國(guó)際肺腺癌新分類(lèi)和個(gè)體化肺癌外科思考

1、國(guó)際肺腺癌新分類(lèi)和個(gè)體化肺癌外科思考第一節(jié)   引言 2011 年伊始，國(guó)際肺癌領(lǐng)域的一個(gè)大動(dòng)作，是國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科 學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC/ATS/ERS）聯(lián)手在Journal of Thoracic Oncology上公 布了關(guān)于肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)新標(biāo)準(zhǔn)。由于肺癌的異質(zhì)性，同一治療手段對(duì)肺癌的治療效果往往是南轅北轍，由此，肺癌領(lǐng)域的臨床研究和臨床處理，重要的一環(huán)是對(duì)肺癌進(jìn)行分類(lèi)和分期以盡量減 少其異質(zhì)性，從而達(dá)到治療的歸一。從肺癌的分類(lèi)歷史看，分類(lèi)逐漸從粗放型向 精致型演進(jìn)。先是上個(gè)世紀(jì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的簡(jiǎn)單分類(lèi)，而后是早期、 局部晚期和晚

2、期的分類(lèi)，接著是病理學(xué)家對(duì)各種亞型的進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分類(lèi)。總體而言，這些分類(lèi)基本是單學(xué)科的自?shī)首詷?lè)，并沒(méi)有多學(xué)科的融匯和貫通，特別是 非小細(xì)胞肺癌的病理學(xué)分類(lèi)幾乎對(duì)治療和預(yù)后沒(méi)有重大的指導(dǎo)作用，以至于在相 當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細(xì)胞肺癌這一粗放的分類(lèi)就可以進(jìn)行 無(wú)差別的治療了，這也是半個(gè)世紀(jì)來(lái)肺癌治療裹足不前的重要原因之一。進(jìn)入了 21  世紀(jì)，新的診斷技術(shù)新的治療藥物特別是對(duì)肺腺癌分子生物學(xué)的深入了解，誕生了新的治療模式，對(duì)肺癌的分類(lèi)需求就顯得特別迫切了。于是就有了這一國(guó) 際著名學(xué)會(huì)聯(lián)手精心而作的肺腺癌新分類(lèi)?；仡櫡蜗侔┬路诸?lèi)的發(fā)展歷史，1967  年人們把肺

3、腺癌分為支氣管源性和肺泡源性；1981  年提出了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌，細(xì)支氣管肺泡癌，實(shí)性腺癌四種基本分類(lèi)；1995 年 Noguchi 發(fā)現(xiàn)肺腺癌六種預(yù)后不同的分型后，近十?dāng)?shù)年，細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)成為了肺癌研究領(lǐng)域的主角之一，2004 年肺腺癌 EGFR 活化突變的發(fā)現(xiàn)，更使高突變率的 BAC 腺癌混合亞型成為熱詞。按照 2011 版的新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，引入了原位腺癌(AIS)的新概念取代原來(lái)的單純型 BAC；以鱗屑狀生長(zhǎng)為主、浸潤(rùn)成分小于 5mm 的微侵襲腺癌(MIA)取代原來(lái) BAC 伴局灶浸潤(rùn)。這兩類(lèi)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，如接受手術(shù)切除，可獲得接近 100%的疾病特異

4、性存活（disease-specific survival），其中 BAC-AIS 被摘掉了惡性腫瘤的這頂帽子，和非典型腺瘤樣增生（AAH）同被列入癌前病變。肺腺癌新分類(lèi)讓腫瘤胸外科醫(yī)師有似曾相識(shí)感，AIS 和 MIA 的概念移植于乳腺癌病理分類(lèi)。同樣，回顧乳腺癌手術(shù)和肺癌外科發(fā)展史，也發(fā)現(xiàn)兩者有不少的相似之處：乳腺癌的外科手術(shù)治療歷史悠久，至今已有 2000 多年，經(jīng)歷了局部 切除、乳腺癌根治術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)、改良根治術(shù)和保乳手術(shù)“由小到大，再由大 變小”的 5 個(gè)階段。肺癌外科步乳腺外科后塵，在誕生的短短 120 年間，已經(jīng)經(jīng) 歷了肺門(mén)結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切除、徘徊于亞肺葉切除和肺葉切除、到如

5、今的標(biāo) 準(zhǔn)解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃，再到將來(lái)的選擇性亞肺葉切除和淋 巴結(jié)切除的傾向“由大變小，由小變大，再由大變小”4 個(gè)階段。現(xiàn)今肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的確立是基于臨床分期-A 期患者中，肺葉切除和楔形 或肺段切除對(duì)比，可減少局部復(fù)發(fā)率；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和采樣術(shù)對(duì)比，可提高 術(shù)后病理分期的準(zhǔn)確性、延長(zhǎng)生存兩大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然“BAC”這一詞匯將逐步淡出我們的視野，但不管是 BAC 還是 AIS，這類(lèi)病變生長(zhǎng)緩慢、分化良好但 善變的特性不會(huì)因而改變。而近期肺癌淋巴結(jié)選擇性切除的個(gè)體化外科治療策略卻是伴隨影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)診斷毛玻璃樣改變(GGO)的敏銳度增高，使周?chē)椭睆叫∮?cm的小肺

