MDRTB治療研究進(jìn)展ppt課件

1、耐多藥結(jié)核病治療研討進(jìn)展耐多藥結(jié)核病治療研討進(jìn)展同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肖和平肖和平The treatment of MDR-TB is a complex health intervention requiring experience and special expertise. Referral to physicians or centres that offer this experience and expertise is strongly recommended. 實(shí)施耐多藥結(jié)核病治療部門(mén)的根本條件實(shí)施耐多藥結(jié)核病治療部門(mén)的根本條件chemother

2、apyimmune therapyinterventiontherapysurgery therapy中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥化學(xué)治療化學(xué)治療是控制耐多藥結(jié)核病的是控制耐多藥結(jié)核病的主要手段主要手段既往用藥史既往用藥史藥敏實(shí)驗(yàn)藥敏實(shí)驗(yàn)交叉耐藥性交叉耐藥性依從性與耐受性依從性與耐受性選擇用藥時(shí)需關(guān)注的幾大要素選擇用藥時(shí)需關(guān)注的幾大要素 MTB自然耐藥發(fā)生頻率藥物 RFP INH SM PAS 1314 KM CS VM FQ自然耐藥 菌頻率 1/108 1-5/105 1-5/105 1/105 1/103 1/103 5/103 1/102 1/106-7熟習(xí)或了解MTB的耐藥變異率既往用藥史既往用藥

3、史 對(duì)于我國(guó)寬廣無(wú)條件進(jìn)展藥物敏感實(shí)驗(yàn)的地域而言，MDR-TB化療藥物的選擇在很大程度上將依賴(lài)于患者的既往用藥史。詳細(xì)既往用藥史除了可協(xié)助了解到患者既往化療藥物運(yùn)用的種類(lèi)、數(shù)量和繼續(xù)時(shí)間、對(duì)藥物的耐受性以及有無(wú)藥物過(guò)敏等，還可以協(xié)助檢測(cè)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果的意義，明確耐藥類(lèi)型，協(xié)助指點(diǎn)化療藥物的選擇。 the process of selecting drugs should rely on results of susceptibility testing 比例法絕對(duì)濃度法抗性比率法藥敏實(shí)驗(yàn)藥敏實(shí)驗(yàn)指點(diǎn)用藥指點(diǎn)用藥R RI IS SFICFIC獲得性獲得性MDR-TB原原發(fā)發(fā)性性MDR-TB初初始始

4、性性MDR-TB耐耐藥藥選藥價(jià)值選藥價(jià)值結(jié)核菌的自然耐藥沒(méi)有多少實(shí)踐重要性，缺乏以影響正規(guī)化療的效果。原發(fā)性耐藥沒(méi)有獲得性耐藥那么嚴(yán)重，常見(jiàn)于對(duì)一種藥(鏈霉素或異煙肼)耐藥，同時(shí)耐兩種藥的情況少見(jiàn)(通常是鏈霉素加異煙肼)，仍可據(jù)情選用傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核化療藥物。初始耐藥既能夠包括原發(fā)耐藥，也能夠含有隱瞞或隱藏的獲得性耐藥。獲得性耐藥通常耐兩種或兩種以上藥物，耐多藥景象相對(duì)多見(jiàn)，是選用第三線抗結(jié)核化療方案藥物的主要耐藥類(lèi)型。 交叉耐藥性交叉耐藥性范例范例CPMAKSMETHPTHTB1范例范例INH-異煙腙異煙腙RFP-RFD-RPT-RFBAK-KMETH-PTHOFLX、LVFX、CPFX

