穩(wěn)定性考察驗(yàn)證指南

1、13.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)在這里你會(huì)找到以下問題的答案： 為什么需要進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)？存在什么樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)？運(yùn)輸條件是如何確定的？怎樣的程序和特殊要求是需要特別加以考慮的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些領(lǐng)域能降低成本？數(shù)據(jù)應(yīng)該如何評估（推測）？如何處理穩(wěn)定性試驗(yàn)的超標(biāo)及超出趨勢結(jié)果？10.5定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定型試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、科學(xué)依據(jù) ，以保障臨床用藥的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確

2、定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。10.6應(yīng)用范圍穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。其具有階段性特點(diǎn)，貫穿原料藥（API），制劑產(chǎn)品及中間產(chǎn)物的藥品研究與開發(fā)的全過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。10.7原則研發(fā)階段：應(yīng)進(jìn)行全面的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定包裝、儲(chǔ)存條件、復(fù)驗(yàn)周期（API而言）和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)控已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)

3、定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后因變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。10.8穩(wěn)定性分類按照中國藥典2010版及法規(guī)要求，我國的穩(wěn)定性研究可以分為以下幾類：影響因素實(shí)驗(yàn)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)持續(xù)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)各公司根據(jù)需求及法規(guī)規(guī)定，還可以進(jìn)行中間產(chǎn)品放置時(shí)間穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，批量放大及上市后變更（如生產(chǎn)設(shè)備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)以及特殊目的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，例如對偏差調(diào)查等的支持性實(shí)驗(yàn)。10.9要點(diǎn)10.9.1基本要求 （參考中國藥典 2010）穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)遵循具體問題具體分析的基本原則，其設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件

4、進(jìn)行。一般性要求如下：a. 影響因素實(shí)驗(yàn)用1批原料藥或1批制劑進(jìn)行。加速實(shí)驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)用3批供試品進(jìn)行。b. 原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況令定。c. 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一

5、致。d. 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用的供試品的包裝與上市產(chǎn)品一致。e. 研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。f. 由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的 批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。10.9.2樣品儲(chǔ)存10.9.2.1標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存條件（按照氣候帶不同區(qū)域有不同要求）四個(gè)氣候帶的分類表氣候帶溫度相對濕度mbar*溫帶2145%11.2亞熱帶2560

6、%19.0熱帶（干熱）3035%15.0A熱帶3065%30.0B3075%*mbar：水飽和蒸汽壓各國家/地區(qū)被相應(yīng)分配到以下氣候帶：氣候帶主要有英國，北歐，加拿大，俄羅斯氣候帶主要有美國，日本，南歐（地中海地區(qū)）氣候帶主要有伊朗，伊拉克，蘇丹氣候帶B主要有巴西，氣候帶A主要有加納，印度尼西亞，尼加拉瓜，菲律賓基于這種分類，表明大約90的全球藥品市場位于溫帶或亞熱帶氣候帶。在ICH指導(dǎo)原則Q1 A中的氣候帶和，已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件。我國總體屬于亞熱帶（），部分地區(qū)屬濕熱帶（A），按照中國藥典2010版規(guī)定，長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)采用溫度為25±2、相對濕度60%±10% ， 或溫

7、度為30±2、相對濕度65%±5%，與ICH（美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會(huì)）采用條件基本一致。具體實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)存條件見下表：標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件（依據(jù)ICH Q1A（R2）和ICH Q1F）對于氣候帶和溫度相對濕度長期試驗(yàn)研究25±260%±5%中間條件30±265%±5%加速試驗(yàn)研究40±275%±5%對于氣候帶和長期試驗(yàn)研究30±265%±5%或75%±5%加速試驗(yàn)研究40±275%±5%長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)或?qū)崟r(shí)試驗(yàn)：參考產(chǎn)品在指定期限內(nèi)能保持質(zhì)量穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)條件， 長期試驗(yàn)選擇哪種實(shí)

8、驗(yàn)條件-氣候帶&（25/60%RH）或者&（30/65%RH或30/75%RH）進(jìn)行，由廠家自行決定。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：條件至少高于長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件15，用于加快降解反應(yīng)的速度，使得相應(yīng)的質(zhì)量變更發(fā)生在早期階段。中間條件：是指在加速條件下因質(zhì)量“顯著變化”或供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)而采用的替代條件，這也被稱為后備條件。按照中國藥典規(guī)定，應(yīng)在30±2，65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液）進(jìn)行，時(shí)間仍為6個(gè)月。一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：1、形狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定2、含量測定超出標(biāo)

9、準(zhǔn)規(guī)定3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定4、結(jié)晶水發(fā)生變化藥物制劑的“顯著變化”應(yīng)包括：1、含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)2、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定3、形狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4、PH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如果選擇氣候帶和的條件作長期穩(wěn)定性研究，中間條件可以排除。除此之外，如下表描述的附加的標(biāo)準(zhǔn)條件應(yīng)用于對溫度較不穩(wěn)定的產(chǎn)品：溫度選擇性制劑的標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件溫度相對濕度冷藏5±3監(jiān)測冷凍貯藏20±

10、5備注：FDA草案中規(guī)定的冷凍溫度為15±2（FDA，1998）。FDA規(guī)定的吸入粉劑和氣霧劑貯藏條件的描述見下表：吸入粉劑和氣霧劑的標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件（依據(jù)FDA）溫度相對濕度長期試驗(yàn)研究25±275%±5%加速實(shí)驗(yàn)研究40±275%±5%10.9.2.2包裝穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應(yīng)緊密，避光（如需要）。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。通常，對于原料藥，水蒸汽滲透性試驗(yàn)用于包材的分級，例如通過硅膠吸收水分的重量測定所得，試驗(yàn)條件為23/75%RH下儲(chǔ)存14天。原料藥包裝分類（依據(jù)水蒸氣滲透性）嚴(yán)密性