6、癌接受微創(chuàng)手術(shù)日益增多；建立 在 對(duì) AAH-AIS-MIA-LPA 等一系列生長(zhǎng)緩慢特殊類(lèi)型肺癌分子生物學(xué)特性深刻認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。 第二節(jié)  國(guó)際肺腺癌新分類(lèi) 一、 新分類(lèi)核心：惰性、多樣性和演變性 新版肺腺癌新分類(lèi)雖然摒棄了細(xì)支氣管肺泡癌的稱(chēng)謂，但其核心仍然根源于原“細(xì)支氣管肺泡癌”的三性：惰性、多樣性和演變性。BAC 打破了肺部腫瘤的 眾多所謂的定律，同時(shí)又建立了很多新的規(guī)則和名詞，有著名學(xué)者稱(chēng)之為“肺癌 研究領(lǐng)域的果蠅”。 肺泡位于呼吸道的最終末一級(jí)，肺泡細(xì)胞癌顧名思義是沿氧氣和二氧化碳交換的 肺泡膜生長(zhǎng)，這一現(xiàn)象在 150 年前已經(jīng)被 louis 教授發(fā)現(xiàn)

7、，腫瘤細(xì)胞分化良好是 BAC 的第一個(gè)重要特性。1876 年，Louis Malassez 教授首次報(bào)道了 BAC 在顯微鏡 下的惰性特征，保持完整的肺泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞分化良好，沿肺泡壁生長(zhǎng)，基底 膜僅有輕度反應(yīng)。它打破了惡性肺部腫瘤生長(zhǎng)的“兩年定律”，不遵守 PET 檢查 SUV 值增高的規(guī)律，由此挑戰(zhàn)肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，肺葉切除加系統(tǒng)性肺門(mén)縱隔淋巴 結(jié)清掃，小于 2cm 的純 BAC 五年腫瘤特異性生存率接近 100%。另一方面，肺泡 細(xì)胞癌和羊肺腺瘤病在形態(tài)上極為相似，羊肺腺瘤病稱(chēng)為 Jaagsiekte 病，病羊往 往容易在羊群中離群，奔跑后氣喘，并吐白色泡沫，第一只克隆羊多莉 2003

8、年 6 歲時(shí)死于 Jaagsiekte 病，由此 BAC 不完全是一只羊，而是一只披著羊皮的狼， 在惰性的基礎(chǔ)上存在演變性和多樣性，在肺腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，伴隨一系列 分子事件和相應(yīng)的影像病理學(xué)改變，實(shí)性成分增加，特定條件下演變成侵襲性的腺癌。  二、 和個(gè)體化外科相關(guān)的術(shù)語(yǔ)和定義更改 MSKCC 的 William D. Travis 教授經(jīng)多方意見(jiàn)征集，聯(lián)合來(lái)自腫瘤學(xué)、肺病學(xué)、 分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科等不同學(xué)科的 40  多名肺部腫瘤專(zhuān)家，以 IASLC/ATS/ERS  的名義發(fā)布了新的肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。該分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)涉及手術(shù)切除、

9、 小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，將為肺腺癌提供統(tǒng)一的術(shù)語(yǔ)和診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照這一標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)去 10 年中，肺癌領(lǐng)域上升最快的一些熱詞，如 BAC 和腺 癌混合亞型將會(huì)逐步淡出我們的視野。對(duì)于手術(shù)切除標(biāo)本，引入了完全沿肺泡間 隔貼壁樣生長(zhǎng)的原位腺癌（AIS，取代原來(lái)的純 BAC）和以貼壁樣生長(zhǎng)為主、浸 潤(rùn)成分小于 5mm 的微浸潤(rùn)腺癌（MIA）的新概念，這兩類(lèi)患者如接受手術(shù)切除， 可獲得接近 100%的疾病特異性存活（disease-specific survival），其中 AIS 和非典 型腺瘤樣增生（AAH）同被列入侵襲前病變，AIS 和 MIA 大多為非粘液腺癌。侵襲性腺癌的分類(lèi)依據(jù)經(jīng)標(biāo)本全面病理評(píng)估后

10、確定的占主要成分的亞型，包括貼壁 樣（代表以往大多數(shù)非粘液混合亞型 BAC）、腺泡樣、乳頭樣和實(shí)性類(lèi)型，新增 微乳頭狀腺癌作為一種新的病理亞型，變異亞型包括侵襲性的粘液腺癌（原粘液 型 BAC），膠體樣、胎樣和腸型腺癌。此外，分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì) T 分期的測(cè)量做了重新 調(diào)整，對(duì)于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的部分實(shí)性和病理學(xué)診斷的混合亞型病灶，僅測(cè)量實(shí)性 部分和侵襲性部分作為腫瘤的大小。制定上述分類(lèi)原則的目的是使病理學(xué)更好的 服務(wù)于臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。 （一）、不再使用“細(xì)支氣管肺泡癌”（“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”） 這一診斷術(shù)語(yǔ)。2004 年 WHO

