原發(fā)性癌的系統(tǒng)性化療

1、解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心錢錢 軍軍 秦叔逵秦叔逵2008830原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性化療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性化療原原 發(fā)發(fā) 性性 肝肝 癌癌primary liver cancer , plc全球：發(fā)病率第五位、死亡率第三位全球：發(fā)病率第五位、死亡率第三位 每年死亡近每年死亡近100萬人萬人 我國：發(fā)病率第三位、死亡率第二位我國：發(fā)病率第三位、死亡率第二位 發(fā)病人數占全球總數的發(fā)病人數占全球總數的43.7% 死亡人數占全球總數的死亡人數占全球總數的45%plc 的的 特特 點點起病隱匿起病隱匿侵襲生長迅速侵襲生長迅速治療后易復發(fā)治療后易復發(fā)保守治療效果差保守治療效果差

2、病死率高病死率高 被公認為被公認為常見而又難治的常見而又難治的惡性腫瘤惡性腫瘤 uicc 肝癌肝癌tnm分期第分期第版（版（2002年）年）早期肝癌早期肝癌大肝癌大肝癌（進展期肝癌）（進展期肝癌）plc 治治 療療 的的 基基 本本 原原 則則根治性切除根治性切除仍是提高長期生存率的最仍是提高長期生存率的最有效手段有效手段單一的方法難以達到最好的效果，需進單一的方法難以達到最好的效果，需進行行綜合治療綜合治療ma avila, oncogene (2006),25:3866 ongoing system therapy in plc原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性治療系統(tǒng)性化療系統(tǒng)性化

3、療生物治療生物治療分子靶向治療分子靶向治療中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療影影 響響 療療 效效 的的 因因 素（一）素（一）存在原發(fā)性耐藥存在原發(fā)性耐藥多藥耐藥基因的高表達多藥耐藥基因的高表達p-糖蛋白糖蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽-s-轉移酶轉移酶拓撲異構酶拓撲異構酶ii熱休克蛋白熱休克蛋白p53突變突變凋亡相關基因凋亡相關基因bcl-2、bcl-xl等異常表達等異常表達影影 響響 療療 效效 的的 因因 素（二）素（二）存在肝臟疾病的基礎存在肝臟疾病的基礎病毒性肝炎和病毒性肝炎和/ /或或酒精性肝硬化的基礎酒精性肝硬化的基礎肝功能損害肝功能損害藥物的代謝存在障礙藥物的代謝存在障礙肝硬化肝硬化腹水、膽紅素升高

4、、門脈高壓腹水、膽紅素升高、門脈高壓影響藥物的吸收影響藥物的吸收療效差療效差plc 的的 系系 統(tǒng)統(tǒng) 性性 治治 療療80%80%以上的以上的plcplc在確診時已不能手術治療，甚至是在確診時已不能手術治療，甚至是經血管介入等治療均存在限制經血管介入等治療均存在限制一些新型作用機制藥物相繼成功應用于臨床一些新型作用機制藥物相繼成功應用于臨床手術治療已取得了顯著成績，轉移復發(fā)已成為進手術治療已取得了顯著成績，轉移復發(fā)已成為進一步延長原發(fā)性肝癌患者長期生存的主要障礙一步延長原發(fā)性肝癌患者長期生存的主要障礙系統(tǒng)性治療仍是臨床常用的治療手段，符合中系統(tǒng)性治療仍是臨床常用的治療手段，符合中晚期腫瘤的生物

5、學特性，占有重要地位。晚期腫瘤的生物學特性，占有重要地位。系統(tǒng)性治療是主要指通過口服或靜脈途徑給藥系統(tǒng)性治療是主要指通過口服或靜脈途徑給藥的治療方式。的治療方式。 系統(tǒng)性化療系統(tǒng)性化療 vsvs 支持治療支持治療作者作者腫瘤腫瘤藥物及劑量藥物及劑量結果結果副作用副作用lailai19881988不能手術不能手術 的的hcchcc阿霉素（阿霉素（admadm）單藥單藥60mg/m60mg/m2 2mstmst：10.6w10.6w；8.3%8.3%縮小超過縮小超過25%25%；pr3.3%pr3.3%25%25%的患者的患者死于化療并死于化療并發(fā)癥發(fā)癥不能手術不能手術 的的hcchcc支持治療支