11、分類水蒸氣滲透性/天/升極密封A0.5mg密封B2.0 mg滲透C14.0 mg極易滲透D14.0 mg10.9.2.3樣品的準(zhǔn)備取樣：穩(wěn)定性樣品取樣應(yīng)按照規(guī)定和需求進(jìn)行，科學(xué)、合理、具有代表性。詳見第七章 “取樣”樣品量：通常，應(yīng)儲(chǔ)存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究，如需要，應(yīng)確保所有試驗(yàn)都可以重復(fù)進(jìn)行。許多公司選擇儲(chǔ)存雙倍的全檢樣品量 即使選擇簡化試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) （例如，括弧法和矩陣）時(shí)，也必須按照全面設(shè)計(jì)的方案儲(chǔ)存所有的樣品樣品標(biāo)識(shí)：儲(chǔ)存于每個(gè)條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)示，反映出產(chǎn)品的名稱，批號，儲(chǔ)存條件和穩(wěn)定性研究的初始時(shí)間等信息。例如10.9.2.4設(shè)備要求用于穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備應(yīng)按要求進(jìn)

12、行確認(rèn)，校正及定期維護(hù)，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點(diǎn)測定應(yīng)建議與設(shè)備驗(yàn)證/再驗(yàn)證同步進(jìn)行。具體參考“實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的驗(yàn)證及校正/維護(hù)章節(jié)。樣品儲(chǔ)存設(shè)備（恒溫恒濕箱）必須進(jìn)行監(jiān)控（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)控或者手工記錄等），維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)。此監(jiān)控檢查必須正確記錄。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)控應(yīng)實(shí)行訪問控制，相關(guān)人員須接受進(jìn)行培訓(xùn)。設(shè)備應(yīng)有報(bào)警系統(tǒng)撳控制系統(tǒng)故障失控，必須于緊急計(jì)劃中規(guī)定后續(xù)行動(dòng)，并對異常情況有及時(shí)的記錄和調(diào)查。超出要求的情況及相應(yīng)的處理措施，參見質(zhì)量保證模塊“偏差系統(tǒng)”樣品應(yīng)有足夠的儲(chǔ)存空間，同時(shí)應(yīng)考慮備用設(shè)備或其它應(yīng)急措施。如1、委托有資質(zhì)的第三方負(fù)責(zé)樣品的貯存，委托應(yīng)嚴(yán)格

13、按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行，詳見第十四章 “產(chǎn)品的檢驗(yàn)”中“委托檢驗(yàn)”部分。2、降低儲(chǔ)存條件，如：40/75%RH條件下樣品逐步地轉(zhuǎn)移至30/75%RH，30/65%RH，30/環(huán)境自然濕度，25/60%RH，25/環(huán)境自然濕度。30/65%RH條件下樣品可逐步轉(zhuǎn)移至30/環(huán)境自然濕度，25/60%RH，25/環(huán)境自然濕度。25/60%RH條件下樣品可轉(zhuǎn)移至25/環(huán)境自然濕度。30/75%RH條件下樣品可逐步轉(zhuǎn)移至30/65%RH，30/環(huán)境自然濕度，25/60%RH， 25/環(huán)境自然濕度。10.9.2.5挑戰(zhàn)性試驗(yàn)儲(chǔ)存條件10.9.2.5.1.1影響因素試驗(yàn)按照中國藥典2010版規(guī)定，如下試驗(yàn)條

14、件分別用于原料藥及制劑的影響因素的測定原料藥制劑目的探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解其穩(wěn)定性的影響因素和可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)?？疾熘苿┨幏降暮侠硇耘c生產(chǎn)工藝和包裝條件試驗(yàn)批次1（如試驗(yàn)結(jié)果不明顯，應(yīng)加試兩批樣品）樣品形式將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm的薄層，疏松原料藥攤成10mm的薄層去除外包裝，置于開口容器中高溫試驗(yàn)60放置10days，于第5天，第10天取樣檢測。40 作為備份條件高濕試驗(yàn)于25，,90%±5%RH條件下放置10天，于第5天，第10天取樣檢測,75%±5%作為備

15、份條件，（備注：除按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測外，同時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕5%以上，則于備份條件下試驗(yàn)）。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.660），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 Ix±500 Ix的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測。設(shè)備：采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用 光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)只使達(dá)到規(guī)定照度）當(dāng)進(jìn)行強(qiáng)

16、度試驗(yàn)時(shí)，如產(chǎn)生過多降解產(chǎn)物時(shí)，試驗(yàn)條件可以適當(dāng)調(diào)整 根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)，可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察PH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。10.9.2.5.1.2反復(fù)低溫或凍融試驗(yàn)對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品須通過低溫或凍融試驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗(yàn)的一部分。具體方法如下：低溫試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在28條件下2天，然后再40加速條件下考察2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次應(yīng)在10至20條件下2天，然后再40加速條件下考察2天，取樣檢測。10.9.2.6特殊儲(chǔ)存條件除ICH標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存條件以外，對于特定的產(chǎn)品，尚需測定進(jìn)一步的