5、-SPFXCS-terizidone耐藥穩(wěn)定性耐藥穩(wěn)定性耐藥程度耐藥程度穩(wěn)定性穩(wěn)定性可復(fù)敏性可復(fù)敏性治療時(shí)間治療時(shí)間穩(wěn)定性強(qiáng)類(lèi)穩(wěn)定性強(qiáng)類(lèi)SM TB1 CS ETH PTH范例范例穩(wěn)定性中等類(lèi)穩(wěn)定性中等類(lèi)RFP范例范例復(fù)敏率約4.2%停藥后6 15 31 52Ms穩(wěn)定性差類(lèi)穩(wěn)定性差類(lèi)INH范例范例復(fù)敏率約88.5%停藥后 36WsPAS運(yùn)用120d構(gòu)成DR，停用一段時(shí)間后，絕大多數(shù)都恢復(fù)了敏感性，復(fù)敏率約83.3%。藥物之間的相互作用及其對(duì)抗結(jié)核治療的影響不容忽視。比如臨床常用的PAS可影響RFP的吸收，二者合用時(shí)應(yīng)相隔68 h；RBU艾滋病病毒蛋白酶抑制劑indinavir和saquinavi

6、r合用時(shí)，可降低艾滋病蛋白酶抑制劑的血藥濃度，并顯著添加RBU濃度，從而添加RBU的毒性反響，影響療效；氟喹諾酮類(lèi)藥物與茶堿類(lèi)藥物合用可添加后者的血藥濃度，并能夠添加藥物蓄積中毒的危險(xiǎn)；新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物如RTM與INH或RFP合用時(shí)有協(xié)同作用。 藥物間的交互作用藥物間的交互作用個(gè)體對(duì)藥物個(gè)體對(duì)藥物的耐受性的耐受性患者的年齡、根底疾病、營(yíng)養(yǎng)情況、妊娠、有無(wú)藥物過(guò)敏史或藥物性臟器損害史等，均會(huì)影響到患者個(gè)體對(duì)MDR-TB化療藥物的耐受性，應(yīng)設(shè)法了解能夠?qū)е庐a(chǎn)生不良反響或不能隨意運(yùn)用的任何相關(guān)藥物。Which agents should we use for the treatment of the

7、 disease?可供選擇的化學(xué)藥物可供選擇的化學(xué)藥物 MDR-TB化療藥物的選擇是MDR-TB化療方案制定的根底。抗結(jié)核藥物傳統(tǒng)上被劃分為一線和二線兩大類(lèi)，新近被用于抗結(jié)核治療的抗生素可思索歸為其它類(lèi)或三線抗結(jié)核藥物，世界衛(wèi)生組織將用于治療MDR-TB的化學(xué)藥物分為六大類(lèi)。除了傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核藥物以外，與MDR-TB化療相關(guān)的藥物主要有療效確切的氟喹諾酮類(lèi)藥物和療效尚不夠確切的其它類(lèi)抗生素如克拉霉素等。 一線抗結(jié)核藥物一線抗結(jié)核藥物 這類(lèi)藥物是治療結(jié)核病的根本藥物，MDR-TB至少對(duì)異煙肼H和利福平R曾經(jīng)耐藥，我們可以根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和藥物的耐藥穩(wěn)定性選擇用藥。鏈霉素S和利福平耐藥后不

8、應(yīng)思索再用。異煙肼的耐藥性最不穩(wěn)定，在耐藥情況下不但仍能具有一定的抗結(jié)核作用，還可以延緩防止結(jié)核菌對(duì)其它抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，所以仍可以作為MDR-TB化療的可選擇藥物。乙胺丁醇E對(duì)結(jié)核菌細(xì)胞壁的破壁作用，有效地促進(jìn)了其它藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的速度，提升了胞內(nèi)藥物濃度，因此即使是在低濃度耐藥情況下，乙胺丁醇還可以思索選用的。吡嗪酰胺Z在胞內(nèi)的殺菌活性可因氟喹諾酮類(lèi)藥物的運(yùn)用而得到加強(qiáng)，假設(shè)患者僅運(yùn)用過(guò)規(guī)范的初、復(fù)治化療方案，也就是說(shuō)吡嗪酰胺的運(yùn)用的總療程大約在45個(gè)月的話，依然有選用的價(jià)值。 傳統(tǒng)的二線抗結(jié)核藥物傳統(tǒng)的二線抗結(jié)核藥物 PAS對(duì)氨水楊酸片劑已不再消費(fèi)。實(shí)踐任務(wù)中，我們經(jīng)常選擇靜脈注射