11、 分類(lèi)對(duì) BAC 的診斷作了嚴(yán)格規(guī)定，只有腫瘤細(xì)胞沿著肺泡貼壁生長(zhǎng)（lepidic growth）并且無(wú)間質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn)證據(jù)才能診斷為 BAC。但由于上述提及的 BAC  多樣性，許多病理醫(yī)生還是將一系列沿肺泡壁生長(zhǎng)形式的肺腺癌如微浸潤(rùn)性腺癌、以沿肺泡壁生長(zhǎng)為主的浸潤(rùn)性腺癌、混合型浸潤(rùn)性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都?xì)w為“BAC”，給臨床診 治和研究造成很大混亂，而且給癌癥登記流行病學(xué)研究帶來(lái)困難。因此，新分類(lèi) 廢除了“BAC”這一診斷術(shù)語(yǔ)，代之以獨(dú)立的概念。（二）、提出原位腺癌這一概念，并歸入浸潤(rùn)前病變 新分類(lèi)將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌均歸入肺腺癌的浸

12、潤(rùn)前病變。 1、非典型腺瘤樣增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH）  診斷標(biāo)準(zhǔn)同 2004 年 WHO 分類(lèi)。AAH 病變局限（0.5cm），增生的細(xì)胞為肺泡 II 型細(xì) 胞和/或 Clara 細(xì)胞，輕至中等異型，襯覆肺泡壁，有時(shí)襯覆呼吸性細(xì)支氣管管壁。 增生的細(xì)胞為圓形、立方形或低柱狀，核圓形或卵圓形，細(xì)胞之間常有空隙，不互相延續(xù)。影像學(xué)上，AAH 通常為0.5cm  的毛玻璃樣結(jié)節(jié)（GGN）。病變可為 單個(gè)或多個(gè)，密度很低，表現(xiàn)為純 GGN，病變內(nèi)任何正常結(jié)構(gòu)如血管都能清楚 顯現(xiàn)。AAH 可長(zhǎng)期穩(wěn)定不變，臨床上不需要處理，通常

13、每年 CT 隨訪一次。2、原位腺癌（Adenocarcinoma in situ, AIS）  相當(dāng)于原來(lái)3cm 的 BAC，癌 細(xì)胞完全沿著以前存在的肺泡壁生長(zhǎng)，無(wú)間質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn)。肺泡間隔可增 寬伴硬化，但無(wú)瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)。此外，肺泡腔內(nèi)無(wú)瘤細(xì)胞聚集，也無(wú)瘤細(xì)胞形 成乳頭或微乳頭生長(zhǎng)方式。幾乎所有 AIS 為非黏液性，由肺泡 II 型上皮和/或 Clara 細(xì)胞組成。黏液性 AIS 極少見(jiàn)，癌細(xì)胞高柱狀，細(xì)胞核位于基部，胞漿富含黏液， 有時(shí)可類(lèi)似杯狀細(xì)胞。  AIS 切除后預(yù)后極好，5 年無(wú)瘤生存率達(dá) 100%。組織學(xué)上，AIS 無(wú)真正浸潤(rùn) 的證據(jù)，故新分

14、類(lèi)將 AIS 歸入浸潤(rùn)前病變。由此也成為肺實(shí)質(zhì)切除范圍可以縮小 到理論依據(jù)。影像學(xué)上，AIS 的典型表現(xiàn)為純 GGN，在 HRCT 上比 AAH 的密度稍 高，有時(shí)病變?yōu)椴糠謱?shí)性結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。黏液性 AIS 常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或 實(shí)變。AIS 的大小不一，生長(zhǎng)緩慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，臨床上不需要立即干預(yù)。 對(duì)于1cm 的 AIS 通常至少每年 CT 隨訪一次，當(dāng)病變?cè)龃蠡蛎芏仍龈?，提示?能進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌。如最初病變較小，隨訪中病變?cè)龃笾?gt;1cm 時(shí)，需密切隨訪， 每 6 個(gè)月至 1 年做一次 CT 檢查。（三）、肺腺癌中區(qū)分出微浸潤(rùn)性腺癌微浸潤(rùn)性腺癌（Minimally invasi

15、ve adenocarcinoma, MIA）定義為腫瘤細(xì)胞明 顯沿肺泡壁生長(zhǎng)的孤立性，3cm 的小腺癌，伴有病變內(nèi) 1 個(gè)或多個(gè)0.5cm 浸 潤(rùn)灶。多個(gè)浸潤(rùn)性以最大直徑浸潤(rùn)灶為準(zhǔn)，而不是將多個(gè)大小不等浸潤(rùn)灶的直徑 相加。大多數(shù) MIA 也為非黏液性。浸潤(rùn)成分判斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）腫瘤細(xì)胞除沿著 肺泡壁生長(zhǎng)外，還有腺癌的其他組織學(xué)亞型（即腺泡、乳頭、微乳頭和/或?qū)嵭裕?成分；（2）腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)中。當(dāng)腫瘤內(nèi)存在淋巴管、血管 或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時(shí)，不能診斷為 MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤(rùn)性腺癌。影像學(xué)上，MIA 表現(xiàn)不一，非黏液性 MIA 通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主 的部