17、儲(chǔ)存條件下的質(zhì)量穩(wěn)定性。例如：半滲透包裝產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件（包裝于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻噴劑，眼藥等）半滲透包裝的標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件對于氣候帶和溫度相對濕度長期試驗(yàn)研究25±240%±5%中間條件30±265%±5%加速試驗(yàn)研究40±2最大25%±5%對于氣候帶和長期試驗(yàn)研究30±235%±5%加速試驗(yàn)研究40±2最大25%±5%如果藥物制劑使用密閉容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包裝，環(huán)境濕度對此影響極小，則水分測定并不是必需的。在這種情況下，建議貯藏條件可以參

18、照下表：一般來說，在這些試驗(yàn)中，相反，樣品往往是儲(chǔ)存在正常氣候箱中。密閉包裝的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗(yàn)研究25±2環(huán)境中間條件30±2環(huán)境加速試驗(yàn)研究40±2環(huán)境擬冷藏的藥物制劑的貯藏條件參照下表擬冷藏藥物的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗(yàn)研究5±3貯藏加速試驗(yàn)研究25±2環(huán)境若制劑擬深冷凍貯藏，參考以下建議表在這種情況下，不推薦進(jìn)行加速試驗(yàn)研究。但應(yīng)對一批樣品在略高的溫度下（如：5±3或25±2）放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行測試，以了解允許的短期偏離標(biāo)簽貯藏條件的溫度波動(dòng)（短途運(yùn)輸）范圍。擬冷凍貯藏藥物的標(biāo)準(zhǔn)貯藏條件溫度相對濕度長期

19、試驗(yàn)研究20±5備注：FDA草案中規(guī)定的冷凍溫度為15±5（FDA，1998）10.9.3樣品提取10.9.3.1.1.1原則樣品必須按照穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃從恒溫恒濕箱和其他儲(chǔ)存條件下按時(shí)取出樣品可以在一個(gè)允許的時(shí)間偏差范圍內(nèi)取出。例如對于試驗(yàn)點(diǎn)間隔至少為一年，則偏差為一個(gè)月是可以接受的。對于短期試驗(yàn)點(diǎn)，允許的時(shí)間偏差應(yīng)適當(dāng)減少，并應(yīng)予相應(yīng)的SOP中予以規(guī)定。例如，在第三個(gè)月的試驗(yàn)點(diǎn)，早于或晚于2周的預(yù)設(shè)時(shí)間是可以接受的對于加速試驗(yàn)條件，樣品一般不推薦早于計(jì)劃取樣時(shí)間取出。另外，對于有效期月試驗(yàn)點(diǎn)的樣品必須取出并進(jìn)行檢驗(yàn)。任何附加于計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必須經(jīng)由責(zé)任授權(quán)人簽字

20、批準(zhǔn)，并登記在冊，必須保證有足夠的樣品用于余下的 穩(wěn)定性研究。從恒溫恒濕箱取出的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品應(yīng)存放于適宜的位置等待試驗(yàn)，并有明顯標(biāo)示。樣品取出后，應(yīng)作標(biāo)記，并登記于相應(yīng)的記錄中，進(jìn)行試驗(yàn)。10.9.3.1.1.2文件穩(wěn)定性計(jì)劃：按照要求，應(yīng)準(zhǔn)備每年的穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，并得到相應(yīng)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)，以用于指導(dǎo)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃的實(shí)施。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品記錄：每次取出的樣品數(shù)量必須記錄。10.9.4分析10.9.4.1原則所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品都需按照試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，穩(wěn)定性特征試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)規(guī)定于穩(wěn)定性試驗(yàn)草案中。試驗(yàn)室對從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中明確規(guī)定完成分析的時(shí)間，并必須在指定實(shí)限內(nèi)完成，以避免

21、試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少取出時(shí)間點(diǎn)的代表性。例如，對于一個(gè)月的試驗(yàn)點(diǎn)樣品，推薦于2周之內(nèi)完成測試，對于其他試驗(yàn)點(diǎn)的樣品，建議自實(shí)際取樣日后4周之內(nèi)完成測試，6周內(nèi)完成報(bào)告。在完成分析之前，取出的樣品應(yīng)在推薦條件下貯存（如冷藏等）10.9.4.2試驗(yàn)點(diǎn)的設(shè)計(jì)由于穩(wěn)定性研究的目的是考察質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識(shí)穩(wěn)定性趨勢評價(jià)的要求而設(shè)置。 如長期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間。各法規(guī)對中間間隔點(diǎn)稍有不同，但都比需覆蓋整個(gè)的產(chǎn)品

22、生命周期 例如，試驗(yàn)時(shí)間表長期試驗(yàn)研究ICH0、3、6、9、12、18、24、36、48、60月GhP，20100、3、6、9、12、18、24、36月，如效期長于,36個(gè)月，則每年一次直至有效期止加速試驗(yàn)研究ICH0、3、6月Gh.P，20100、1、2、3、6月USA0、2、4、6月Japan0、1.5、3、6月10.9.4.3考察項(xiàng)目的定義穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期內(nèi)易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾

23、個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置參考如下的中國藥典規(guī)定：附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)口服混懸性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)

24、考察無菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、

25、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pH 值口服溶液劑性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)鼻用制劑性狀、pH 值、含量、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查 注：有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)