6、持治療mstmst：7.5w7.5wishiishikawakawa20012001晚期晚期hcchcc優(yōu)福定優(yōu)福定mstmst：12.112.1月；月；1 1年生存率年生存率55.3%55.3%；2 2年生存率年生存率36.9%36.9%晚期晚期hcchcc對癥治療對癥治療mstmst：6.26.2月；月；1 1年生存率年生存率5.5%5.5%系統(tǒng)性化療的適應癥系統(tǒng)性化療的適應癥合并有肝外轉移的晚期患者；合并有肝外轉移的晚期患者；雖表現為局部病變，但不適合手術治療和經雖表現為局部病變，但不適合手術治療和經動脈介入栓塞化療者；動脈介入栓塞化療者；合并門靜脈主干癌栓者。合并門靜脈主干癌栓者。肝移

7、植術圍手術期化療肝移植術圍手術期化療? ?輔助化療、新輔助化療輔助化療、新輔助化療不推薦不推薦單單 藥藥 化化 療療單藥化療回顧單藥化療回顧作為臨床常見惡性腫瘤，大多數化療藥物都曾試作為臨床常見惡性腫瘤，大多數化療藥物都曾試用于用于hcc，但成效甚微，一般單藥有效率，但成效甚微，一般單藥有效率33月，月，27.3%27.3%血清甲胎蛋白（血清甲胎蛋白（afpafp）值較基）值較基線下降線下降50%50%yen2004不能手術或轉移不能手術或轉移復發(fā)的復發(fā)的hcchcc奧沙利鉑（奧沙利鉑（l-ohpl-ohp）100mg/m2100mg/m2，d1d1、1515，q4w q4w pr1pr1例，

8、療效維持例，療效維持9 9個月，個月，6 6例例sdsd，中位中位ttp2.7ttp2.7月，中位生存月，中位生存1010月月鉑類藥物的評價鉑類藥物的評價鉑類屬廣譜有效的抗癌藥物，單藥應用治療鉑類屬廣譜有效的抗癌藥物，單藥應用治療plcplc有一定的療效；有一定的療效；奧沙利鉑（奧沙利鉑（l-ohpl-ohp）是第三代鉑類，已在部）是第三代鉑類，已在部分消化道腫瘤中顯示較分消化道腫瘤中顯示較pddpdd有更好的療效，有更好的療效，且毒副反應較少。且毒副反應較少。 單單 藥藥 化化 療療蒽環(huán)類抗腫瘤藥蒽環(huán)類抗腫瘤藥 氟脲嘧啶類氟脲嘧啶類鉑類鉑類 喜樹堿類喜樹堿類 吉西他濱吉西他濱 其它其它喜喜

9、樹樹 堿堿 類類作者作者腫瘤腫瘤藥物及劑量藥物及劑量結果結果reillyreilly20012001晚期晚期plcplc伊立替康伊立替康125mg/m2125mg/m2，每周一次，連用每周一次，連用4 4周，休周，休2 2周為一周期周為一周期1 1例例prpr，療效持續(xù)，療效持續(xù)7 7月，月，rrrr為為7%7%yehudayehuda20022002不能手術不能手術或轉移復發(fā)的或轉移復發(fā)的hcchcc依喜替康依喜替康（exatecan） 0.5mg/m0.5mg/m2 2，連續(xù)連續(xù)5 5天，天，q3wq3wpr2pr2例，例，mrmr（微效）（微效）6 6例，例，sd14sd14例，例，中位

10、中位ttp 3.3ttp 3.3月，月，mst 7.4mst 7.4月月王華慶王華慶2008hcc9-9-硝基喜樹堿膠囊硝基喜樹堿膠囊 完全緩解完全緩解(個案個案)喜喜 樹樹 堿堿 類類 藥藥 物物屬拓撲異構酶屬拓撲異構酶i i抑制劑。抑制劑。 我國從我國從7070年代開始對羥基喜樹堿進行了大量藥年代開始對羥基喜樹堿進行了大量藥理及臨床研究，初步經驗對肝癌等實體腫瘤有理及臨床研究，初步經驗對肝癌等實體腫瘤有一定療效。一定療效。對拓撲異構酶對拓撲異構酶i i抑制劑的研究早于抑制劑的研究早于國外，但由于歷史原因和既往臨床研究不夠規(guī)國外，但由于歷史原因和既往臨床研究不夠規(guī)范，尚難對其臨床價值作出確切

11、評價。范，尚難對其臨床價值作出確切評價。 單單 藥藥 化化 療療蒽環(huán)類抗腫瘤藥蒽環(huán)類抗腫瘤藥 氟脲嘧啶類氟脲嘧啶類鉑類鉑類 喜樹堿類喜樹堿類 吉西他濱吉西他濱 其它其它吉西他濱吉西他濱抑制抑制dnadna合成的抗代謝類藥物，已在多種實體腫瘤合成的抗代謝類藥物，已在多種實體腫瘤中顯示有效中顯示有效臺灣學者臺灣學者yangyang在在20002000年報道的年報道的iiii期臨床研究吉西期臨床研究吉西他濱每周他濱每周1250mg/m1250mg/m2 2，連用，連用3 3周休周休1 1周，共治療周，共治療2828例例患者。患者。 結果：結果：5 5例例prpr，rr17.8%rr17.8%，7 7

