5-HT受體拮抗劑

1、 近年來，惡性腫瘤的緩解率升高與化療藥物進展及大劑量化療的應(yīng)用相關(guān)，而許多化療藥物，由于其細胞毒性所引起的嚴重惡心嘔吐常常使患者不能化療而中止化療計劃 。止吐治療的目的是來預(yù)防或者減少與化療有關(guān)的惡心、嘔吐的頻率和強度, 從而完成治療。 傳統(tǒng)抗嘔吐藥主要包括抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺受體拮抗劑和激素類，無論單一或聯(lián)合用藥，抗嘔吐效果較低，尤其對強致吐藥順鉑誘發(fā)的嘔吐難以取得滿意療效，且毒副作用較大。隨著對化療性嘔吐的病理、生理方面研究的深入，對5-羥色胺(5-HT)與嘔吐發(fā)生之間關(guān)系的不斷認識，一類新的高效低毒抗嘔吐藥5-HT受體拮抗劑迅速發(fā)展，日益引起人們的重視，本文對此作一介紹。

2、 嘔吐是胃賁門張開與腹部肌肉猛烈用力收縮引起的胃內(nèi)容物經(jīng)食管及口腔向外排出。 嘔吐中樞發(fā)動嘔吐可直接由于各種傳入神經(jīng)的刺激;也可以間接由于其鄰近位于第四腦室尾緣化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）把各種外來的化學(xué)物質(zhì)或內(nèi)生代謝產(chǎn)物的刺激, 傳達給嘔吐中樞而引起。 以往,認為CTZ區(qū)的受體主要是多巴胺(DA)受體,使用多巴胺受體阻斷劑胃復(fù)安確收到良好效果。隨著對嘔吐生理學(xué)研究認識,發(fā)現(xiàn)CTZ有5-羥色胺受體。 5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，根據(jù)目前的分類方法，其受體分為5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四種類型及若干亞型。其中，5-HT3受體最初被稱為M-受體。 5

3、-HT3受體屬于一種配基調(diào)控的離子通道型受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小腦后支區(qū)AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)等)的神經(jīng)細胞上，介導(dǎo)5-HT誘發(fā)的去極化效應(yīng)。 這一效應(yīng)可由2-甲基-5-HT所激動，又可被其選擇性拮抗劑所拮抗。 隨著對化療所致嘔吐的病理、生理方面研究的深入，對5-羥色胺與發(fā)生嘔吐之間的關(guān)系也不斷地被認識。有關(guān)嘔吐的生理和解剖學(xué)研究表明，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)都參與了嘔吐作用。 腫瘤的化療和放療通過以下兩條途徑誘發(fā)嘔吐：其一，引起體內(nèi)某些細胞(如腸粘膜上的嗜鉻細胞)釋放5-HT，后者直接或通過興奮腹部迷走神經(jīng)興奮AP和NTS。其二，直接

4、作用化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)(CTZ) 而興奮AP和NTS， AP和NTS將興奮傳遞至嘔吐中樞(VC)，產(chǎn)生嘔吐。放療、化療嗜鉻細胞5-HT迷走神經(jīng)興奮嘔吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑5-HT3受體拮抗劑通過作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，或通過作用于AP和NTS上的5-HT3受體抑制二者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動，抑制了嘔吐。 目前，至少有8種5-HT3拮抗劑進入臨床研究 苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride （AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺類藥物：嘔必停(tro-pisetron,

5、，ICS 205-90)、樞復(fù)寧(ondansetr-on，GR 38032F)、康泉(granisetron， BRL43694A)、MDL 7222及MDL 73147。Batanopride由于有心血管毒性，臨床應(yīng)用受到一定限制。Zacopride劑量效應(yīng)關(guān)系尚不明確，尚在繼續(xù)觀察。RG 12915系新研制的5-HT3拮抗劑，尚在試用，最佳應(yīng)用劑量尚未確定。MDL 72222和MDL 73147目前臨床資料尚少，需進一步觀察證實。1、藥理作用：本藥是一種強效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，化療藥物和放射治療可引起小腸的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射