26、中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。10.9.4.4消耗性試驗(yàn)這種試驗(yàn)是為了模擬多劑量容器的應(yīng)按規(guī)定禁止使用（如糖漿、口服溶液、軟膏劑、滴眼液）。根據(jù)包裝上的說明，當(dāng)產(chǎn)品含量只剩余10時(shí)即應(yīng)該禁止使用。其次對化學(xué)和微生物性質(zhì)（如無菌）分析和評價(jià)。這些調(diào)查結(jié)果將用于包裝信息，例如滴眼液應(yīng)在開瓶10天內(nèi)使用，超過期限則必須妥善處置。10.9.4.5靜脈注射劑的兼容性試驗(yàn)許多的API都具有在塑料表面聚集的趨勢， 從而引起次劑量的浸出。 因此，所用的塑料容器和其他組分必須進(jìn)行試驗(yàn)，同時(shí)另外一種材質(zhì)的塑料必須被選定（例如：硬塑料代替軟塑料）。如果需要，過濾性檢查試驗(yàn)必須進(jìn)

27、行。10.9.4.6橡膠塞和塑料組分的兼容性試驗(yàn)這些兼容性試驗(yàn)專屬 用于液體制劑和無菌粉針制劑。FDA推薦，除了使用藥典中描述的標(biāo)準(zhǔn)萃取溶劑進(jìn)行試驗(yàn)外，應(yīng)附加更靈敏更專屬的試驗(yàn)。例如口服溶劑，樣品倒置存放，然后用GC/MS或其他適宜的方法分析內(nèi)容物可能的污染。外觀檢測非常重要，例如口服溶劑蓋子內(nèi)的橡膠塞即為已知的污染源。10.9.4.7光學(xué)穩(wěn)定性 （ICH Q1 B）原則按照ICH Q1A（R2）規(guī)定，新原料藥和產(chǎn)品的光照試驗(yàn)的分析是必須的。 中規(guī)定了一般實(shí)驗(yàn)條件。這個(gè)試驗(yàn)的目的是為了證明光照的影響不會(huì)引起質(zhì)量上的不可接受的變化。一般來說，一批制劑產(chǎn)品的試驗(yàn)即足夠。API的試驗(yàn)是強(qiáng)度挑戰(zhàn)試驗(yàn)的

28、一部分，應(yīng)于研發(fā)早期進(jìn)行。光源光源必須符合D65/ID65的標(biāo)準(zhǔn)。ID65相當(dāng)于室內(nèi)簡介日光標(biāo)準(zhǔn)。如具有紫外-可見輸出的人造日光熒光燈、氙燈或鹵素?zé)粢彩沁m合的。若光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)濾光除去。另外，樣品可暴露于冷白色熒光燈和光譜范圍為320400nm的近紫外熒光燈。試驗(yàn)條件試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)，溫度必須加以考慮使得光線的影響可以獨(dú)立評估。 如必要，一個(gè)包裹與OPAQUE膜中的控制樣品必須放置于樣品室（黑暗控制）。曝光必須至少為1200KIux.h, 并且由紫外成分產(chǎn)生的能量必須至少為200w.h/m2。APIAPI的屬性必須在試制階段納入考慮避免照射過程中升華，熔融或發(fā)生其他變化。API 必須在

29、所需的適宜的容器和陰涼處進(jìn)行試驗(yàn)。必須備注出：在早期的研發(fā)階段的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中，特意采用光降解方法進(jìn)行雜質(zhì)研究，而后來的調(diào)查重點(diǎn)是分析樣品的保護(hù)措施。制劑產(chǎn)品最初使用未包裝的樣品試驗(yàn)。如發(fā)生不能接受的變化，增加保護(hù)，首先以初級包裝開始，然后次級包裝（即市售包裝）。 基于試驗(yàn)結(jié)果，其包裝必須改進(jìn)，和/或配方更改。如同API一樣，產(chǎn)品的特性必須加以考慮，并且使用密閉容器排除外部影響。參數(shù)分析照射后，樣品的物理特性必須檢測-主要為外觀，含量和雜質(zhì)。制劑產(chǎn)品還包括崩解時(shí)限和溶出度試驗(yàn)。然后，必須確定必要的防護(hù)方式。評估一旦分析試驗(yàn)完成，必須評估結(jié)果。 基于API或制劑產(chǎn)品在研發(fā)階段的經(jīng)驗(yàn)，對比質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做

30、出判斷。 相應(yīng)的有有助于保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量被負(fù)面影響的保護(hù)措施必須隨后確定。10.9.4.8微生物分析防腐：無菌以及非無菌藥品均可能含有防腐劑以保護(hù)制劑不受細(xì)菌和真菌污染。在批準(zhǔn)的貨架效期結(jié)束時(shí)，在研發(fā)過程中必須確定最低含量。當(dāng)?shù)陀谔幏街械姆栏瘎ㄈ缫掖迹┬枨罅繒r(shí)，最低限度必須經(jīng)過微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)確認(rèn)，以確定安全范圍（USP<51>）。FDA建議在貨架效期內(nèi)的初次、末次時(shí)間點(diǎn)及每一年，與防腐劑含量測定同時(shí)進(jìn)行分析。微生物限度：在非無菌藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)進(jìn)行定期核查的微生物限度的符合情況。美國藥典或歐洲藥典的規(guī)定同樣適用。無菌試驗(yàn)：在穩(wěn)定性試驗(yàn)開始時(shí)，應(yīng)對每一個(gè)批樣品進(jìn)行無菌檢查。FDA

