腫瘤的子檢測(cè)及靶向治療

1、腫瘤的分子檢測(cè)及靶向治療腫瘤的分子檢測(cè)及靶向治療哈醫(yī)大一院哈醫(yī)大一院 病理科病理科祝繼原祝繼原腫瘤靶向治療的基本概念n依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療(molecular targeted therapy)。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)。理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)：n1.是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子n2.在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)n3.具有生物相關(guān)性n4.能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)n5.與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性腫瘤靶向治療的三個(gè)層次p

2、器官靶向器官靶向： 某種藥物或方法只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，如腫瘤 的介入治療、射頻熱療等。p 細(xì)胞靶向：細(xì)胞靶向： 只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物或制劑進(jìn)入體內(nèi) 后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅 腫瘤細(xì)胞，如i131、希羅達(dá)、脂質(zhì)體阿霉素等。p 分子靶向分子靶向： 針對(duì)腫瘤細(xì)胞特有的受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為 靶點(diǎn)的治療（阻斷癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中某一個(gè)分 子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。分子靶向藥物的范疇n1.信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑n2.腫瘤血管生成抑制劑n3.單克隆抗體n4.基因治療n5.抗腫瘤疫苗分子病理檢測(cè)流程分子病理檢測(cè)的相關(guān)角色腫瘤組織標(biāo)本的采集及病理評(píng)估arms法操作流程及數(shù)

3、據(jù)解讀fish法操作流程腫瘤相關(guān)分子標(biāo)記(一) 非小細(xì)胞肺癌 肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤第一位，其中80%-85%的患者為非小細(xì)胞肺癌（nsclc）。nsclc患者的5年生存率約為15%，約70%的nsclc患者確診時(shí)即為晚期。分子靶向治療已成為nsclc治療的研究熱點(diǎn)。非小細(xì)胞肺癌相關(guān)分子靶點(diǎn)非小細(xì)胞肺癌2015nccn分子靶向治療原則非小細(xì)胞肺癌的靶點(diǎn)與靶向藥物靶向藥物靶向藥物靶點(diǎn)靶點(diǎn)陽(yáng)性率陽(yáng)性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼egfregfr(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）alk、ros1、metalk(5%)ros1(1%)met(待測(cè))注：1.egfr基因

4、外顯子20的t790突變，以及外顯子20插入突變可導(dǎo)致耐藥，這部分患者不可從靶向治療中獲益。2.盡管alk和ros1陽(yáng)性率只有5%和1%，但是肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽略此部分可受益患者。（二）結(jié)直腸癌中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病狀況中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病狀況n中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位肝癌位于第四位n結(jié)直腸死亡結(jié)直腸死亡/ /發(fā)病比發(fā)病比 57.5%57.5%n每年近每年近1010萬(wàn)萬(wàn)患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正逐年增加逐年增加結(jié)直腸癌治療進(jìn)展結(jié)直腸癌相關(guān)分子靶點(diǎn)結(jié)直腸癌2015nccn分子靶向治療原則結(jié)直腸癌

5、的靶點(diǎn)與靶向藥物靶向藥物靶向藥物靶點(diǎn)靶點(diǎn)突變率突變率愛必妥（西妥昔單抗）、 維克替比 （帕尼單抗）kras/nras、brafkras（40%）nras(5%)braf(10%)小結(jié)1.所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行ras基因檢測(cè)（kras和nras）。至少進(jìn)行kras基因第 2號(hào)外顯子檢測(cè)，只要有可能，專家推薦進(jìn)行kras 其他外顯子及nras基因檢測(cè)。只要有ras基因突變，西妥昔單抗及帕尼單抗就不再適用于此類患者的治療。2.檢測(cè)可采用福爾馬林固定、石蠟包埋的組織標(biāo)本。所取組織可以是原發(fā)結(jié)直腸癌組織和/或轉(zhuǎn)移灶。有文獻(xiàn)報(bào)道兩種標(biāo)本的kras和nras突變情況相似。3.具有v600e braf

6、突變的患者，似乎預(yù)后更差。目前有限的資料提示，患者存在v600e突變時(shí)，一線治療進(jìn)展后使用抗egfr單抗治療是無(wú)效的。(三)乳腺癌新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療晚 期(復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線分子靶向治療在乳腺癌各期治療中的地位乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)記乳腺癌2014nccn分子靶向治療原則top2a基因的狀態(tài)，作為預(yù)后判斷以及指導(dǎo)乳腺癌化療及藥物治療尤其是含蒽環(huán)類藥物的治療方案治療的一項(xiàng)輔助檢測(cè)手段。乳腺癌靶點(diǎn)與分子檢測(cè)意義分子標(biāo)記物分子標(biāo)記物檢測(cè)意義檢測(cè)意義her-2her-