12、例例sdsd，1616例例pdpd， 中位中位ttp 12ttp 12周，周，mst 18.7mst 18.7周，周， 劑量限制性毒性是血小板下降。劑量限制性毒性是血小板下降。單單 藥藥 化化 療療蒽環(huán)類抗腫瘤藥蒽環(huán)類抗腫瘤藥 氟脲嘧啶類氟脲嘧啶類鉑類鉑類 喜樹堿類喜樹堿類 吉西他濱吉西他濱 其他其他作者作者strumberg 1998chao1998posey2005 cheng1996秦叔逵，秦叔逵，錢軍，等錢軍，等2001腫瘤腫瘤不能切除的不能切除的hcc不能切除的不能切除的hcc不能切除的不能切除的hcc晚期晚期hcc中晚期中晚期plc藥物及劑量藥物及劑量紫杉醇單藥紫杉醇單藥 70mg

13、/ m2，每，每周一次，下一周較前劑量遞周一次，下一周較前劑量遞增增10mg/ m2，連用，連用6周，周，50天為一周期天為一周期紫杉醇單藥紫杉醇單藥175mg/ m2，每，每3周重復周重復t138067足葉乙甙足葉乙甙50mg/m2，三苯氧，三苯氧胺胺40mg，均為，均為1/日，連用日，連用3周，休周，休2周為一周期，周為一周期，亞砷酸注射液亞砷酸注射液結果結果pr1例，例，sd9例例未見未見cr或或pr，sd5例例rr9%，sd13例，例，19%的患的患者者afp較治療前基線下降較治療前基線下降50%以上以上8例（例（24.2%）pr，mst8月月有效率有效率10.7%，中位緩解時間中位緩

14、解時間5月月評價評價無效無效與對照藥物與對照藥物adm相比，平均生存期相比，平均生存期均為均為6月，統(tǒng)計學月，統(tǒng)計學上無差異上無差異對含三苯氧胺的方對含三苯氧胺的方案需重新評價案需重新評價絲裂霉素絲裂霉素評價評價血管刺激性強，對局部也有刺激作用，切不可漏于血管刺激性強，對局部也有刺激作用，切不可漏于血管外血管外主要在肝臟內生物轉化，加重肝臟負擔主要在肝臟內生物轉化，加重肝臟負擔對腎臟、肺亦有明顯毒性；延遲性和長時間的骨髓對腎臟、肺亦有明顯毒性；延遲性和長時間的骨髓抑制，程度嚴重抑制，程度嚴重化療指數低；與化療指數低；與admadm聯(lián)合，可以增加心臟毒性聯(lián)合，可以增加心臟毒性目前已經較少應用目前

15、已經較少應用諾拉曲塞諾拉曲塞諾拉曲塞諾拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride/ (nolatrexed dihydrochloride/ thymitaq)thymitaq)屬胸苷酸合成酶抑制劑，后者在屬胸苷酸合成酶抑制劑，后者在dnadna的的復制和細胞生長中起關鍵作用。復制和細胞生長中起關鍵作用。早期的早期的iiii期臨床研究中單藥有效率為期臨床研究中單藥有效率為8%8%，疾控率，疾控率達達41%41%，中位生存期較阿霉素組延長，中位生存期較阿霉素組延長34%34%。該藥雖然客觀有效率不高，但對穩(wěn)定病灶，延長該藥雖然客觀有效率不高，但對穩(wěn)定病灶，延長生存有一定療效，值

16、得關注。生存有一定療效，值得關注。 諾拉曲特諾拉曲特eximiaseximias制藥公司將肝癌列為諾拉曲特的首制藥公司將肝癌列為諾拉曲特的首要欲獲適應癥，且諾拉曲特用于治療不能要欲獲適應癥，且諾拉曲特用于治療不能切除肝癌也已在切除肝癌也已在20022002年年5 5月獲得了月獲得了fdafda的的“快通道審批快通道審批”資格。資格。另外，另外，20012001年年1111月，諾拉曲特用于肝癌治月，諾拉曲特用于肝癌治療適應癥還曾獲得了療適應癥還曾獲得了fdafda授予的授予的“孤稀藥物孤稀藥物”待遇。待遇。諾拉曲特諾拉曲特iii期試驗期試驗然而，然而，eximiaseximias制藥公司于制藥公