31、還建議應(yīng)在貨架效期每年及結(jié)束時(shí)驗(yàn)證內(nèi)包裝的完整性。這個(gè)測試必須有足夠的專屬性和敏感度來檢測不合格品的缺陷。美國藥典中的無菌試驗(yàn)（USP<71>）是用來確定樣本大小的。根據(jù)FDA的規(guī)定，已通過完整性測試的樣品，可同時(shí)用于其他物理化學(xué)調(diào)查。但在任何情況下都不要將這些樣品進(jìn)行儲(chǔ)存及在以后重復(fù)使用。FDA 還明確指出，通過完整性測試被分析放行的樣品不能用于無菌試驗(yàn)的替代品。熱原和內(nèi)毒素：熱原和內(nèi)毒素的檢查必須在穩(wěn)定性試驗(yàn)的開始和適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔點(diǎn)進(jìn)行。大多數(shù)的非腸道用藥，試驗(yàn)僅需在開始和效期結(jié)束即足夠。對于干物質(zhì)制造或溶液密封于安珀瓶中，只需在開始進(jìn)行試驗(yàn)。塑料容器和可旋蓋的玻璃容器，至少在

32、開始和結(jié)束時(shí)試驗(yàn)。試驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn)參見第十七章“微生物”章相應(yīng)章節(jié)。10.9.4.9中間產(chǎn)品放置時(shí)間的研究持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期儲(chǔ)存時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)考慮對儲(chǔ)存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。此特殊穩(wěn)定性試驗(yàn)用以建立原料藥用于生產(chǎn)前的貯存時(shí)間以及需采取的防護(hù)措施。類似的調(diào)查也需進(jìn)行去測定生產(chǎn)中間階段產(chǎn)品，如半成品包裝前的最長貯存時(shí)間及包裝容器。FDA一般接受30天的放置時(shí)間，更長的時(shí)限需要 至少一批產(chǎn)品被用于證明指定的適宜的包裝條件下的放置時(shí)間選擇。

33、通常，以下幾個(gè)方面需涵蓋在研究中：批次：至少一批，工藝驗(yàn)證中， 批驗(yàn)證批次可同時(shí)用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨(dú)包裝包裝：模擬擬定的包裝形式貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件，（如可用恒溫恒濕箱）或真實(shí)的貯存條件（如生產(chǎn)的儲(chǔ)存間）取樣點(diǎn)：預(yù)期的最長儲(chǔ)存時(shí)間點(diǎn)及設(shè)計(jì)中間點(diǎn)關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目：參考穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目，并結(jié)合劑型與藥品的特性，設(shè)計(jì)專署試驗(yàn)。例如一片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，如下階段可以適用于進(jìn)行中間產(chǎn)品放置時(shí)間的研究產(chǎn)品生產(chǎn)階段試驗(yàn)項(xiàng)目包裝貯存時(shí)間點(diǎn)原料分包裝后含量，雜質(zhì)2層PE袋/鐵桶，內(nèi)有5克干燥劑生產(chǎn)儲(chǔ)存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周終混顆粒水分，含量，雜質(zhì)2層P

34、E袋/鐵桶，內(nèi)有5克干燥劑生產(chǎn)儲(chǔ)存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周裸片（片芯）水分，含量，雜質(zhì)，溶出度2層PE袋/鐵桶，內(nèi)有5克干燥劑生產(chǎn)儲(chǔ)存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周包衣液微生物限度，干物質(zhì)玻璃瓶（密閉）冰箱（28）0,1,2周半包裝品（包衣后）水分，含量，雜質(zhì)，溶出度2層PE袋/鐵桶，內(nèi)有5克干燥劑生產(chǎn)儲(chǔ)存間（1825）/（3065%RH）0, 2, 4,8周10.9.4.10運(yùn)輸條件的分析原則除標(biāo)示的儲(chǔ)存條件外，轉(zhuǎn)運(yùn)條件也必須關(guān)注。有時(shí)從制造商庫房到藥房的長途路線是必須監(jiān)控的。必須保證藥品到達(dá)最終客戶是完整無損的。 適當(dāng)時(shí)，須進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)驗(yàn)證。驗(yàn)證或

35、調(diào)查過程中，藥品必須與記錄溫濕度的記錄儀同時(shí)發(fā)送，藥品的質(zhì)量需隨后通過試驗(yàn)調(diào)查，從溫濕度記錄儀 logger 中得到的數(shù)據(jù)需評估。條件定義轉(zhuǎn)運(yùn)條件一般如下規(guī)定：運(yùn)輸條件類別名稱描述A深冷凍運(yùn)輸在-15以下不間斷運(yùn)輸和臨時(shí)存儲(chǔ)B不間斷冷藏運(yùn)輸在+2+8溫度下不間斷運(yùn)輸和臨時(shí)存儲(chǔ)C冷藏運(yùn)輸在+2+8溫度下短暫間斷運(yùn)輸和臨時(shí)存儲(chǔ)D受控在30以下短暫斷運(yùn)輸和臨時(shí)存儲(chǔ)（最大周期1個(gè)月）E一般運(yùn)輸和臨時(shí)存儲(chǔ)沒有特殊要求必要的運(yùn)輸驗(yàn)證按如下程序進(jìn)行：產(chǎn)品被列為處于研發(fā)階段，必須進(jìn)行檢查以確定在特定的條件下該產(chǎn)品是否會(huì)繼續(xù)保持包裝的完整。新產(chǎn)品經(jīng)過三次運(yùn)輸并在此期間進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄和評估。評估運(yùn)營商，以確定他們是

