β-內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)的研究進(jìn)展

1、13 -內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)的研宄進(jìn)/pc劉偉林 周志敏(/兩盤rfii藥rfii檢驗(yàn)所530022)【摘要】木文介紹了β-內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)的分類、引起過敏反應(yīng)的 機(jī)理、形成的機(jī)理及影響因素、質(zhì)控的現(xiàn)狀和分析方法等研究情況。β-內(nèi)酰 胺類抗生素高分子雜質(zhì)是產(chǎn)生過敏反應(yīng)的主要原因，現(xiàn)在的質(zhì)控的方法多為 sephadex g-10凝膠色譜法，但其分離效果差，不能有效分離不同聚合度的β- 內(nèi)酰胺抗生素高分子雜質(zhì)、受制劑中輔料的干擾，近年又出現(xiàn)了 tsk2000pwxl 凝膠色譜法、lc-ms聯(lián)用等新的分析手段?！娟P(guān)鍵詞】&be

2、ta;-內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)【中圖分類號】r927.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a【文章編號】2095-1752( 2012)02-0067-03β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中a有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗 生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)內(nèi)酰胺類及其他非典型β-內(nèi)酰胺類 抗菌藥物，具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、臨床療效好的優(yōu)點(diǎn)，在臨床治療中用于各 類敏感菌所致的各種感染性疾病。似同時由于各種因素的影響1,使得其不良 反應(yīng)(adr)的發(fā)生率偏高。在臨床上最常見的不良反應(yīng)是速發(fā)型過敏反應(yīng)2,大 量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究都己證明，內(nèi)酰胺類抗生素木身只是半抗原，而其

3、中存在 的各類高分子雜質(zhì)才是引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)的真正過敏原35?？蒲腥藛T經(jīng)過 深入的研宄，已從頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶等四種第三代頭孢 菌素中分離收集到了能引發(fā)動物過敏反應(yīng)的基木無抗菌活性的聚合物，利用動物 口服主動過敏反應(yīng)模型，確證引發(fā)青霉素v鐘、阿莫丙林等口服青霉素過敏反應(yīng) 的主要過敏原是它們的高分子雜質(zhì)68。木文就近年來對β-內(nèi)酰胺類抗生 素中高分子雜質(zhì)的研究概況作一介紹，以供廣大醫(yī)藥工作者參考。1高分子雜質(zhì)的形成β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)9】系指藥品中分子量大于藥物本身的雜質(zhì)總稱，其分子量一般在10005000da，個別可達(dá)loo

4、ooda左右。 β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)極不均一的混臺物，包 括抗生素與蛋白質(zhì)、多肽等形成的結(jié)合物及各種不同的聚合物。1.1分類β-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)按其來源通常被分為兩類:外源 性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)。外源性雜質(zhì)包括蛋白、多肽、多糖等類雜質(zhì)或抗生素和蛋 白、多肽、多糖等的結(jié)合物，來源于發(fā)酵工藝，如青霉素中的青霉噻唑蛋白、青 霉噻唑多肽等。內(nèi)源性雜質(zhì)是指抗菌藥物的自身聚合產(chǎn)物，β-內(nèi)酰胺類類抗 生素是一類結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定的化合物，所以在生產(chǎn)、貯存和使用條件下都冇可能發(fā) 生分子間的聚合反應(yīng)，形成具有致敏性的高分子聚合物

5、。聚合物既可來自生產(chǎn)過 程，又可在儲存中形成，甚至在用藥吋也可產(chǎn)生。對于現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝，外源性 的高分子雜質(zhì)已經(jīng)較少產(chǎn)生，對內(nèi)源性聚合物的控制是當(dāng)前抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì) 量控制的重點(diǎn)。1.2形成的機(jī)理β-內(nèi)酰胺類抗生素主要包括青霉素和頭孢菌素兩人類，除青霉素g 和v外，臨床中常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素均為半合成抗生素，故除青霉素g 和v中還含奮少量的青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽外，其他產(chǎn)品中的高分子雜質(zhì) 主要是聚合物10。1.2.1青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽的分子量在35002400道爾頓左右，由 青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)和

6、多肽上的伯氨基按親核反應(yīng)機(jī)理縮合而成，主要在發(fā) 酵工藝中形成。高ph環(huán)境有利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行；樣品在貯藏過程中，多肽類 雜質(zhì)殘留的自由氨基仍能和β-內(nèi)酰胺環(huán)反位，直至被飽和；反應(yīng)速度與樣品 本身水分含量和貯藏溫度冇關(guān)，青霉噻唑蛋白和青霉噻唑多肽的性質(zhì)比較穂定。 隨著生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和半合成抗生素的增多，b前β-內(nèi)酞胺類抗生素產(chǎn)品中 存留蛋白、多膚類雜質(zhì)的可能性減小，因而高分子雜質(zhì)以內(nèi)源性聚合物為主。1.2.2青霉素聚合物青霉素的聚合反應(yīng)有兩種方式：一種是一分子青霉素的母核開環(huán)，形成 活性位點(diǎn)，與另一分子青霉素母環(huán)上的活性基團(tuán)聚合，側(cè)鏈上的活性基團(tuán)不參與 反應(yīng)。