17、司于20052005年年8 8月月4 4日宣日宣布：諾拉曲特治療肝癌的隨機、雙盲的全布：諾拉曲特治療肝癌的隨機、雙盲的全球多中心球多中心期臨床研究，期臨床研究，20052005年年4 4月已完成月已完成入組，但是沒有達到其主要研究終點，即入組，但是沒有達到其主要研究終點，即未獲得滿意的結果；未獲得滿意的結果；同時，公司表明將對試驗結果做進一步的同時，公司表明將對試驗結果做進一步的分析，以了解對于患者的生存益處和確定分析，以了解對于患者的生存益處和確定未來的研究方向。未來的研究方向。單藥化療回顧單藥化療回顧蒽環(huán)類抗腫瘤藥：蒽環(huán)類抗腫瘤藥：adm、e-adm、脂質體、脂質體adm、去、去甲氧柔紅霉

18、素、甲氧柔紅霉素、mx； 氟脲嘧啶類：氟脲嘧啶類：5-fu、uft、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡培他濱；培他濱；鉑類：鉑類：pdd、l-ohp； 喜樹堿類：喜樹堿類：cpt-11、exatecan 、羥基喜樹堿、羥基喜樹堿 吉西他濱吉西他濱 其它：其它：taxol、t138067、vp-16、as2o3、thymitaq聯(lián)聯(lián) 合合 化化 療療聯(lián)合化療的客觀療效應優(yōu)于單藥化療。聯(lián)合化療被聯(lián)合化療的客觀療效應優(yōu)于單藥化療。聯(lián)合化療被推薦于一般情況良好，肝功能處于代償期患者推薦于一般情況良好，肝功能處于代償期患者傳統(tǒng)方案多以蒽環(huán)類藥物、順鉑和傳統(tǒng)方案多以蒽環(huán)類藥物、順鉑和/或氟脲嘧

19、啶為或氟脲嘧啶為基礎，客觀療效較單藥有了明顯的提高，一般介于基礎，客觀療效較單藥有了明顯的提高，一般介于15%35%，中位生存期，中位生存期6月，缺點是毒副反應相月，缺點是毒副反應相對較大對較大新一代的方案多含有奧沙利鉑、吉西他濱或卡培他新一代的方案多含有奧沙利鉑、吉西他濱或卡培他濱，療效與傳統(tǒng)方案相似或略高，患者耐受性良好濱，療效與傳統(tǒng)方案相似或略高，患者耐受性良好以蒽環(huán)類、氟脲嘧啶以蒽環(huán)類、氟脲嘧啶和和/ /或或pdd為基礎的聯(lián)合方案為基礎的聯(lián)合方案方案方案作者作者藥物及劑量藥物及劑量結果結果副作用和評價副作用和評價apap方案方案leelee2004 2004 adm 60mg/madm

20、 60mg/m2 2 d1 d1，pddpdd 60mg/m 60mg/m2 2 d1 d1，q4wq4wcr1cr1例，例，pr6pr6例，例，sd6sd6例，例，pd24pd24例，例，rr18.9%rr18.9%，中位，中位ttp 6.6ttp 6.6月，月，mst 7.3mst 7.3月，月，32.4%afp32.4%afp較較治療前基線下降超過治療前基線下降超過50%50%中性粒細胞下降中性粒細胞下降（14.3%14.3%）、血小板）、血小板下降下降(11.9%(11.9%）和腹）和腹瀉瀉(9.5%)(9.5%)ld-fpld-fp方案方案taniokatanioka20032003

21、5-fu 170mg/m5-fu 170mg/m2 2.d civ .d civ 連連續(xù)續(xù)7 7周，周，pdd 3mg/mpdd 3mg/m2 2.d .d 連續(xù)連續(xù)5 5周，休周，休1 1周為一周期周為一周期pr18pr18例例(47.4%)(47.4%)，sd10sd10例，例，pd9pd9例，中位例，中位ttp211ttp211天天患者耐受性良好，患者耐受性良好，僅僅1 1例患者未能完成例患者未能完成療程療程eeee方案方案leelee20072007e-adm 40mg/me-adm 40mg/m2 2 d1 d1，vp-16 vp-16 120mg/m120mg/m2 2 d1 d1

22、、3 3、5 5，每，每3 3周周重復重復 3535例中取得例中取得2 2例例prpr，9 9例例sdsd，dcr32%dcr32%，無進展生存時間，無進展生存時間（pfspfs）2.12.1月，月，mstmst為為6.46.4月月 有一定療效，耐受有一定療效，耐受性好性好 fpfp方案方案jungjung200820085-fu 750mg/m5-fu 750mg/m2 2 12h d1-5 12h d1-5，pdd 20mg/mpdd 20mg/m2 2 d1-4 d1-4，q4wq4w1717例中例中rr17.6%rr17.6%，sd23.5%sd23.5%，ttp 14.3ttp 14