9、用對(duì)氨水楊酸鈉與異煙肼針劑同時(shí)用于MDR-TB化療的早期，而對(duì)氨水楊酸/對(duì)氨水楊酸異煙肼復(fù)合制劑那么多用于MDR-TB化療的中、后期。 該藥在MDR-TB化療方案中常為一個(gè)根本的組成部分，但也有二點(diǎn)缺乏之處。我們知道，在MDR-TB化療方案往往會(huì)含有對(duì)氨水楊酸或其復(fù)合制劑，假設(shè)與丙硫異煙胺聯(lián)用，可引起甲狀腺功能低下，大劑量時(shí)還可引發(fā)體位性低血壓，這是其一；其二是丙硫異煙胺一旦發(fā)生耐藥，那么不易恢復(fù)敏感性，所以藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果是決議該藥能否運(yùn)用的關(guān)鍵目的。 丙硫異煙胺丙硫異煙胺PtPt早在利福平問(wèn)世以前，環(huán)絲氨酸就曾經(jīng)是復(fù)治化療方案中的主要成分之一。其特點(diǎn)是除本身不易產(chǎn)生耐藥性，還可以防止細(xì)菌對(duì)丙硫

10、異煙胺耐藥，遭到國(guó)際上同行們的青睞，不失為現(xiàn)行MDR-TB化療中值得選擇的主要藥物之一，尤其是當(dāng)方案中含有丙硫異煙胺時(shí)。 環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸CsCs兩者同屬，具完全性交叉耐藥性，但后者對(duì)結(jié)核菌的殺菌活性更高，而毒副反響低于前者，價(jià)錢(qián)上兩者并無(wú)大的差別。因此，在MDR-TB化療中應(yīng)提倡防止運(yùn)用卡那霉素，優(yōu)選丁胺卡那霉素。 卡那霉素卡那霉素K K和丁胺卡那霉素和丁胺卡那霉素A A對(duì)耐鏈霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的結(jié)核菌依然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB的主選藥物之一。 卷曲霉素卷曲霉素CpCpWHO關(guān)于MDR-TB化療的注射用藥物是指卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，并引薦運(yùn)用其中一個(gè)藥物的療

11、程不少于6個(gè)月見(jiàn)PRESENTATION，P52.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China。我們知這類(lèi)藥物對(duì)腎臟和中樞視聽(tīng)神經(jīng)有著相當(dāng)大的毒性，其不良反響尤以老年人為多、為甚，在缺乏大規(guī)模、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研討結(jié)果的情況下，根據(jù)我國(guó)多年來(lái)運(yùn)用這類(lèi)藥物的臨床閱歷，目前這類(lèi)藥物在MDR-TB化療中的總療程應(yīng)嚴(yán)厲掌握好順應(yīng)證，親密察看，尤其是老年人。鏈霉素是最早發(fā)現(xiàn)但仍是注射用藥物中最有效的抗結(jié)核藥物，假設(shè)患者未曾運(yùn)用或敏感，應(yīng)優(yōu)先引薦運(yùn)用。歸類(lèi)還不十清楚確的常用抗結(jié)核藥物歸類(lèi)還不十清楚確的常用抗結(jié)核藥物o化學(xué)

12、名：4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽o英文名：Pasiniazide o性 狀：淡黃色斜方體結(jié)晶物o熔 點(diǎn)：140142o溶解度：在水中溶解度12%o光 譜：具有獨(dú)特的紅外線、紫外線吸 收光譜。對(duì)氨水楊酸異煙肼對(duì)氨水楊酸異煙肼PaPa Pa vs INH抑菌效能比較抑菌效能比較Brodhage 再培育次數(shù)再培育次數(shù) Pa抑菌濃度抑菌濃度 g/ml INH抑菌濃度 g/ml 1 0.01 0.01 6 0.01 0.01 8 0.01 1.00 10 0.10 50.00 13 1.00 100.00 Kourilsky (mg/l) 6 血血 4 藥藥 Pa 濃濃 2 INH 度度 1 2 3