16、分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分位于病變中央，0.5cm。黏液性 MIA 很少見(jiàn)，表現(xiàn) 為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。影像學(xué)定義 CT 上的結(jié)節(jié)其最大直徑3cm，如病變>3cm 則稱(chēng)為腫塊。影像學(xué)上結(jié)節(jié)3cm 的閾值與病理診斷 AIS 或 MIA 最大直徑一致。 對(duì)于2cm、CT 表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)外科治療仍考慮為肺葉切除術(shù)，5 年 無(wú)瘤生存率接近 100%。最近，多項(xiàng)研究顯示腫瘤2cm 的早期肺癌行亞肺葉切 除，其局部復(fù)發(fā)率和生存率與肺葉切除沒(méi)有區(qū)別。關(guān)于手術(shù)治療的方法尚需更多 的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。新分類(lèi)中確定 AIS 和 MIA 的大小為3cm，但實(shí)際上>2cm的 AIS 非常少見(jiàn)，對(duì)于>

17、2cm 的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)資 料。（四）、浸潤(rùn)性腺癌分類(lèi)的變化1、新分類(lèi)不再推薦使用混合性亞型浸潤(rùn)性腺癌。由于 70-90%手術(shù)切除的肺 腺癌為浸潤(rùn)性腺癌，其中約 80%由多種組織學(xué)亞型混合組成，新分類(lèi)最重要的變 化之一是提出按腺癌中最主要的組織學(xué)亞型分類(lèi)，而不再使用混合性亞型。原來(lái) 的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生長(zhǎng)方式，如腫瘤浸潤(rùn)灶最大直徑>0.5cm，則 診斷為貼壁為主的（lepidic predominant）浸潤(rùn)性腺癌，其他亞型分別為腺泡狀 為主、乳頭狀為主、微乳頭為主和實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤(rùn)性腺癌。浸潤(rùn)性 腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其

18、他亞型成分>5%，而不是以前大多數(shù) 研究所采用的>10%，也應(yīng)在病理報(bào)告中注明，并報(bào)告各亞型所占百分比。2、貼壁為主的腺癌（lepidic  predominant  adenocarcinoma,  LPA） 由肺泡 II 型細(xì)胞和/或 Clara 細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長(zhǎng)，形態(tài)學(xué)相似于上述的 AIS 和 MIA，但浸潤(rùn)灶至少一個(gè)最大直徑>0.5cm 時(shí)診斷為 LPA。浸潤(rùn)的定義同 MIA， 即除了貼壁狀生長(zhǎng)方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L(zhǎng)方式 以及腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性

19、壞死，也應(yīng)診斷為 LPA，而不是 MIA。另一點(diǎn)需注意的是貼壁狀生長(zhǎng)方式可見(jiàn)于轉(zhuǎn)移性癌和浸潤(rùn)性黏液腺癌中，但 LPA 只能用于以貼壁狀生長(zhǎng)為主的非黏液性腺癌，而不是以貼壁狀生長(zhǎng)為主的浸 潤(rùn)性黏液腺癌，這也不同于 MIA，后者偶爾可以為黏液性 MIA。LPA 區(qū)分出來(lái)作為浸潤(rùn)性腺癌一個(gè)亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤(rùn)性腺癌相比，其預(yù)后 較好。I 期 LPA 的 5 年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá) 90%。 三、 貫穿新分類(lèi)的特點(diǎn) （一）、多學(xué)科交融 新分類(lèi)由國(guó)際上三個(gè)學(xué)會(huì)中知名的病理醫(yī)師、放射診斷醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、胸外科醫(yī)師和分子生物學(xué)家等多學(xué)科專(zhuān)家，在充分復(fù)習(xí)文獻(xiàn)和舉辦多次會(huì)議反復(fù)

20、 論證的基礎(chǔ)上形成。這一新分類(lèi)不是病理醫(yī)師為病理醫(yī)師制訂的分類(lèi)，而是結(jié)合 形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)，并融入臨床和影像學(xué)資料制訂的，能更好 地為臨床診斷和治療決策服務(wù)的分類(lèi)。 （二）、獨(dú)立于 TNM 分期的預(yù)后指標(biāo) 眾所周知，TNM 分期是目前肺癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，傳統(tǒng)的病理分類(lèi)對(duì)治 療和預(yù)后并沒(méi)有指導(dǎo)作用，而新分類(lèi)系統(tǒng)可以明確的分割預(yù)后，同時(shí)也有人認(rèn)為 新分類(lèi)系統(tǒng)可以作用同一疾病的不同發(fā)展階段。這種預(yù)后和肺癌的影像學(xué)、病理 形態(tài)甚至分子標(biāo)記物都有強(qiáng)相關(guān)性，實(shí)性浸潤(rùn)性成分越多，預(yù)后越差，同時(shí)也決 定著治療的選擇，成為肺癌個(gè)體化外科的基礎(chǔ)。 圖三 病理亞型和預(yù)

21、后的關(guān)系  第三節(jié)  臨床和實(shí)踐啟示 一、 肺實(shí)質(zhì)切除范圍個(gè)體化 自 1960 年代開(kāi)始，無(wú)論腫瘤大小，解剖性肺葉切除術(shù)成為可切除非小細(xì)胞 肺癌手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)。但肺癌多發(fā)的中老年人肺功能往往受限，如何減少創(chuàng)傷， 縮小切除范圍，保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。胸外科學(xué)者在早期的 肺癌外科治療探索后逐漸考慮縮小手術(shù)范圍，以圖實(shí)現(xiàn)腫瘤切除和保留肺功能兩 者最大化。1970 年代至 1980 年代，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，有多位作者報(bào)告較更局限的 肺切除術(shù)在早期非小細(xì)胞肺癌（T1N0）可達(dá)到與肺葉切除術(shù)相似的療效。這類(lèi) 術(shù)式我們稱(chēng)為局限性切除術(shù)（li