23、.3月，月，mst13.7mst13.7月，月，1 1年生存率年生存率51.9%51.9%asco2008:15636np方案方案fiore2008600mg/m600mg/m2 2奈莫柔比星奈莫柔比星+60mg/m+60mg/m2 2順鉑順鉑 pr5/16，sd7/16asco2008:2572以蒽環(huán)類、氟脲嘧啶以蒽環(huán)類、氟脲嘧啶和和/ /或或pdd為基礎的聯(lián)合方案為基礎的聯(lián)合方案方案方案作者作者藥物及劑量藥物及劑量結果結果副作用和評價副作用和評價ecfecf方案方案boucherboucher20022002e-adm 60mg/me-adm 60mg/m2 2 d2 d2，pddpdd5

24、0mg/m50mg/m2 2 d2 d2， 5-fu 5-fu 200mg/m200mg/m2 2.d civ d1-21.d civ d1-21，q3wq3w，3 3周期后休周期后休3w3wrr14.3%rr14.3%，ttp 5.9ttp 5.9月，月，mst mst 1010月，半年、月，半年、1 1年和年和2 2年生存年生存率分別率分別90.2%90.2%、70.3%70.3%和和24.6%24.6%；有有1 1例取得病理學例取得病理學crcrfmpfmp方案方案ikedaikeda200520055-fu 450mg/m5-fu 450mg/m2 2.d civ .d civ d1-

25、5d1-5，mx 6mg/mmx 6mg/m2 2 d1 d1，pdd 80mg/mpdd 80mg/m2 2 d1 d1，q4wq4w1414例（例（27.5%27.5%）prpr，2727例例(52.9%)sd(52.9%)sd，mst11.6mst11.6月，月，ttp4.0ttp4.0月，月，1 1年生存率年生存率44.3%44.3%作者認為有效，毒作者認為有效，毒副反應可以接受副反應可以接受eapfleapfl方案方案leelee2004 2004 adm 60mg/madm 60mg/m2 2 d1 d1，pddpdd 60mg/m 60mg/m2 2 d1 d1，q4wq4wcr

26、1cr1例，例，pr6pr6例，例，sd6sd6例，例，pd24pd24例，例，rr18.9%rr18.9%，中位，中位ttp 6.6ttp 6.6月，月，mst 7.3mst 7.3月，月，32.4%afp32.4%afp較較治療前基線下降超過治療前基線下降超過50%50%中性粒細胞下降中性粒細胞下降（14.3%14.3%）、血小板）、血小板下降下降(11.9%(11.9%）和腹）和腹瀉瀉(9.5%)(9.5%)piafpiaf方案方案leungleung20022002p d d 2 0 m g / mp d d 2 0 m g / m2 2d 1 - 4d 1 - 4 ，adm40mg/

27、 adm40mg/ m m2 2d1d1，5-fu400mg/m5-fu400mg/m2 2 d1-4d1-4，-inf 5mu/m-inf 5mu/m2 2 d1-4 d1-4，q4wq4wcr2cr2例，例，pr22pr22例，例，rrrr為為16.1%16.1%，mst30.9mst30.9周，周，1 1年、年、2 2年生存率分別為年生存率分別為33%33%、19%19%1616例獲得手術切除例獲得手術切除以卡培他濱或以卡培他濱或gem為基礎的聯(lián)合方案為基礎的聯(lián)合方案方案方案作者作者腫瘤腫瘤藥物及劑量藥物及劑量結果結果評價評價apap方案方案+ +卡培他濱卡培他濱shin2005轉移性轉

28、移性hcchccadm 50mg/madm 50mg/m2 2 d1 d1，pdd pdd 60mg/m60mg/m2 2 d1 d1，卡培他濱，卡培他濱2000mg/m2000mg/m2 2 d1-14 d1-14，q3wq3wrr26%rr26%，ttp3.7ttp3.7月，月，mst11.6mst11.6月，月，33%33%的患者的患者afpafp較治療前基較治療前基線下降超過線下降超過50%50%療效較療效較apap方方案有所增案有所增加，毒性反加，毒性反應可以耐受應可以耐受gaga方案方案yang20022003晚期晚期hcchccgem1250mg/m2 d1gem1250mg/m

29、2 d1、8 8，adm 30mg/m2 d1adm 30mg/m2 d1，q3wq3wpr4pr4例，例，mr6mr6例，例，sd9sd9例，例，pd15pd15例，例，rr 11.8%rr 11.8%、中位、中位ttp 2.5ttp 2.5月、月、mst4.6mst4.6月和月和afpafp下降下降50%50%者者16%16%gpgp方案療效方案療效較佳，且毒較佳，且毒性反應較小性反應較小gpgp方案方案晚期晚期hcchccgem 1250mg/mgem 1250mg/m2 2 d1 d1、8 8，pdd 35mg/mpdd 35mg/m2 2 d1 d1、8 8，q3wq3wcr1cr1