13、 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 h 等劑量的等劑量的Pa和和INH血藥濃度比較血藥濃度比較利福噴汀利福噴汀RFTRFT 國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室研討發(fā)現(xiàn),耐利福平菌株對(duì)利福噴汀仍部分敏感。國(guó)家十五攻關(guān)工程研討結(jié)果亦顯示，經(jīng)過(guò)加大利福噴汀的用量可望獲得較好的療效。3 36 631313 39 90 011110 00 05 5101015152020252530303535% %RFPRFPRPERPERBURBUC27C27C29C29C40C40C70C70F22QF22Q耐RFP結(jié)核菌株對(duì)不同耐RFP結(jié)核菌株對(duì)不同利福霉素衍生物的敏感比例利福霉素衍生物的敏感比例利福布汀利福布汀R

14、BU已進(jìn)入臨床的新型抗結(jié)核藥物已進(jìn)入臨床的新型抗結(jié)核藥物 MICg/ml MBCg/ml RFP 0.39-0.56 0.78-1.25 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 RFB 0.03-0.06 0.125 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25 利福類(lèi)藥物的體外抗結(jié)核活性利福類(lèi)藥物的體外抗結(jié)核活性國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研討的結(jié)果曾經(jīng)一定了氟喹諾酮類(lèi)藥物的抗結(jié)核作用，臨床上曾經(jīng)用于抗結(jié)核治療的有氧氟沙星O、左氧氟沙星L、環(huán)丙沙星C、司氟沙星Sp、莫西沙星M和加替沙星G。在這類(lèi)藥物中以莫西沙星和加替沙星的抗結(jié)核作用最強(qiáng)，可與異煙肼和利福平相媲美，但價(jià)錢(qián)昂貴，非普通平民百姓

15、可以接受。當(dāng)然，思索到這類(lèi)藥物間的交叉耐性，只需條件答應(yīng)，仍引薦運(yùn)用最高一級(jí)的氟喹諾酮類(lèi)藥物，以使耐本類(lèi)藥物的幾率降至最低。目前，氟喹諾酮類(lèi)藥物已成為MDR-TB化療的主選藥物，以我國(guó)經(jīng)濟(jì)接受力而言，在大多數(shù)地域欠興隆地域引薦選用氧氟沙星或左氧氟沙星是比較切合實(shí)踐的。 氟喹諾酮類(lèi)藥物氟喹諾酮類(lèi)藥物FQFQFQsFQs抗結(jié)核活性比較抗結(jié)核活性比較 MIC MIC50 MIC90 MBCCPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25

16、MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.250 02 24 4濃度濃度(ug/ml)(ug/ml)時(shí)間(h)時(shí)間(h)氧氟沙星與環(huán)丙沙星的氧氟沙星與環(huán)丙沙星的血峰濃度和達(dá)峰時(shí)間血峰濃度和達(dá)峰時(shí)間環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星氧氟沙星 1.41.1新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)中可供MDR-TB化療選擇的藥物有阿奇霉素At、克拉霉素Ct和羅紅霉素Rt，臨床上以克拉霉素運(yùn)用較為多見(jiàn)。氨芐青霉素/克拉維酸Au的缺陷是不能進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而影響了該藥的抗結(jié)核作用。氯法齊明Cf本身是一種用于麻風(fēng)病的藥物，對(duì)結(jié)核菌的作用優(yōu)于前二類(lèi)，但往往因皮膚紅染而不易被患者所接受。療效尚不確切的化療藥物療效尚不確切的化療藥物新

17、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)羅紅羅紅霉素霉素異煙肼利福平協(xié)同作用與與干擾素合干擾素合用作為吞噬細(xì)用作為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑胞的激發(fā)劑氯苯氯苯吩嗪吩嗪與結(jié)核菌與結(jié)核菌DNA結(jié)合結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄抑制轉(zhuǎn)錄CFM被證明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9個(gè)衍生物被研討，其中B746和B4101較CFM對(duì)MDR-MT的活性更強(qiáng)，B746 對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)MDR-MT較CFM略強(qiáng)一些，而且它們對(duì)內(nèi)臟的染色不那么明顯。 -內(nèi)酰胺類(lèi)及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)合劑 對(duì)分枝桿菌的MICs(g/ml) H37Ra H37Rv 1 2 3 4 5氨芐西林 16 16 16 16 16 16 16阿莫西林 16 16 16 16 16 1