22、mited resection），局限性切除定義是少于一個(gè)肺 葉的切除術(shù)，如周?chē)头伟┑男ㄐ吻谐g(shù)（wedge resection）或解剖性的肺段切 除術(shù)（segment resection）。局限性切除術(shù)在理論上可更多地保留肺功能，減少?lài)?術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)點(diǎn)，而缺點(diǎn)是可能因切除范圍的不足和不能完全 清掃 N1 淋巴結(jié)而增加復(fù)發(fā)率。局限性切除術(shù)理論上的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)都非常明顯。 顯然，要解答這一重要的問(wèn)題需要一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。由此，肺外科界影響 深遠(yuǎn)的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)拉開(kāi)帷幕！北美肺癌研究組（Lung Cancer Study Group，LCSG）LCSG821

23、研究有 43 個(gè)中心參與進(jìn)行 了一 項(xiàng)外科 前 瞻性隨 機(jī)對(duì) 照臨床 試 驗(yàn)以明確局限性切除術(shù)治療早期NSCLC（周?chē)?、T1 N0）能否取代肺葉切除術(shù)。試驗(yàn)自 1982 年起耗時(shí) 6 年入組，研究十余年至 1995 年發(fā)表初步的結(jié)果。我們復(fù)習(xí)一下研究的入組和操作標(biāo)準(zhǔn)：入組患者術(shù)前臨床分期為 T1N0 的周?chē)头伟ㄔ诤笄拔恍仄?，腫瘤的最長(zhǎng)徑3cm），經(jīng)纖維支氣管鏡檢查未能見(jiàn)到腫瘤。肺段切除術(shù)要求切除兩個(gè)以上相鄰的肺段。肺楔形切除術(shù)要求切除距腫瘤至少 2cm 的正常肺組織。術(shù)者在開(kāi)胸后確定腫瘤大小。術(shù)中冰凍切片檢查 包括肺段、肺葉、肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)以明確是否為 N0（如術(shù)前未獲得病理診斷 者

24、，需術(shù)中冰凍切片確診）。淋巴結(jié)活檢每組至少取一個(gè)淋巴結(jié)送冰凍切片。術(shù) 者同時(shí)在術(shù)中評(píng)估是否能行局限性切除。完成切除肺葉或肺段并對(duì)所有淋巴結(jié)組 進(jìn)行采樣后，術(shù)者應(yīng)通過(guò)冰凍切片明確腫瘤已達(dá)到完全切除。如果發(fā)現(xiàn)分期超過(guò) T1 或 N0，則應(yīng)馬上進(jìn)行肺葉切除術(shù)并判斷為不適合入組。只有經(jīng)以上步驟確定 符合入組要求后，患者才進(jìn)入隨機(jī)分組。隨機(jī)分組在術(shù)中由研究中心通過(guò)電話(huà)確 認(rèn)。我們可以發(fā)現(xiàn)，LCSG821 研究的設(shè)計(jì)即使放在今天也是非常嚴(yán)格的，所以該 研究的設(shè)計(jì)方法為隨后的相關(guān)外科隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)所效仿。研究的結(jié)果令人失望：與肺葉切除術(shù)相比，接受局限性切除術(shù)的患者局部復(fù) 發(fā)率增加了 3 倍（楔形切除術(shù)

25、增加 3 倍，肺段切除術(shù)增加 2.4 倍），與腫瘤相關(guān) 的死亡率增加了 50%！在 LCSG821 中，有 25%（122/427）的臨床期（T1N0） 患者在術(shù)中行淋巴結(jié)活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)更高的 N 分期，診斷腫瘤時(shí)的體積不同的三組 局部復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率相似。而且，出乎意料，局限性切除術(shù)沒(méi)有減少?lài)?術(shù)期死亡率，除 FEV1 外，長(zhǎng)期肺功能也沒(méi)有優(yōu)勢(shì)！LCSG821 研究的結(jié)果有力地支持肺葉切除術(shù)仍為早期可切除 NSCLC 的金標(biāo)準(zhǔn)。局限性切除術(shù)局部復(fù)發(fā)率更高 提示原因可能是因?yàn)樵撔g(shù)式無(wú)法完全切除的肺葉殘留微轉(zhuǎn)移灶或肺內(nèi)存在 N1 淋 巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。另外，胸片可能也不足以發(fā)現(xiàn) CT 上常發(fā)現(xiàn)的多發(fā)

26、小結(jié)節(jié)。然而， LCSG 因?yàn)榈貌坏?NCI 資助而于 1989 年解散，所以 LCSG821 研究沒(méi)有能夠發(fā)表最 終的詳細(xì)結(jié)果，這可說(shuō)是該研究留下的一個(gè)遺憾。在研究結(jié)果發(fā)表后的 20 年間，LCSG821 研究的結(jié)論未受到有力的挑戰(zhàn)。但 也就在這過(guò)去的 20 年里，肺癌的影像診斷技術(shù)和病理組織學(xué)分類(lèi)研究快速發(fā)展。 結(jié)合小樣本回顧性的病例系列報(bào)告，提示某些特殊類(lèi)型的小肺癌僅行局限性肺切 除術(shù)已然足夠。例如，研究顯示，腫瘤大小 310mm 者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率幾乎為 0，而2cm 的實(shí)性肺結(jié)節(jié) N1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可達(dá) 12%。于是，在 21 世紀(jì)第一個(gè)十 年快要結(jié)束之際，分別來(lái)自北美和亞洲比較局限性肺