7、另一種是一分子青霉素的母核開環(huán)，形成活性位點(diǎn)，與側(cè)鏈上的活性基閉 聚合。對側(cè)鏈不含氨基等活潑基團(tuán)的青霉素，聚合反應(yīng)只按一種方式進(jìn)行；對氨 芐青霉素等側(cè)鏈含有氨基的青霉素，聚合反應(yīng)可按兩種方式進(jìn)行。1.2.3頭孢菌素聚合物頭孢菌素的聚合反應(yīng)亦有兩種方式：一種是只發(fā)生于母核的n型聚合 反應(yīng)，另一種是側(cè)鏈參與的l型聚合反應(yīng)。對于7位側(cè)鏈中不含自由氨基的頭孢 菌素，如頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢哌酮等只能發(fā)生n型聚合反應(yīng)。7位側(cè)鏈中 有自由氨基的頭孢菌素（如頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢噻肟等），在酸性條件下， 氨基主要以季銨鹽的形式存在，一般只發(fā)生n型聚合反應(yīng)。在堿性條件下，n型 和l型聚合反應(yīng)均可以發(fā)生。n

8、型和l型聚合反應(yīng)的相對強(qiáng)度由化合物的結(jié)構(gòu)決 定。如頭孢曲松、頭孢他啶等側(cè)鏈的自由氨基成可直接與噻唑環(huán)連接，但由于共 軛效應(yīng)的存在使得自由氨基的親核攻擊能力大大減弱，故產(chǎn)品中的聚合物主要為 n型聚合物。從理論上來說，各樣品均可能形成聚合物，例如阿莫西林、舒他西林可 能通過側(cè)鏈方式聚合，但同時亦可能以類似氟氯西林、克拉維酸、舒巴坦采取的 母核聚合方式聚合。其中氟氯西林以低聚物為主，可能是其側(cè)鏈為大基閉，冇立 體障礙作用，使酶難以接近內(nèi)酞胺環(huán)。1.3形成影響因素探討研究表明，青霉素聚合反應(yīng)的機(jī)制是衆(zhòng)核加成反應(yīng)，反應(yīng)中必須冇自由 水分子參加，因此水分因素成為控制青霉素固態(tài)聚合反座的關(guān)鍵因素11。實(shí)驗(yàn)

9、表明通過對高濕條件下阿莫西林、克拉維酸中聚合物的動態(tài)監(jiān)測，高分子雜質(zhì)的 含量，冇顯著增加（約10倍于放置前的供試品）。亦表明水分是影響聚合物形成 的因素之一，貯存條件不當(dāng)可能會導(dǎo)致高聚物含量的增加。溶液的濃度，高濃度在人工促聚合條件下，聚合物的量大大增加，實(shí)驗(yàn) 通過對阿莫西林、氟氯西林、克拉維酸、augmentinn的溶液穩(wěn)定性考察，表明 高分子聚合物隨溶液濃度增長而顯著增多。因此在臨床使用和實(shí)驗(yàn)室檢測吋應(yīng)注 意隨配隨用。在溶液狀態(tài)下聚合物的形成主要受溶液ph影響1213,可能因分子 結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定,在酸性和堿性條件下，會生成一系列降解產(chǎn)物， 在堿性條件還易生成聚

10、合物，青霉素在ph67的環(huán)境相對穩(wěn)定，氨芐西林則在 ph66.8的條件下穩(wěn)定，阿莫西林的最適ph為6.27.2。2高分子雜質(zhì)的質(zhì)控現(xiàn)狀驗(yàn)結(jié)果表明，引發(fā)青霉素過敏反應(yīng)的主要過敏原是制劑中存在的高分子 雜質(zhì)。因此控制產(chǎn)品中高分子雜質(zhì)的含量是降低過敏反應(yīng)的根本途徑。隨著現(xiàn)代 生產(chǎn)工藝的不斷改進(jìn)和提高，b前產(chǎn)品中的外源性雜質(zhì)日趨減少，對內(nèi)源性聚合 物的控制日益引起人們的關(guān)注。美國藥典29版對頭抱他定原料和注射用粉末中 高聚物的含量作了嚴(yán)格的限制，英國藥典和歐洲藥典98版均增加了對氨節(jié)西林 和阿莫西林原料中聚合物的檢查，我國部頒標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)u注冊標(biāo)準(zhǔn)也逐步開始對某 些注射用抗生素品種進(jìn)行高分子雜質(zhì)控制，并己