6、。本藥的作用是阻斷這種反射的發(fā)生。迷走傳入神經(jīng)的興奮也可引起位于第四腦室的后支區(qū)釋放5-HT，這也可以通過中樞機制觸發(fā)嘔吐。故此本藥控制由細胞毒性化療藥和放射治療引起的惡心嘔吐的機理是由于拮抗外周和中樞的神經(jīng)元5-HT3受體所致。2、藥代動力學(xué)：口服本藥后，迅速吸收，在口服8mg后約1.5小時達到30ng/ml的血漿濃度高峰。口服本藥的終末清除半衰期約為3小時，穩(wěn)定分布量約為140L。本藥的血漿蛋白結(jié)合率不高（70-76%）。本藥在系統(tǒng)循環(huán)中的清除，首先是通過多種酶催作用在肝臟代謝。不到5的攝入量在尿中直接排泄。重復(fù)服藥不會改變藥物動力學(xué)性質(zhì)。研究表明，與年齡有關(guān)的口服生物利用度增加（65%）

7、和半衰期延長（5小時）的變化是輕微的。對于患有肝臟嚴重損害的病人，本藥體內(nèi)清除率明顯下降，清除半衰期延長（1532小時），而口服生物利用度則接近100，這是由于進入體內(nèi)前的代謝降低所致。3、適應(yīng)癥：本藥適用于處理由細胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心、嘔吐，也用于預(yù)防手術(shù)后的惡心、嘔吐。4、用法用量：在化療、放療前1-2小時口服8mg，或靜脈注射8mg，并在化療、放療后12小時口服8mg。對于接受高度催吐的化療的病人，在化療的首24小時內(nèi)根據(jù)以下程序給予病人服用本藥：化療前緩慢靜脈注射一劑8mg。之后用兩劑8mg，間隔2-4小時緩慢靜脈注射，或以1mg/hr的速率持續(xù)輸注24小時。將本藥32m

8、g溶于50-100ml鹽水或其他相容的輸注液中，在化療前輸注，輸注時間為15分鐘。用藥劑量和途徑應(yīng)視惡心、嘔吐的嚴重程度而定。為避免在療程完畢24小時后出現(xiàn)的延遲性嘔吐，應(yīng)連續(xù)5日服用本藥。建議口服劑量是每日2次，每次8mg。5、不良反應(yīng)：可有頭痛、發(fā)熱、呃逆，偶有短暫性無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶增加副作用。偶見便秘。罕見服藥后立即出現(xiàn)過敏性休克。其它如：心律失常，低血壓，心動過緩，不隨意運動失調(diào)，癲癇發(fā)作。1、藥理作用：托烷司瓊能選擇性阻斷外周神經(jīng)元突觸前5HT3受體的興奮；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，本品對調(diào)節(jié)傳入后支區(qū)的迷走神經(jīng)活動的5HT3受體有直接作用。本藥的作用時限為24小時，故只需每天給藥一次。本藥的

9、臨床研究表明，在23個癌癥化療周期中連續(xù)使用本品也不會減低療效。本藥用于預(yù)防細胞毒藥物引起的惡心和嘔吐。臨床研究表明不引起錐體外系副作用。托烷司瓊是一種外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT3受體的高效、高選擇性競爭拮抗劑。2、藥代動力學(xué)：口服本品20mg或100mg幾乎完全吸收（95）,半衰期平均為20分鐘。在3小時內(nèi)血漿峰濃度可分別達到24ng/ml或173ng/ml。代謝與飽和容積有關(guān)。其絕對生物利用度取決于劑量，當劑量為5mg時，大約為60，劑量為45mg時幾乎為100。代謝正常者的消除半衰期約為8小時，而不良代謝者為45小時。在代謝正常者中，大約8的藥物以原形從尿中排出，約70以代謝物形式排