27、切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的多中 心期 前瞻 性隨機(jī)對(duì)照研究 啟動(dòng) 了。這一次，他們將在更高 的 起點(diǎn)上挑戰(zhàn) LCSG821 研究的結(jié)論。2007 年，北美的多中心期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) CALGB 140503 研究啟 動(dòng)，研究將腫瘤長(zhǎng)徑2 cm 的周?chē)头切〖?xì)胞肺癌A 期患者隨機(jī)分為肺葉切除 術(shù)組和肺段或楔形切除術(shù)組。計(jì)劃入組 1258 例患者。主要觀察指標(biāo)為無(wú)瘤生存 期，次要指標(biāo)為總體生存期、局部和全身復(fù)發(fā)率、肺功能以及圍手術(shù)期并發(fā)癥等。2009 年，日本的多中心期前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) JCOG0802 研究啟動(dòng)，入組標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤長(zhǎng)徑2 cm 周?chē)虯 期非小細(xì)胞肺癌，患者隨機(jī)分為肺葉切除 組

28、和肺段切除組，計(jì)劃入組 1100 例患者。主要終點(diǎn)是總生存，次要研究終點(diǎn)為 無(wú)進(jìn)展生存、復(fù)發(fā)情況、術(shù)后肺功能等指標(biāo)。這兩個(gè)新研究基本上遵循了 LCSG821 研究的設(shè)計(jì)，入組標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)程序均相 似。但這兩個(gè)新研究并非簡(jiǎn)單地重復(fù) LCSG821 研究，針對(duì) LCSG821 的缺點(diǎn)有了新 的設(shè)計(jì)和更高的標(biāo)準(zhǔn)。首先，為達(dá)到足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，入組規(guī)模很大，都達(dá)到1000 例以上，這是多中心外科臨床試驗(yàn)才能達(dá)到的樣本量。其次，兩個(gè)新研究 均要求高分辨率增強(qiáng) CT，與 LCSG821 的胸片相比，能夠發(fā)現(xiàn)更小的多發(fā)結(jié)節(jié)。 此外，兩個(gè)新研究都只納入2  cm 的周?chē)头尾磕[瘤，排除了純毛玻璃樣陰影

29、（ground-glass opacity，GGO）。最終，入組的患者按肺癌 2009 分期均屬于 T1a， 肺腫瘤生物學(xué)上的一致性很高。兩個(gè)研究都計(jì)劃到 2012 年結(jié)束入組，所有患者 隨訪 5 年。參照 LCSG821 研究，從臨床試驗(yàn)入組結(jié)束到獲得初步的結(jié)果，我們可 能還要再等下一個(gè)五年，甚至是十年。限于落后的影像學(xué)技術(shù)和對(duì)早期肺癌生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的不足，LCSG821 研究 最終得出了局限性肺切除術(shù)劣于肺葉切除術(shù)的結(jié)論。肺葉切除術(shù)仍然是早期非小 細(xì)胞肺癌治愈性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。局限性肺切除術(shù)僅限于妥協(xié)性的手術(shù)，應(yīng)用于 肺功能不足、高齡患者。兩個(gè)新研究給了我們新的期待，早期乳腺癌縮小手術(shù)范圍

30、的例子讓我們也憧憬著早期肺癌不遠(yuǎn)的將來(lái)手術(shù)術(shù)式的轉(zhuǎn)變。 為了使局限性切除術(shù)成為充分的腫瘤治療，明確的術(shù)前及術(shù)中診斷是關(guān)鍵。術(shù)中決定小肺癌是否存在浸潤(rùn)成分的冰凍切片分析的準(zhǔn)確性需進(jìn)一步完善。冰凍 切片預(yù)測(cè)值的范圍為 93-100%，但不是所有文章都明確報(bào)道冰凍切片分析的準(zhǔn)確 性。由冰凍切片評(píng)估腫瘤邊緣可能存在問(wèn)題，尤其是當(dāng)兩側(cè)都使用過(guò)自動(dòng)吻合釘 時(shí)。已嘗試刮擦或沖洗裝訂線，并隨后行細(xì)胞學(xué)分析。當(dāng)行亞肺葉切除術(shù)時(shí)，對(duì) 于葉間、肺門(mén)或其他可疑淋巴結(jié)進(jìn)行冰凍切片分析有助于評(píng)估分期，當(dāng)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性 淋巴結(jié)，只要患者無(wú)心肺功能的限制，建議行肺葉切除術(shù)。臨床研究對(duì)照的設(shè)計(jì)往往針對(duì)正反觀點(diǎn)碰撞最激烈的地