18、6 16 萘夫西林 16 16 16 16 16 16 16克拉維酸 16 16 16 16 16 16 16 舒巴坦 16 16 16 16 16 16 16 頭孢哌酮 16 16 16 16 16 16 16頭孢西丁 16 16 16 16 16 16 16 頭孢曲松 1 16 16 16 16 16 16 頭孢噻啶 8 16 16 8 16 16 16 頭孢噻吩 16 16 16 16 16 16 16 亞胺培南 4 4 4 4 4 4 2氨芐西林+舒巴坦10g/ml 0.1 2 2 2 2 2 ND阿莫西林+克拉維酸8g/ml 0.5 2 2 2 2 2 2頭孢西丁+克拉維酸8g/ml

19、 8 8 8 ND 4 ND 8頭孢曲松+克拉維酸8g/ml ND 4 4 2 4 2 4萘夫西林+克拉維酸8g/ml 32 32 32 ND ND ND ND*ND：沒(méi)有做正在研制開(kāi)發(fā)的最新藥物正在研制開(kāi)發(fā)的最新藥物o利福拉吉利福拉吉rifalazil,RFZo泰利霉素泰利霉素telithromycin o二芳基喹啉類(lèi)藥物：二芳基喹啉類(lèi)藥物：R207910 o硝基咪唑吡喃類(lèi)藥物：硝基咪唑吡喃類(lèi)藥物：PA-824 o噁唑酮類(lèi)：利奈唑胺噁唑酮類(lèi)：利奈唑胺linezolido二胺類(lèi)：二胺類(lèi)：SQ109o吡咯類(lèi)化合物：吡咯類(lèi)化合物：BM212 全球結(jié)核聯(lián)盟藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展情況全球結(jié)核聯(lián)盟藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展情況

20、硝基咪唑類(lèi)硝基咪唑類(lèi)5-硝基咪唑衍生物硝基咪唑衍生物0 02 24 46 68 8mg/kg半數(shù)有效量(ED50)比較異煙肼利福平CGI-173410 02020404060608080mg/kg劑量與生存時(shí)間劑量生存時(shí)間ethambutol 和dimethyl sulphoxide可添加MDR-MT對(duì)SM、INH、RFP的敏感性達(dá)4-64倍。ethambutol 和dimethyl sulphoxide加強(qiáng)抗結(jié)核藥物對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)的MDR-MT的殺菌活性，其原理是增進(jìn)了藥物對(duì)MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了產(chǎn)生耐藥的屏障，為MDR-TB的治療提供了新的方法。 增敏藥物增敏藥物輔助化療藥

21、物的開(kāi)發(fā)輔助化療藥物的開(kāi)發(fā)紐約的一份報(bào)告指出精神病藥物Chlorpromazine 和甲硫達(dá)嗪 thioridazine 可以抑制結(jié)核分枝桿菌對(duì) streptomycin, rifampin, isoniazid, ethambutol and/or pyrazinamid,等一切第一線藥物的耐藥性 。抑制耐藥劑抑制耐藥劑耐多藥化療方案的制定耐多藥化療方案的制定我們通常將治療初治結(jié)核病的化療方案稱(chēng)為結(jié)核病的一線化療方案，復(fù)治為二線，治療MDR-TB的方案被稱(chēng)之為三線化療方案。WHO將其歸類(lèi)為IV類(lèi)方案，以對(duì)應(yīng)疾病分類(lèi)中的IV病人慢性病人；同時(shí)在耐藥的普通定義中將不包括同時(shí)耐異煙肼和利福平的其它

22、多種藥物耐藥景象稱(chēng)之為多耐藥poly-resistance而區(qū)別于耐多藥multydrug- resistance。詳見(jiàn)“GUIDELINES FOR DOTS-PLUS PROJECT，P113-116. 2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China。IV類(lèi)方案中至少包含了耐多藥和多耐藥這二種類(lèi)型，按照WHO的定義，本文內(nèi)容僅涉及耐多藥這一部分，故暫時(shí)將其維持三線化療方案的稱(chēng)謂。 掌握好以下原那么是MDR-TB化療方案制定的先決條件。提供詳細(xì)而真實(shí)的既往用藥史是無(wú)條件進(jìn)展藥敏實(shí)驗(yàn)情況下制定 MDR-TB方案的最