30、例，例，pr9pr9例，例，mr8mr8例，例，sd8sd8例，例，pd17pd17例，例，rr 21.3%rr 21.3%、中位、中位ttp 3.2ttp 3.2月、月、mst 6.4mst 6.4月和月和afpafp下下降降50%50%者者32%32%gaga方案方案asco20074585不能局不能局部治療部治療gem 1000mg/mgem 1000mg/m2 2 d1 d1、8 8，adm(pld) 30mg/madm(pld) 30mg/m2 2d1d1，q4wq4w3434例可評價例可評價, cr2, cr2例，例，pr6pr6例，例，sd12sd12例，例，pd14pd14例，

31、例，rr 23.5%rr 23.5%、中位中位ttp 6.2ttp 6.2月、月、mst 8.8mst 8.8月月小小 結結對于大多數不適合局部治療的對于大多數不適合局部治療的plcplc患者，系統(tǒng)化患者，系統(tǒng)化療仍不失為一種積極的治療方法。療仍不失為一種積極的治療方法。一些新藥的臨床使用和規(guī)范性臨床研究使得原發(fā)一些新藥的臨床使用和規(guī)范性臨床研究使得原發(fā)性肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念不斷被質疑。性肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念不斷被質疑。鉑類、喜樹堿類、氟脲嘧啶類和抗代謝藥吉西他鉑類、喜樹堿類、氟脲嘧啶類和抗代謝藥吉西他濱是近年系統(tǒng)性化療主要藥物，濱是近年系統(tǒng)性化療主要藥物，在控制病情發(fā)展，在控

32、制病情發(fā)展，延長患者生存方面已取得單中心的肯定結論，延長患者生存方面已取得單中心的肯定結論，急急需進行隨機對照的大宗病例多中心臨床研究。需進行隨機對照的大宗病例多中心臨床研究。國內已上市鉑類的比較順鉑順鉑卡鉑卡鉑奈達鉑奈達鉑奧沙利鉑奧沙利鉑絡鉑絡鉑批準上市批準上市 的抗瘤譜的抗瘤譜廣泛應用于廣泛應用于多種實體瘤多種實體瘤及淋巴瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順抗瘤譜與順鉑基本一致鉑基本一致肺癌、鼻咽肺癌、鼻咽癌、食管癌、癌、食管癌、卵巢癌、卵巢癌、大腸癌大腸癌乳腺癌、小細乳腺癌、小細胞肺癌、慢粒、胞肺癌、慢粒、食管癌食管癌主要毒主要毒 副反應副反應胃腸道毒性胃腸道毒性及耳、腎、及耳、腎、肝毒性明顯肝毒性明顯

33、骨髓抑制，骨髓抑制，主要為白細主要為白細胞下降胞下降主要為血小主要為血小板下降、胃板下降、胃腸道及耳、腸道及耳、腎毒性明顯腎毒性明顯低于順鉑低于順鉑主要為周主要為周圍神經毒圍神經毒性性主要為血小板主要為血小板下降，胃腸道下降，胃腸道反應中等反應中等 用量用量（mg/mmg/m2 2）80-10080-100auc4-6auc4-6300-400300-40080-10080-10085-13085胞株細胞株hepg2細胞株細胞株h22肝癌移植瘤肝癌移植瘤陽性對照順鉑陰性對照ns洛鉑奧沙利鉑探索奧沙利鉑探索奧沙利鉑+ +5fu/lv在在hcc中應用中應用的理由的理由鉑類

34、和氟脲嘧啶類藥物是鉑類和氟脲嘧啶類藥物是hcc全身治療中常用的藥物全身治療中常用的藥物體外研究提示奧沙利鉑有抗肝癌的作用體外研究提示奧沙利鉑有抗肝癌的作用l誘導誘導hepg2肝癌細胞凋亡肝癌細胞凋亡chinese journal of hepatology 2004;12:374375l抑制抑制hepg2和和hep3b肝癌細胞增殖肝癌細胞增殖clarke et al. asco annual meeting 2005, abs. 4270l抑制肝癌細胞株與結直腸癌細胞株所需的藥物濃度類似（抑制肝癌細胞株與結直腸癌細胞株所需的藥物濃度類似（ic50分別為分別為: 1.02.5 m 和和 1.5