31、方，我們從上述幾項(xiàng) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可以看出亞肺葉切除的主要爭(zhēng)議焦點(diǎn)和臨界點(diǎn)。JCOG 0804 入組直徑小于 2cm 的腺癌，GGO 成分為主，實(shí)性成分小于 25%， 相當(dāng)于最大浸潤(rùn)成分小于 0.5cm 的 MIA；JCOG 0802 入組直徑小于 2cm 的腺癌， GGO 成分占少數(shù)，實(shí)性成分 25-100%，相當(dāng)于浸潤(rùn)成分大于 0.5cm 浸潤(rùn)性腺癌中 的 LPA；CALGB 140503 沒(méi)有規(guī)定實(shí)性和 GGO 的比例，入組人群主要是浸潤(rùn)性腺癌。由此對(duì)于 JCOG 0804 入組人群生物學(xué)行為更好的 AAH 和 AIS 肺癌，目前主流 觀點(diǎn)可以接受觀察或亞肺葉切除，而對(duì)于小于 2cm 的

32、 MIA-LPA-ID 手術(shù)方式的選 擇，在沒(méi)有新的證據(jù)時(shí)，不應(yīng)急于在臨床上擴(kuò)大局限性切除的適應(yīng)癥，但可以在高齡、肺功能不良的患者進(jìn)行妥協(xié)性手術(shù)。目前國(guó)內(nèi)王俊等也在高齡肺癌人群中 開(kāi)展亞肺葉切除對(duì)比肺葉切除的臨床研究。  圖四 亞肺葉切除臨床研究入組人群和肺腺癌新分類(lèi)二、 淋巴結(jié)切除范圍個(gè)體化 美國(guó)腫瘤外科學(xué)院歷時(shí)十年關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍的多中心隨機(jī)對(duì)照研究ACOSOG-Z0030 公布結(jié)果，由于該研究設(shè)計(jì)的特殊性，和我們預(yù)期中的一樣，這 是一項(xiàng)陰性結(jié)果的研究：系統(tǒng)性采樣組和系統(tǒng)性清掃組的總體生存沒(méi)有差異，4% 的患者縱隔淋巴結(jié)分期在術(shù)中采樣為 N0，而清掃后為 N2（意味著

33、 4%接受不淋 巴結(jié)采樣的患者為不完全切除，這部分患者可能失去后續(xù)輔助化療所帶來(lái)的獲 益）。在把這一研究的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，需關(guān)注該研究設(shè)計(jì)中對(duì)“早期病例的高度選擇性”和“傳統(tǒng)淋巴結(jié)切除范圍概念的變更”這兩方面的因素：1. 入組病例：病理 N0 和非肺門(mén) N1，T1 或 T2 的非小細(xì)胞肺癌；2.精確病理分期手 段：通過(guò)縱隔鏡、胸腔鏡或開(kāi)胸活檢胸內(nèi)淋巴結(jié)；3.采樣和清掃的概念：術(shù)中冰 凍活檢病理分期后隨機(jī)分組。右側(cè)肺癌采樣 2R,4R,7 和 10R 組淋巴結(jié)，左側(cè)采樣 5，6，7，10L 組淋巴結(jié)，并摘除任何肉眼可疑的淋巴結(jié)；分配至采樣組的患者 不接受進(jìn)一步的淋巴結(jié)切除，隨機(jī)至清掃組的患

34、者進(jìn)一步系統(tǒng)性摘除解剖標(biāo)志范 圍內(nèi)的淋巴結(jié)及周?chē)窘M織，右側(cè)：右上葉支氣管、無(wú)名動(dòng)脈、奇靜脈、上腔 靜脈和氣管間（2R 和 4R），臨近上腔的血管前（3A）和氣管后（3P）淋巴結(jié)； 左側(cè)：膈神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間延伸至左主支氣管的所有淋巴結(jié)組織（5 和 6），要 求主肺動(dòng)脈窗之間完全沒(méi)有淋巴結(jié)組織并且保護(hù)好喉返神經(jīng)。不管是左側(cè)還是右 側(cè)，都應(yīng)該清掃左右主支氣管間的所有隆突下（7）淋巴結(jié)組織，清掃下肺韌帶 上和食管旁的所有淋巴結(jié)組織（8，9），清掃完成后，主支氣管、心包后和食管 表面應(yīng)該完全沒(méi)有淋巴結(jié)組織，所有肺葉和葉間淋巴結(jié)（11 和 12）應(yīng)該在肺切 除過(guò)程中清掃。將該結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，須

35、關(guān)注研究設(shè)計(jì)中“早期患者的選擇”和“LN 切除范圍概念的變更”這兩方面：入組患者是病理分期為 N0 和非肺門(mén)的 N1， T1 或 T2 期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；通過(guò)縱隔鏡、胸腔鏡或開(kāi)胸活檢胸內(nèi) LN 手段進(jìn)行精確的病理分期； 術(shù)中患者冰凍活檢病理分期后隨機(jī)分為采樣組和 系統(tǒng)性清掃組。在與 2002 年 Wu 等的單中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行對(duì)比后，最終獲得的結(jié)論非 常謹(jǐn)慎：若術(shù)中系統(tǒng)性肺門(mén)、縱隔 LN 采樣的冰凍結(jié)果為陰性，進(jìn)一步的系統(tǒng)性 LN 清掃不能給患者帶來(lái)生存獲益。該結(jié)論并不適用于僅通過(guò)影像學(xué)診斷為早期 肺癌及精確病理分期為 N2 的患者，基于正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT 的臨