23、可靠根據(jù)。有條件開(kāi)展藥敏實(shí)驗(yàn)的情況下，藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果是制定MDR-TB化療 方案的最可靠目的。必需熟習(xí)病人既往藥物不良反響史，盡能夠?qū)⒒颊卟荒苣褪芑蛴羞^(guò) 敏的藥物排除在MDR-TB化療方案之外?；煼桨钢袕?qiáng)化期至少含有4種、穩(wěn)定期至少23種有效的化療藥 物。保證有足夠的療程。全療程普通1824個(gè)月，痰菌陰轉(zhuǎn)后至少繼續(xù) 同一化療方案18個(gè)月。 化療方案確定后，要留意保證方案可以按要?jiǎng)?wù)虛施，故應(yīng)盡能夠地將患者納入DOTS-Plus工程，實(shí)施直接面視下治療(DOT)。靜脈用藥期間宜住院治療，便于督導(dǎo)、察看和處置藥物的不良反響。 原原 那那么么WHOWHO在在MDR-TBMDR-TB化療方案的制定化療方

24、案的制定上引薦了上引薦了3 3種根本治療戰(zhàn)略種根本治療戰(zhàn)略 化療方案制定的根本戰(zhàn)略化療方案制定的根本戰(zhàn)略1規(guī)范化治療2閱歷性治療3個(gè)體化治療已耐或估計(jì)強(qiáng)化期繼續(xù)期已耐藥物藥物最低用藥月數(shù)藥物最低用藥月數(shù)H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X 3 FQ+PTH+2X 21MDR-TBMDR-TB化療方案的引薦化療方案的引薦經(jīng)過(guò)上表不難看出，每一個(gè)MDR-TB化療方案中所選有效藥物數(shù)量都到達(dá)了

25、化療原那么中的要求。強(qiáng)化期療程根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況，普通可用至69個(gè)月，國(guó)家十五攻關(guān)工程“耐多藥結(jié)核病綜合治療中的強(qiáng)化期療程就用到了9個(gè)月。方案中的氨基糖苷類(lèi)藥物在沒(méi)有獲得足夠可靠的科學(xué)根據(jù)前，傳統(tǒng)的習(xí)慣做法以不超越3個(gè)月為妥，世界衛(wèi)生組織引薦可用至6個(gè)月。 闡明F：氟喹諾酮類(lèi)藥物。X：經(jīng)藥敏實(shí)驗(yàn)或既往用藥史評(píng)價(jià)后以為依然敏感或從未運(yùn)用 過(guò)的藥物。僅同時(shí)耐異煙肼和利福平者按同時(shí)耐異煙肼、利福平、鏈霉素 對(duì)待。強(qiáng)化期終了時(shí)痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)時(shí)，需延伸強(qiáng)化期，直至痰菌陰 轉(zhuǎn)后方可進(jìn)入穩(wěn)定期。需定期察看痰菌、血象、肝腎功能的動(dòng)態(tài)變化，以便適時(shí)調(diào)整 化療方案。本表所列耐藥種類(lèi)雖僅限于耐一線抗結(jié)核藥物，對(duì)于耐二

26、線抗 結(jié)核藥物或其它化療藥物者，仍可參考上述原那么選用適宜的化 療藥物制定與之相匹配的化療方案。間歇療法 抗生素后效應(yīng)PAE和藥物作用后所產(chǎn)生的細(xì)菌延緩生長(zhǎng)期是抗結(jié)核藥物間歇運(yùn)用的實(shí)際根底。鑒于MDR-TB化療藥物的不良反響往往要大于規(guī)范初、復(fù)治化療藥物，為了將這類(lèi)不良反響盡能夠減至最低，以提高患者對(duì)藥物的耐受性，并確保一個(gè)相對(duì)穩(wěn)態(tài)的殺菌內(nèi)環(huán)境，目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行的MDR-TB化療普通采用每日用藥。 用藥方法用藥方法頓服與分次服用 絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物都主張頓服，其注射制劑也是這樣，強(qiáng)調(diào)一日量一次注入，以求到達(dá)最正確的殺菌血藥濃度。引入MDR-TB方案中的其它化療藥物也有屬于濃度依賴(lài)型的，如氟喹