35、m )奧沙利鉑奧沙利鉑 + 5fu/lv (folfox4方案方案)是消化道腫瘤常用是消化道腫瘤常用的化療方案，在大量結直腸癌等消化道腫瘤的研究和臨的化療方案，在大量結直腸癌等消化道腫瘤的研究和臨床應用中積累了充分的安全性數據，證實其耐受性良好。床應用中積累了充分的安全性數據，證實其耐受性良好。奧沙利鉑奧沙利鉑5-fu用于用于hcc的歐洲的歐洲ii期期研究提示該方案具有一定療效研究提示該方案具有一定療效31例轉移性或無法手術切除的例轉移性或無法手術切除的hcc患者患者給予如下治療給予如下治療: l奧沙利鉑奧沙利鉑 100 mg/m2 on day 1 l5-fu 200 mg/m2 on da

36、ys 114l每每2周重復一次，直到腫瘤進展或出現周重復一次，直到腫瘤進展或出現3-4度毒性度毒性部分緩解部分緩解: 29%腫瘤穩(wěn)定腫瘤穩(wěn)定: 26%中位至腫瘤進展時間中位至腫瘤進展時間: 4.5個月個月frustaci et al. asco annual meeting 2003;abs:1346以以l-ohp為主的聯(lián)合方案為主的聯(lián)合方案方案方案folfox-4folfox-4方案方案l-ohpl-ohp聯(lián)聯(lián)合低劑量合低劑量5-fu5-fuxeloxxelox方案方案gemoxgemox方案方案作者作者秦叔逵秦叔逵,等等 2005frustaci 2003boige2005taieb200

37、4 腫瘤腫瘤晚期晚期hcchcc晚期晚期hcchcc晚期晚期hcc晚期晚期hcchcc藥物及劑量藥物及劑量l-ohp 85mg/ml-ohp 85mg/m2 2 d1 d1，cf200mg/m2 d1cf200mg/m2 d1、2 2，5-fu 5-fu 400mg/m2 iv d1400mg/m2 iv d1、2 2，600mg/m2 civ d1600mg/m2 civ d1、2 2，q2wq2wl-ohp 100mg/m2 d1l-ohp 100mg/m2 d1，5-fu 5-fu 200mg/m2.d civ d1-14200mg/m2.d civ d1-14，q2wq2wl-ohp

38、130mg/ml-ohp 130mg/m2 2 d1 d1，卡培他，卡培他濱濱2000mg/m2000mg/m2 2 d1-14 d1-14，q2wq2wgem 1000mg/mgem 1000mg/m2 2 d1 d1，l-ohp l-ohp 100mg/m100mg/m2 2 d2 d2，q2wq2w結果結果取得取得rrrr為為12.5%12.5%，中位，中位ttp2.4ttp2.4月，疾病控制率月，疾病控制率（dcrdcr）62.5%62.5%9 9例例prpr，8 8例例sdsd，1313例例pdpd，1 1例失訪，例失訪，rr29%rr29%，中位緩解，中位緩解時間時間4.54.5月

39、月4 4例例prpr，2424例例sdsd，dcr80%dcr80%4 4例例prpr，1414例例sdsd，dcr69%dcr69%評價評價所謂的強強所謂的強強聯(lián)合方案，聯(lián)合方案，dcrdcr率較率較高，值得進高，值得進一步研究一步研究中國中國hcc ii期研究：化療方案期研究：化療方案folfox4 (lv5fu2 + 奧沙利鉑奧沙利鉑 85 mg/m2) 中國進行的中國進行的hcc ii期研究期研究奧沙利鉑奧沙利鉑+5fu/lv(folfox4)方案治療進展期方案治療進展期hcc入組27例患者，例患者，25例可評價療效 rr:20.0%疾病控制率疾病控制率 (cr+pr+sd): 55.

40、6% afp 反應率反應率 (持續(xù)降低持續(xù)降低 50%): 28 % mttp: 2 個月個月6個月生存率個月生存率: 80.8%; 12個月生存率個月生存率: 37.5% 中國中國hcc ii期研究中期研究中度毒性反應發(fā)生率度毒性反應發(fā)生率與使用相同方案的其他臨床研究相對比與使用相同方案的其他臨床研究相對比毒性毒性*hcc ii期研究期研究(n=25)mosaic研究研究* (n=1108)白細胞減少白細胞減少6(24%)na中性粒細胞減少中性粒細胞減少8(32%)41.1%發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少1(4%)1.8%血小板減少血小板減少3(12%)1.7%肝功能損害肝功能損害