10、出；15幾乎完全以代謝物形式經(jīng)糞便排出。代謝不良者主要從尿中以原形排出。本品總體清除率為1L/分，經(jīng)腎清除的約10。在代謝不良者中，總清除率只有100200ml/分，但腎清除率的比例不變。這種降低導(dǎo)致清除半衰期延長45倍。3、適應(yīng)癥：預(yù)防細胞毒藥物引起的惡心和嘔吐。4、用量用法：在每一個治療周期中，最多可以連續(xù)應(yīng)用本品6天。成人每日劑量為5mg。建議在治療的第16日靜脈給藥。2歲以上兒童推薦劑量為200g/kg，最大劑量為5mg/日，最好靜脈給藥，療程為6天，用法如成人。本藥也可以作為口服液給藥，應(yīng)至少于早餐前1小時服用。如果單獨使用本藥反應(yīng)不佳，可以通過同時應(yīng)用地塞米松提高抗嘔吐療效，不需要

11、增加劑量。肝、腎功能不全患者靜脈給藥時劑量應(yīng)減半。高血壓未控制的患者，用量不宜超過10mg。5不良反應(yīng)：臨床研究中最常見的不良反應(yīng)為，應(yīng)用2mg時的頭痛（22）和應(yīng)用5mg時的便秘（11）。這些反應(yīng)在代謝不良者中的發(fā)生率更高。偶有關(guān)于頭暈、疲勞和腹痛、腹瀉等胃腸功能紊亂的報道（0.1-5）。與其它5HT3受體拮抗劑相似，個別病例出現(xiàn)虛脫、暈厥、心血管意外，但未明確本藥與這些不良反應(yīng)的關(guān)系，有可能是由于細胞毒藥物或原有疾病所引起。還包括以下一種或多種表現(xiàn)的I型過敏反應(yīng)：面色潮紅或全身蕁麻疹，胸部壓迫感，呼吸困難，急性支氣管痙攣和低血壓。1、藥理作用：本藥是一具止吐作用的強效及高選擇性5-HT受體

12、拮抗劑。2、藥代動力學(xué)：本藥于體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65，很快且大部分被代謝，其途徑主要通過N去烷基化及芳香環(huán)氧化后再被共軛化，通過尿液及糞便排泄。3、適應(yīng)癥：注射液用于預(yù)防和治療因細胞毒性藥物引起的嘔吐及惡心。片劑則具有預(yù)防作用。4、用法用量：片劑 成人 細胞毒治療時每次1mg，每日2次，第一劑量應(yīng)于細胞毒治療前1小時服用。注射液 成人3mg加入2050ml輸注液中，輸注時間需超過5分鐘。24小時內(nèi)最多可給藥3次，每次3mg，最大劑量不應(yīng)超過9mg/日。預(yù)防 大部分病人只需單一劑量3mg便可防止嘔吐及惡心超過24小時。于一療程中，可連續(xù)使用5日。預(yù)防劑量須于細胞毒藥物治療開始前完成

13、投放。24小時內(nèi)最大劑量不應(yīng)超過9mg。5、不良反應(yīng)：輕微頭痛、便秘，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。 1、藥理作用：阿扎司瓊為選擇性的5-HT3受體拮抗劑，對大鼠大腦皮質(zhì)5一HT3受體親和力的研究表明其親和力是甲氰氯普胺的410倍，恩丹西酮的2倍，與格拉司瓊基本相同。動物實驗表明阿扎司瓊0.1mg/kg靜脈注射可強力抑制順鉑誘發(fā)的獵兔犬嘔吐；0.3mg/kg可完全抑制阿霉素和環(huán)磷酰胺引起的雪貂嘔吐。臨床研究結(jié)果表明阿扎司瓊l0mg靜脈注射可有效抑制順鉑等抗癌藥物引起的惡心和嘔吐。2、藥代動力學(xué)： 據(jù)文獻報道，健康男性志愿者靜脈注射本品10mg后，3分鐘血漿中原形藥的濃度為90.5ug/ml，其藥動學(xué)呈線性