36、否能符合如上表指定的條件，并簽訂商業(yè)和質(zhì)量協(xié)議定期檢查運(yùn)營商對條件的承諾，例如每隔兩年。10.9.5簡化方案設(shè)計(jì)10.9.5.1目的：為了將穩(wěn)定性研究的人員和財(cái)務(wù)的付出保持在盡可能低的花費(fèi)上，基于ICH QID，可以如下進(jìn)行簡化試驗(yàn)，目的為減少費(fèi)用和試驗(yàn)室的消耗，同時(shí)必須避免任何信息丟失。10.9.5.2原則：保證法規(guī)及比需的基本要求。括號法括號法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，它對某些設(shè)計(jì)因子（如規(guī)格、包裝大小和/或填充量）處在極端狀態(tài)的樣品，與完整設(shè)計(jì)方案一樣，在所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。這種方案假設(shè)：任何中間狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性可以用被試驗(yàn)的極端樣品的穩(wěn)定性所代表。括號法可以應(yīng)用于處方相同或相近的多個(gè)

37、規(guī)格的樣品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規(guī)格的膠囊。凡粉末混合物在質(zhì)量上是一致而其數(shù)量上不同時(shí)，必須提供理由。但是，括號法不適合用于質(zhì)量上不同（其他輔料）的粉末混合物。應(yīng)用實(shí)例涵括法計(jì)量50mg75mg100mg批次123456789包裝規(guī)格15mlTTTTTT100ml500mlTTTTTTT=已測試樣品備注：所有的樣品必須按照全面設(shè)計(jì)來存儲(chǔ)，括號法只能應(yīng)有于最終的分析。如果無法確認(rèn)被選擇受試的規(guī)格或容器尺寸和/或填充量確實(shí)是處在極端狀態(tài)，那么應(yīng)用括號法是不合適的。矩陣定義：用統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)作為基礎(chǔ)，僅在特定的試驗(yàn)點(diǎn)對選定的子因子進(jìn)行試驗(yàn)。樣品的子集變化從一個(gè)點(diǎn)到下一個(gè)點(diǎn)。

38、一般來講，所有的因子必須 在開始和效期點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。一般以 1/2 或 1/3 比例減少， 但真實(shí)的節(jié)約應(yīng)低于此值。設(shè)計(jì)方案假設(shè)受試的每個(gè)樣品子集的穩(wěn)定性代表著所給時(shí)間點(diǎn)上所有樣品的穩(wěn)定性（同一制劑、次級包裝系統(tǒng)影響、設(shè)計(jì)因子、需考慮因素 etc）。應(yīng)用實(shí)例以 1/2 減少量的矩陣設(shè)計(jì)矩陣法1（1/2設(shè)計(jì)，減少1/2）劑量50mg100mg批次123123試驗(yàn)次數(shù)（月）0TTTTTT3TTT6TTT9TTT12TTTTTT13.1.1上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品在注冊階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，一般并不是實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實(shí)際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確認(rèn)上市藥品

39、穩(wěn)定的最終依據(jù)在藥品獲得批準(zhǔn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期實(shí)驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并于變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對比，以評價(jià)變更的合理性。13.1.1.1追蹤（持續(xù)）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)?zāi)康模罕ＷC按照固定驗(yàn)證過的生產(chǎn)參數(shù)制造的產(chǎn)品質(zhì)量維持在穩(wěn)定的趨勢要求：至少每年一批必須放置于穩(wěn)定性試驗(yàn)，穩(wěn)定性報(bào)告必須定期更新?？梢园慈缦略O(shè)計(jì)方案實(shí)施：僅在長期穩(wěn)定性報(bào)告中標(biāo)示的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存在所有初級包

40、裝材料中儲(chǔ)存儲(chǔ)存足夠量的樣品以推動(dòng)以年度為基礎(chǔ)的試驗(yàn)直至有效期僅反析穩(wěn)定性涉及的因子推薦每年進(jìn)行測定，至少在有效期的開始，中間和結(jié)束點(diǎn)進(jìn)行分析矩陣是被接受的出口美國的產(chǎn)品年度分析13.1.1.2承諾穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（或理解為用于注冊的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)？）目的：特殊類型的穩(wěn)定性，其報(bào)告與試驗(yàn)方案應(yīng)提交給權(quán)威機(jī)構(gòu)要求：應(yīng)用于下面的情況原料藥和藥品制劑 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)上的穩(wěn)定性研究，即生產(chǎn)的前 3 批產(chǎn)品已獲得批準(zhǔn)，從變更引發(fā)的穩(wěn)定性研究，例如生產(chǎn)的改變、處方或包裝的改變、廠房的變更。權(quán)威機(jī)構(gòu)申請補(bǔ)交數(shù)據(jù)例如，如果新產(chǎn)品申請用的現(xiàn)有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不是來自于 3 批生產(chǎn)批次，則，則需承諾將最初三批生產(chǎn)批次放于長期穩(wěn)定性

41、實(shí)驗(yàn)和加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。13.1.2評估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估的基本概念與單-多因素研究及全部-降低設(shè)計(jì)的研究相同。從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應(yīng)進(jìn)行評估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個(gè)屬性應(yīng)分開評估，并應(yīng)全面評估判斷所復(fù)驗(yàn)期或有效期，儲(chǔ)存、包裝條件，一般如下確定：貯存條件的確定應(yīng)綜合影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品愛流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按規(guī)范術(shù)語描述包裝材料 容器的確定一般先根據(jù)影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的

42、合理性。有效期的確定藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終又效期得確定一般以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95% 可信度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出和理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期， 如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品很穩(wěn)定，則可以不作統(tǒng)計(jì)分析。如下ICH具體原則可供參考13.1.2.1欲貯存于室溫的API復(fù)驗(yàn)周期和藥品有效期 的數(shù)據(jù)評估在加速儲(chǔ)存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統(tǒng)計(jì)學(xué)評估，但須提交證據(jù)說明。復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以外推至最長支