7、2基因擴(kuò)增陽(yáng)性的乳腺癌患者可以從曲妥珠單抗（赫賽?。┑闹委熤蝎@益。top2atop2a基因擴(kuò)增/表達(dá)是蒽環(huán)類藥物選擇及療效預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)。brca1/2brca1/2基因突變與家族性乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)乳腺癌的預(yù)防和早期診斷具有重要意義。（四）胃癌 her2表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。表達(dá)情況與胃癌患者的預(yù)后之間的關(guān)系仍不明確。 一些研究顯示一些研究顯示her2-neu陽(yáng)性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯陽(yáng)性患者預(yù)后差。而其他一些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，示除了小部分腸型胃癌患者外，her2表達(dá)與患者生存沒(méi)有相關(guān)表達(dá)與患者生存沒(méi)有相關(guān)性。性。 her2表達(dá)情況最

8、重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃表達(dá)情況最重要的臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃癌患者的治療。癌患者的治療。 所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時(shí)要行所以指南推薦只在轉(zhuǎn)移性胃癌患者在診斷時(shí)要行her2 檢測(cè)。檢測(cè)。 研究確立了研究確立了曲妥珠單抗曲妥珠單抗聯(lián)合化療在聯(lián)合化療在her-2陽(yáng)性的晚期胃或陽(yáng)性的晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。食管胃結(jié)合部癌患者中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。2014nccn胃癌分子檢測(cè)指南（五）甲狀腺癌n 甲狀腺癌的遺傳學(xué)改變包括：絲裂原活化蛋白激酶（mapk）通路及磷酸肌醇 -3- 激酶（pi3k）/akt 信號(hào)通路。n 在這些非重疊的遺傳學(xué)改變中，70%的

9、甲狀腺乳頭狀癌（ptcs）證實(shí)發(fā)現(xiàn)了braf、ras、ret/ptc 癌基因；70%的甲狀腺濾泡癌（ftc）證實(shí)發(fā)現(xiàn)了 ras 及 pax8/pparc 癌基因；低度分化及未分化癌中可見 tp53 及 ctnnb1 癌基因。甲狀腺癌2014nccn分子診斷指導(dǎo)甲狀腺癌分子標(biāo)記與檢測(cè)意義分子標(biāo)記分子標(biāo)記檢測(cè)意義檢測(cè)意義braf1.可以對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行分子診斷。2.對(duì)甲狀腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。ret/ptcret 基因重排與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)呈正相關(guān)。rasras 可作為癌細(xì)胞亞型的一個(gè)標(biāo)記，可以顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化的癌灶。pax8/pparc在組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)樣本中檢測(cè) pa

10、x8pparc 對(duì)進(jìn)一步的診斷分析提供了暗示。(六)黑色素瘤n病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期的金標(biāo)準(zhǔn)n免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤的主要輔助手段。 s-100、hmb-45 和波形蛋白( vimentin) 是診斷黑色素瘤的較特異指標(biāo)。 另外，hmb-45 在診斷惡性黑色素腫瘤方面比s-100 更具特異性。n有條件者，可檢測(cè)相關(guān)的分子標(biāo)志物。根據(jù)不同遺傳學(xué)特點(diǎn)-新的病理亞型分類黑色素瘤2014nccn分子診斷指導(dǎo)l中國(guó)黑色素瘤基因突變情況中國(guó)黑色素瘤基因突變情況brafbraf突變率約突變率約25%25%，90%90%為為v600ev600e突變突變c-kitc-kit突變率約突變率約11

11、%11%，擴(kuò)增率約，擴(kuò)增率約8%8%靶向治療是未來(lái)的主要方向 n黑色素瘤細(xì)胞存在b-raf，c-kit等基因變異，針對(duì)其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療。n早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗ctla-4單抗、抗bcl-2等藥物已進(jìn)入了臨床實(shí)踐階段。晚期全身治療個(gè)體化靶向治療nvemurafenib(威羅菲尼，brafv600e抑制劑) 臨床試驗(yàn)（、期）已證實(shí)其對(duì)brafv600e突變mm患者的有效性，有效率約為60% 80%。我國(guó)brefv600e變異率近26%，雖不如白種人高，但仍可能

12、解決1/4的患者的問(wèn)題ndabrafenib(達(dá)拉菲尼，brafv600e抑制劑，13年fda批準(zhǔn))nimatinib(伊馬替尼，kit 抑制劑) 有效率不如brafv600e抑制劑， 將伊馬替尼作為kit 突變或擴(kuò)增的晚期黑色素瘤患者的類證據(jù)推薦。（七）胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤( gastrointestinal stromal tumors, gist)起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化特異性表達(dá)c-kit（cd117）和cd34。相關(guān)分子標(biāo)記物c-kit基因檢測(cè)、pdgfra基因檢測(cè)。gist的病理學(xué)診斷流程胃腸道間質(zhì)瘤2014nccn分子診斷指導(dǎo)伊馬替尼的用藥指導(dǎo)（八）腦膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤； 近30年來(lái)，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為n 1.2% ，在老年人種尤為明顯； 根據(jù)cbtrus統(tǒng)計(jì)，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%， n 年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超過(guò)14,000例，65歲以上 人群中發(fā)病率明顯增高。 盡管神經(jīng)影像學(xué)及膠質(zhì)瘤的治療均取得了一定進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤的n 預(yù)后遠(yuǎn)不能使人滿意。膠質(zhì)瘤