36、床 分期不等同于外科手術(shù)分期，若術(shù)中沒(méi)采用該研究中的外科分期，則須按照 Wu等的建議，采用系統(tǒng)性 LN 清掃以提高分期準(zhǔn)確性、改善生存。 該研究結(jié)論建立在歐美國(guó)家術(shù)前精確分期手段普及的基礎(chǔ)上，體現(xiàn)了美國(guó)重視術(shù)前、術(shù)中 N 分期的觀念。鑒于目前我國(guó)術(shù)前精確分期手段仍不足，以及與 傳統(tǒng)采樣術(shù)和該研究中系統(tǒng)性 LN 切除觀念的差異，該結(jié)論目前并不適合在國(guó)內(nèi) 現(xiàn)階段推廣。而選擇性淋巴結(jié)清掃(selective  nodal  dissection)是指根據(jù)早期肺癌的腫瘤部 位、影像學(xué)/病理表現(xiàn)和術(shù)中冰凍送檢情況行個(gè)體化淋巴結(jié)清掃。隨著近年來(lái)影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越

37、多的影像學(xué)表現(xiàn)為磨砂玻璃 樣變(ground-glass opacity，GGO)成分為主，病理形態(tài)學(xué)以貼壁樣生長(zhǎng)為主的腺癌。 那么對(duì)于這些特定類(lèi)型能否僅行選擇性的淋巴結(jié)切除而不影響生存和局部復(fù)發(fā) 呢？來(lái)自日本的研究顯示，篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌患者 10 年生存率超過(guò) 85%。腫瘤往往較小，不少患者腫瘤直徑 1-2cm，甚至是磨砂玻璃樣變，由上文可知，這 類(lèi)影像學(xué) GGO 肺癌和病理學(xué) AAH-AIS-MIA-LPA 大部分重疊涵蓋，淋巴結(jié)和肺外轉(zhuǎn) 移率低，癌細(xì)胞也處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。而且老年患者為多，身體一般情況較差， 伴隨慢性疾病多，選擇性淋巴結(jié)清掃可能獲益更多。在特定患者中，要縮小非小細(xì)胞肺

38、癌患者胸內(nèi)淋巴結(jié)的清掃范圍，必須擁有 可以有效預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移的方法。我們需要總結(jié)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理 解剖學(xué)規(guī)律，GGO-腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率，同時(shí)也要盡量減少在應(yīng)用選擇性淋 巴結(jié)切除時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留。單憑腫瘤大小對(duì)于判斷腺癌是否有轉(zhuǎn)移存在遺漏，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃建立在20%小于 2cm 和 5%小于 1cm 的肺腺癌存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的理論基礎(chǔ)上。而根據(jù)原發(fā) 腫瘤所在肺葉的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律行肺葉特異性的淋巴結(jié)清掃(Lobe-specific nodal dissection)可縮小手術(shù)范圍，雖然這一特殊術(shù)式仍沒(méi)有形成共識(shí)，但和 “一刀切”的完全性淋巴結(jié)清掃相比可能具有一定優(yōu)勢(shì)。此外，回顧

39、性分析顯示， 在 T1 和 T2 肺癌，腺癌較鱗癌更容易出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于小于 2cm 且未累 及臟層胸膜的外周型鱗癌，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率很小。Asamura 等研究提示， 在腫瘤直徑2cm 鱗癌患者或術(shù)中肺門(mén)淋巴結(jié)冰凍切片無(wú)轉(zhuǎn)移的患者，淋巴結(jié)清 掃術(shù)是可以避免的。結(jié)合分化好的腺癌亞型，如 AIS,MIA 和 LPA 可更好的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移規(guī)律。Kondo 等的研究顯示，腫瘤長(zhǎng)徑1cm 周?chē)拖侔┣覟?Noguchi 小肺癌病理分型 A/B 型（相當(dāng)于 AAH-AIS-MIA-LPA），其分化較好，預(yù)后佳，這類(lèi)臨床分期為 Ia 期的患 者可考慮楔形切除術(shù)和肺葉特異性的淋巴結(jié)切除，只要手術(shù)中冰

40、凍切緣和葉特異性淋巴結(jié)陰性，可能避免更大淋巴結(jié)清掃范圍。Matsuguma 等的研究顯示，影像 學(xué)上為 GGO50%和病理貼壁樣生長(zhǎng)為主的腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴管侵犯可能 性極低，研究顯示這類(lèi)患者適合縮小手術(shù)范圍。新的淋巴結(jié)清掃術(shù)已被提議用于早期 NSCLC，包括由歐洲胸外科協(xié)會(huì)(ESTS) 提出的特定肺葉的淋巴結(jié)清掃術(shù)和由 ACOSOG 提出的淋巴結(jié)系統(tǒng)采樣。因?yàn)榉伟?篩查項(xiàng)目的比例不斷增加，IASLC/ATS/ERS 制訂的腺癌分類(lèi)也帶給我們?cè)S多新啟 示，正如 Van Schill 等報(bào)告，亞肺葉切除和淋巴結(jié)采樣后，AIS 和 MIA 的 5 年無(wú) 病生存期可達(dá)到 100%。因此，如何選擇亞肺葉