43、持?jǐn)?shù)據(jù)實(shí)限的兩倍但不超過 12 個(gè)月b. 長期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨著時(shí)間推移有變化和/或變異：如果一個(gè)或幾個(gè)因子的變化顯著，長期數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是權(quán)宜于測定復(fù)驗(yàn)期和有效期。如果存在批間或其他因素變異，其復(fù)驗(yàn)期和有效期限不能超出所提交的合格數(shù)據(jù)的時(shí)限。 如果變化源于特定因素，特定復(fù)驗(yàn)期或有效期可以指定到不同的計(jì)量產(chǎn)品。外推法允許 調(diào)和，取決于有效的數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)不能作統(tǒng)計(jì)評估或 統(tǒng)計(jì)評估未作，復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持?jǐn)?shù)據(jù)，最大允許延長期限為 6 個(gè)月。數(shù)據(jù)可以做統(tǒng)計(jì)評估， 如已做統(tǒng)計(jì)評估，復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長到 2 倍的支持?jǐn)?shù)據(jù)的最長實(shí)限，最多允許 12 個(gè)月，支持性

44、數(shù)據(jù)要求來自注冊研究。加速儲(chǔ)存條件下明顯變化中間存儲(chǔ)條件的數(shù)據(jù)可以使用。a. 中間存儲(chǔ)條件無明顯變化：數(shù)據(jù)不能統(tǒng)計(jì)分析或未評估：復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長最多 3 個(gè)月于支持的長期數(shù)據(jù)的實(shí)限。支持?jǐn)?shù)據(jù)要求與注冊批次數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：如完成統(tǒng)計(jì)分析，復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長至 1.5 倍的支持?jǐn)?shù)據(jù)，最多允許 6 個(gè)月b. 中間存儲(chǔ)條件有明顯變化：如明顯變化發(fā)生在一個(gè)或幾個(gè)因素，復(fù)驗(yàn)期和有效期限不能長于支持?jǐn)?shù)據(jù)的實(shí)限。另外，復(fù)驗(yàn)期和有效期限有可能被要求短于長期研究的支持?jǐn)?shù)據(jù)實(shí)限。13.1.2.2欲貯存于冰箱中（2-8）的API復(fù)驗(yàn)周期和藥品有效期的數(shù)據(jù)評估原則同室溫儲(chǔ)存產(chǎn)品。因其不穩(wěn)定性，外推效

45、期需謹(jǐn)慎，另外，無中間儲(chǔ)存條件。在加速儲(chǔ)存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統(tǒng)計(jì)學(xué)評估，但須提交證據(jù)說明。復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以外推至最長支持?jǐn)?shù)據(jù)實(shí)限的1.5 倍但不超過 6個(gè)月b. 長期和加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示隨著時(shí)間推移有變化和/或變異：數(shù)據(jù)不能作統(tǒng)計(jì)評估或 統(tǒng)計(jì)評估未作，復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持?jǐn)?shù)據(jù)，最大允許延長期限為 3 個(gè)月。數(shù)據(jù)可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：如完成統(tǒng)計(jì)分析，復(fù)驗(yàn)期和有效期限可以延長至 1.5 倍的支持?jǐn)?shù)據(jù)，最多允許 6 個(gè)月加速儲(chǔ)存條件下明顯變化變化發(fā)生于 3 個(gè)月和 6 個(gè)月之間a. 長期數(shù)據(jù)用于指定復(fù)驗(yàn)期和有效

46、期限的基礎(chǔ)， 如外推法不可能，效期必須再取決于數(shù)據(jù)的有效性縮短。統(tǒng)計(jì)分析可以適用。b.變化發(fā)生在前 3 個(gè)月與上相同。 另外，對穩(wěn)定性有影響的超出儲(chǔ)存溫度的行動(dòng)需討論。13.1.2.3欲貯存于冷凍（-20）的API復(fù)驗(yàn)周期和藥品有效期的數(shù)據(jù)評估長期數(shù)據(jù)用于標(biāo)定復(fù)驗(yàn)期和有效期。另外，一批可以儲(chǔ)存于高溫（5 度或 25 度）儲(chǔ)存條件的 短實(shí)限的穩(wěn)定性影響。作最長三個(gè)月試驗(yàn)，以得到數(shù)據(jù)證明超出13.1.3數(shù)據(jù)匯總所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下章“文件”方式報(bào)告，以保證從連續(xù)的樣品點(diǎn)產(chǎn)生的信息可以易于比較。13.1.4統(tǒng)計(jì)分析的程序這一分析的目的是為了建立一個(gè)高可信度的復(fù)驗(yàn)期或

47、貨架期，以確保將來在相似條件下生產(chǎn)、包裝和貯藏的所有批次的樣品的定量特性在此期間內(nèi)能符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的要求。一旦采用一種統(tǒng)計(jì)分析方法去分析注冊批次的數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用相同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性承諾批次的數(shù)據(jù)?；貧w分析是評價(jià)定量特性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和建立復(fù)驗(yàn)期或貨架期的一種合適的方法。定量特性與時(shí)間的關(guān)系決定了這些數(shù)據(jù)是否需要進(jìn)行轉(zhuǎn)換進(jìn)行線性回歸分析。平均值的95%單側(cè)置信水平和定量特性交叉分析用于確定隨時(shí)間減少的定量特性（如含量）的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。而平均值的 95%單側(cè)置信水平上限將應(yīng)用于隨時(shí)間增加的定量特性（如降解產(chǎn)物）。該程序可用于評估單批或經(jīng)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析后合并的多批次產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期或貨架期。備注：