41、4(16%)na貧血貧血1(4%)0.8%腹瀉腹瀉2(8%)10.8%*: 根據根據 nci ctc 2.0評價評價研究中僅有研究中僅有1例例sae報告，為發(fā)熱性中性粒細胞減少伴腹瀉，對癥治療后完全恢復報告，為發(fā)熱性中性粒細胞減少伴腹瀉，對癥治療后完全恢復iii初步的初步的研究研究結果顯示結果顯示folfox4folfox4方案對方案對hcchcc患者具有令患者具有令人鼓舞的療效人鼓舞的療效國內外研究具有一致性國內外研究具有一致性臨床上迫切需要進行隨機對照的臨床上迫切需要進行隨機對照的iii期臨床研究以進期臨床研究以進一步評價該方案在一步評價該方案在hcchcc患者中應用的價值患者中應用的價值

42、iii期研究方案期研究方案roxa+5fu/lv q2w (folfox4) (a組組)adm 50mg/m2 q3w (b組組)a組組 (folfox4)oxa 85mg/m2 iv h0-h2 d1lv 200mg/m2 iv ho-h2 d1,25fu 400mg/m2 iv 推注推注 而后而后 600mg/m2 持續(xù)靜脈點滴持續(xù)靜脈點滴 22 小時小時 d1,2每每2周重復一次周重復一次b組組 adm 50 mg/m2 iv d1每每3周重復一次周重復一次 持續(xù)治療到腫瘤進展或患者不能耐受為止持續(xù)治療到腫瘤進展或患者不能耐受為止 targeted therapies: a new ge

43、nerationof cancer treatments抗血管形成治療抗血管形成治療avastin2005年年schwartz 在在asco會議報告的結果令人會議報告的結果令人振奮，振奮，使用貝伐單抗使用貝伐單抗5mg/kg或或10mg/kg，每兩周重復，每兩周重復，單藥治療單藥治療13例患者例患者11例受益，包括例受益，包括2例例pr，9例例sd，目前正在繼續(xù)擴大病例觀察。，目前正在繼續(xù)擴大病例觀察。一般認為貝伐單抗單用時抗腫瘤療效較弱，聯(lián)合一般認為貝伐單抗單用時抗腫瘤療效較弱，聯(lián)合細胞毒性藥物化療可起協(xié)同作用，目前正在開展細胞毒性藥物化療可起協(xié)同作用，目前正在開展單藥及聯(lián)合治療的深入研究，

44、值得關注。單藥及聯(lián)合治療的深入研究，值得關注。schwartz jd, et al. bevacizumab in hepatocellular carcinoma (hcc) in patients without metastasis and without invasion of the portal vein。proc am soc clin oncol, 2005, 4122. 貝伐單抗貝伐單抗+化療化療vsun w (univ of penn cancer ctr). asco,2007:4574-bevacizumab 5mg/kg d1, oxaliplatin 130mg/m

45、2 d1, capecitabine 825mg/m2 bid d1-14-30/27, 3 pr, 21 sd, pfs 5.4m vhusk c. asco,2008:4603-x 825mg/m2 bid d1-14, a 7.5mg/kg d1, q3w-45pts, 4 pr,19 sd, dcr 52%, -pts with clip score 50%者50%voneil bh. asco,2008:4604-oxaliplatin 130mg/m2 d1, capecitabine 850mg/m2 bid d1-14, ctx 400mg/m2 d1 followed by

46、250mg/m2 weekly.-20pts, 2 pr, 13 sd, mttp 4.3m-high rate of sd!索拉非尼索拉非尼+ +化療化療shen y. phase ii study of sorafenib plus tegafur/uracil (uft) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (hcc).uft 125mg/m2 bid, s 400mg/m2 bid, continuously24pts, 3(12.5%)pr, 11(45.8%)sd, mpfs 3.7m沙利度胺沙利度胺+ +化療化療沙

47、利度胺沙利度胺可能使可能使hcc患者病情穩(wěn)定，延長生存，患者病情穩(wěn)定，延長生存，在聯(lián)合治療中的地位有待進一步研究。在聯(lián)合治療中的地位有待進一步研究。jeong: 聯(lián)合沙利度胺（400mg，1/晚）和卡培他濱（750mg/m2，2/日，d1-14）治療hcc，19例中取得1例cr，4例pr，4例sd持續(xù)3月以上，療效可喜，同時患者耐受性良好asco,2006,4142uft 125mg/m2 bid, thlidomide 100mg/m2 bid, continuously21pts, 2(9.5%)pr, 4(19%)sd, mpfs 1.8m, mos 5.4mhsu c (taiwan)

48、. asco,2008:15598mtt+化療化療 (ongoing trials)combinationbevacizumab +capecitabinebevacizumab +erlotinibbevacizumab +erlotinibbevacizumab +oxaliplatin +gemcitabinebortezomib +doxorubicinphaseiiiiiiiiiin10021403040inclusion criteriaadvanced/metastatic liver cancerunresectable hccunresectable hccunresectable hccunresectable hccstat