14、。本品呈雙向消除，相和相的半衰期分別為0.3h和4.3h。 對接受順鉑治療的腫瘤患者，靜脈注射本品10mg后，終末半衰期為7.31.2h，較健康人長；原形藥24h由尿排泄量為劑量的64.3 15%。3、適應(yīng)癥： 用于放療、細胞毒類藥物化療引起的惡心嘔吐及手術(shù)后病人惡心嘔吐。4、用法用量：（ 1）放療、化療病人:每日一次10mg，用40m1生理鹽水稀釋后于放、化療前30分鐘緩慢靜脈注射。（2）手術(shù)后惡心嘔吐:手術(shù)結(jié)束前10min用40m1生理鹽水稀釋后緩慢靜脈注射。5、不良反應(yīng)：部分病人出現(xiàn)口渴、便秘、頭痛、頭暈、腹部不適等反應(yīng);上述反應(yīng)輕微;無須特殊處理。1、藥理作用：順鉑等抗腫瘤藥物可使5-

15、HT從消化道的腸嗜鉻細胞中游離出來，5-HT與存在于消化道粘膜的傳入迷走神經(jīng)末稍的5HT3受體結(jié)合，進而刺激嘔吐中樞誘發(fā)嘔吐，鹽酸雷莫司瓊主要通過阻斷這一5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用。2、藥代動力學(xué)：健康成人靜脈給藥0.1-0.8mg時，血漿中原形藥物濃度呈雙相性降低，半衰期約為5小時。AUC與給藥量成正比，體內(nèi)藥物動態(tài)呈線性變化。給藥后24小時內(nèi)尿中原形藥物排泄率為給藥量的1622%，除原形藥物外，作為其代謝產(chǎn)物還有脫甲基物、氫氧化物以及其偶合物。給健康人連續(xù)用藥時，體內(nèi)藥物動態(tài)沒有變化，未見蓄積性。3、適應(yīng)癥：預(yù)防或治療化療藥物引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。4、用法用量：成人 通常給予0.

16、3mg，一日1次靜脈注射?？筛鶕?jù)年齡、癥狀不同適當增減用量，但最大劑量不應(yīng)超過0.6mg/日。5、不良反應(yīng)：頭痛、頭重，腹瀉，身體發(fā)熱感，頭部發(fā)燒，舌體麻木感，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。93例患者，3組各31例，其中性別、年齡及病種分布無顯著性差異，具可比性。止吐方法：托烷司瓊5mg，化療前半小時靜注，連用5d；格拉司瓊3mg，化療前半小時靜注，連用5d；昂丹司瓊8mg，化療前半小時靜注，連用5d。3組均觀察惡心、嘔吐。 托烷司瓊組及格拉司瓊組平均惡心的控制率(CR + PR)分別為90.3%和89.7%，高于昂丹司瓊組83.9%，但無統(tǒng)計學(xué)差異。 治療方案 例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4

17、d5昂丹司瓊3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司瓊3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司瓊3128(90.3)28(90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.3 3組惡心控制率比較（） 托烷司瓊的平均止吐率92.2%；格拉司瓊的平均止吐率91.6%；兩組第15d的止吐率均相似，均高于昂丹司瓊組84.5%的平均止吐率，但無顯著性差異(P0.05)。 治療方案 例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3127(87.1)27(87.1)26(

18、83.9)25(80.6)26(83.9)84.5格拉司瓊3129(93.5)28(90.3)29(93.5)28(90.3)28(90.3)91.6托烷司瓊3130(96.8)28(90.3)28(90.3)29(93.5)28(90.3)92.23組嘔吐控制率比較（） 各項指標昂丹司瓊托烷司瓊格拉司瓊 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同點含氮雜環(huán)化合物，其母環(huán)結(jié)構(gòu)均與5-HT母環(huán)結(jié)構(gòu)相似，其中5- HT的母環(huán)結(jié)構(gòu)為吲哚環(huán)。不同點吲哚并吡喃環(huán)異吲唑環(huán)吲哚環(huán)與5-HT3受體結(jié)合親和力專屬性差，可與各類型5-HT受體結(jié)合對5-HT3受體結(jié)合具高選擇性藥動學(xué)（半衰期）3小時8小時9小時 副作用（發(fā)生 率）頭痛14（n=647）22（n=417