27、諾酮類(lèi)藥物提倡一日量一次運(yùn)用；而氨芐青霉素/克拉維酸那么屬于時(shí)間依賴(lài)型藥物，以一日量分為34次運(yùn)用為佳，至少一日二次。 序貫療法與注射用藥物 實(shí)施序貫療法的前題是需求與口服藥物相匹配注射用制劑，現(xiàn)有的與MDR-TB化療相關(guān)的這類(lèi)制劑主要有氟喹諾酮類(lèi)藥物、對(duì)氨水楊酸鈉+異煙肼針劑與對(duì)氨水楊酸異煙肼片、阿奇霉素針劑與克拉霉素或羅紅霉素片、氨芐青霉素/克拉維酸針劑與其口服制劑。詳細(xì)做法是開(kāi)場(chǎng)給予適量患者個(gè)體能耐受的藥物劑量上限的化療藥物靜脈點(diǎn)滴沖擊，26個(gè)月根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件和經(jīng)濟(jì)接受力而定，盡能夠用至?xí)r間上限后改為相應(yīng)的口服制劑維持。鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素這類(lèi)氨基糖苷類(lèi)針劑，因其

28、對(duì)腎臟和中樞視聽(tīng)神經(jīng)的毒性，建議最多不能超越6個(gè)月，而且后3個(gè)月宜間歇。 H+P/D O或V針劑/片劑 AU針劑/片劑 提高血藥濃度加強(qiáng)殺菌效果有利于病例管理如DOT序貫與注射用藥的優(yōu)勢(shì)序貫與注射用藥的優(yōu)勢(shì)制定的MDR-TB化療方案能否獲得最終勝利，在很大程度上取決于藥物劑量能否到位，不分年齡、不按公斤體重、不思索患者既往肝腎功能等根本情況，固定一種劑量的做法是不可取的。而且還要對(duì)每一種藥物都有深化的了解。以氟喹諾酮類(lèi)藥物為例，氧氟沙星的最大劑量可用到800mg/d，左氧氟沙星的療效是氧氟沙星的2倍，我們不應(yīng)機(jī)械地根據(jù)它們的殺菌活性將左氧氟沙星的劑量換算成400mg/d，而應(yīng)該根據(jù)患者的公斤體

29、重，至少可用到600mg/d，更何況左氧氟沙星的不良反響少于前者。 用藥劑量用藥劑量留意血藥濃度的監(jiān)測(cè)留意血藥濃度的監(jiān)測(cè) 時(shí)間篇幅有限，難以就此再展開(kāi)。但思索到MDR-TB化療藥物的不良反響繁多且較嚴(yán)重，不得已在此多說(shuō)上一句。熟習(xí)MDR-TB化療方案中所選藥物的順應(yīng)證、忌諱證、用藥劑量和方法、患者既往藥物不良反響史以及本次用藥過(guò)程中的親密察看，是防止藥物不良反響的發(fā)生、及時(shí)發(fā)現(xiàn)和有效處置藥物不良反響的關(guān)鍵所在，也是促進(jìn)患者全療程完成MDR-TB化療的良策。 藥物不良反響藥物不良反響藥 物每日用藥劑量(mg) 主要不良反響 49kg 50kg 60kg 極限量 AK(A) 300 400 600 聽(tīng)神經(jīng)和腎臟損害 CPM(Cm) 500 750 1000 1000 同上，血電解質(zhì)異常 PTH(Pt) 500 600 800 1000 胃腸反響，肝功能損害關(guān)節(jié)疼痛，口感金屬味 CYC(Cy) 500-750 1000 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響 PASP 8000-12000 胃腸反響，肝毒性 Pa