48、如果一種 統(tǒng)計(jì)分析用于注冊批次，那么相同的統(tǒng)計(jì)程序應(yīng)用于相應(yīng)的承諾穩(wěn)定性批次。線性回歸、合并檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)模型一般可應(yīng)用于穩(wěn)定性分析的定量結(jié)果評價(jià)13.2文件 13.2.1標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程必須建立標(biāo)準(zhǔn)操作流程去描述穩(wěn)定性試驗(yàn)的程序和要求，復(fù)檢期/有效期聲明和推薦儲(chǔ)存條件和轉(zhuǎn)運(yùn)條件的測定13.2.2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)草案穩(wěn)定性草案是穩(wěn)定性研究的基本部分，應(yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相

49、對應(yīng)的中華人民共和國藥典長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)說明理由。所有的穩(wěn)定性草案必須有責(zé)任授權(quán)人批準(zhǔn)后執(zhí)行，注冊穩(wěn)定性相關(guān)的試驗(yàn)草案須經(jīng)由注冊部相關(guān)責(zé)任人復(fù)核并批準(zhǔn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)草案必須在穩(wěn)定性研究啟動(dòng)之前得到相關(guān)責(zé)任人的批準(zhǔn)。如果在市產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定性程序不同于初始的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，則必須提交書面證明，作為上市批準(zhǔn)檔案的一部分。13.2.3計(jì)劃每年的年度必須準(zhǔn)備下一年的“年度穩(wěn)定性計(jì)劃“ 一旦新的穩(wěn)定性研究被啟動(dòng)，補(bǔ)充性的“年度穩(wěn)定性計(jì)劃”必須相應(yīng)準(zhǔn)備。如果需要，及時(shí)更新“年度穩(wěn)定性計(jì)劃”添加補(bǔ)充性的計(jì)劃內(nèi)容。必須按照 “年度穩(wěn)定性計(jì)劃”進(jìn)行

50、穩(wěn)定性試驗(yàn)管理。13.2.4記錄取樣: 樣品必須按照 穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃按時(shí)取出，并及時(shí)記錄于相應(yīng)的記錄中，同時(shí)，樣品必須轉(zhuǎn)移至相關(guān)實(shí)驗(yàn)室登記及隨后的分析試驗(yàn)，分析記錄應(yīng)及時(shí)出具。原則詳見“原始數(shù)據(jù)管理”章節(jié)。 13.2.5報(bào)告穩(wěn)定性報(bào)告應(yīng)包含穩(wěn)定性研究中收集的所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，也包括對正在進(jìn)行的或已完成的穩(wěn)定性 研究所得結(jié)果的科學(xué)的數(shù)據(jù)評估和結(jié)論. 一般的，穩(wěn)定性報(bào)告被要求按時(shí)撰寫和更新.穩(wěn)定性報(bào)告須涵蓋下列部分，包括但不限于以下所列條款: 所選的批次產(chǎn)品性能的匯總介紹產(chǎn)品有效期批生產(chǎn)信息分析試驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果與穩(wěn)定性試驗(yàn)草案的偏差結(jié)論數(shù)據(jù)表適當(dāng)?shù)内厔莘治龊徒y(tǒng)計(jì)分析適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析圖表穩(wěn)定性試驗(yàn)

51、報(bào)告應(yīng)由責(zé)任分析師撰寫/更新，并經(jīng)由責(zé)任授權(quán)人批準(zhǔn)。長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)定期報(bào)告匯總，建議每年至少以中期報(bào)告或數(shù)據(jù)匯總表的形式報(bào)告一次。所有穩(wěn)定性研究完成后，應(yīng)出具最終的穩(wěn)定性報(bào)告。13.2.6年度趨勢分析與評估在年度產(chǎn)品回顧的報(bào)告中，在回顧期限內(nèi)從事的所有穩(wěn)定性研究均需加以描述和評估， 對于復(fù)驗(yàn)期/有效期的支持結(jié)論必須明確定義。13.3超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)OOS/超出趨勢或預(yù)期OOE數(shù)值的調(diào)查處理13.3.1原則：應(yīng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告；企業(yè)還應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要

52、時(shí)應(yīng)實(shí)施召回。調(diào)查程序參見“實(shí)驗(yàn)室調(diào)查”章節(jié)，如下描述。13.3.2程序：13.3.2.1在市產(chǎn)品的OOS/ OOE的調(diào)查處理 A.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)OOS/ OOE的調(diào)查處理原則：任何超出標(biāo)準(zhǔn)和超出趨勢的結(jié)果必須進(jìn)行調(diào)查，并采取相應(yīng)的措施質(zhì)量警報(bào)：一旦追蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)OOS結(jié)果被確認(rèn)，生產(chǎn)商的質(zhì)量保證部必須被書面通知，最好在短期內(nèi)完成報(bào)告可能的召回：如果質(zhì)量警報(bào)包含潛在的召回，召回的調(diào)查程序必須遵守產(chǎn)品失敗的調(diào)查：必須在制造方質(zhì)量保證部的領(lǐng)導(dǎo)下，進(jìn)行全面的產(chǎn)品失敗調(diào)查（見 模塊），對于即將生產(chǎn)的批次必須采取相應(yīng)的措施。產(chǎn)品評估：在相關(guān)質(zhì)量團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)導(dǎo)下，包含所有涉及的操作的全面的的產(chǎn)品質(zhì)量評估必須進(jìn)行，并需決定緊急行動(dòng)，包含采取的召回，以保證現(xiàn)有的和將來批次的產(chǎn)