11、于2000版藥典14對部分品種 增加此項(xiàng)檢査。2005年版藥典1516增訂品種中除了頭孢類外，以青霉素類的 藥物為主，這改變了 2000年版藥典中青霉素類藥物無高分子雜質(zhì)檢查的情況。 從分子結(jié)構(gòu)上來說，青霉素類的藥物其實(shí)更容易發(fā)生聚合情況，因此，在2005 年版藥典中增加了對青霉素類藥物的高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制。2010版藥典中17 18,大多仍采用葡聚糖凝膠sephadex g10色譜系統(tǒng)控制其高分子雜質(zhì)含量，但 增加高效凝膠tsk2000色譜系統(tǒng)用于控制頭孢地嗪鈉的高分子雜質(zhì)控制，為高效 凝膠色譜系統(tǒng)的應(yīng)用又邁出了一步。3高分子雜質(zhì)的分析方法關(guān)于高分子聚合物的測定方法，國內(nèi)外已有許多報(bào)道，主要

12、的方法是色 譜法。研究表明，雖然β-內(nèi)酞胺類抗生素中高分子雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不盡相同，但 生物學(xué)特性卻通常相似，均為過敏雜質(zhì)，因此在藥品質(zhì)量控制中一般不需分別控 制不同結(jié)構(gòu)的高分子雜質(zhì)含量，而只需控制高分子雜質(zhì)總量即可。近幾十年來國 內(nèi)外對β-內(nèi)酞胺類抗生素中高分子聚合物的分離分析研究報(bào)道1921有許多，概括起來其分離的方法主要是色譜法，分離模式主要有三類：（1）凝膠過 濾色譜法；（2）離子交換色譜法；（3）反相色譜法；（4）液質(zhì)聯(lián)用。3.1凝膠過濾色譜法高分子聚合物是分子量大于藥物本身雜質(zhì)的總和，它可能是聚合度不冋 的多組分混合體，由于結(jié)構(gòu)不同的高分子雜質(zhì)通常具有

13、相似的生物學(xué)特性（過敏 性），因此在藥品質(zhì)量控制中一般只需控制藥品中高分子雜質(zhì)的總量而不必控制 不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)。因此，根據(jù)樣品分子量差異進(jìn)行分離的凝膠色譜法則具奮明顯 的優(yōu)勢。凝膠過濾色譜法主要利用分子排阻的原理，即分子量差異進(jìn)行分離的色 譜模式。這對于分離藥物中的高分子聚合物是一種簡便易行的分離模式。在早期 的報(bào)道中，運(yùn)用凝膠色譜分離高聚物的色譜柱填料主要采用葡聚糖凝膠sephadex g-25。shigekazu takagi22等運(yùn)用 sephadex g-25 分離氨f 西林、阿莫西林、 piperacillin和pl-385中的高聚物，在報(bào)道中也指出了 sephadex g-25對一

14、些青霉 素類藥物（如pl-385）有強(qiáng)吸附作用。而其他的報(bào)道只建立在對高分子雜質(zhì)的分離 定性研究聚合物組成上。上述的分離、分析方法因操作繁瑣，實(shí)驗(yàn)誤差大等原因， 難于滿足質(zhì)量控制的需要。根據(jù)青霉素類抗生素分子量多小于700道爾頓，各種 不同的高分子雜質(zhì)分子量又多大于700道爾頓的特點(diǎn)，s前已有較為成熟的 sephadex g-10凝膠色譜系統(tǒng)，可對多種青霉素類抗生素中高分子雜質(zhì)進(jìn)行分離。 胡昌勤等23運(yùn)用葡聚糖凝膠sephadex g-10分離分析β-內(nèi)酞胺類抗生素中 的高聚物并進(jìn)行了一系列的報(bào)道2427闡述了各種色譜條件對β-內(nèi)酞胺 類抗生素在sephad

15、ex g-10凝膠色譜系統(tǒng)中色譜行為的影響，指出（1）當(dāng)流動 相中離子種類不變，離子強(qiáng)度越大，β-內(nèi)酞胺類抗生素的kav值越大；（2） 緩沖液中的陰離子種類，陰離子所帶的負(fù)電荷越多，溶質(zhì)的kav值相對越大，色 譜峰越易拖尾；（3）當(dāng)流動相中奮多元酸鹽存在吋，ph通過影響多元酸的解離， 改變緩沖液中陰離子類型來改變?nèi)苜|(zhì)的保留行為；（4）流動相的ph也可通過 影響溶質(zhì)的解離狀態(tài)來影響溶質(zhì)的保留行為。對側(cè)鏈中含奮氨基的溶質(zhì)，流動相 的ph可直接影響氨基的質(zhì)子化狀態(tài)。在酸性條件下氨基主要以nh-的形式存在， 在堿性條件下氨基主要以nh的形式存在，由于sephadex g-10對氨基兩

16、種狀態(tài)吸附作用不同，不同質(zhì)子化的溶質(zhì)的保留行為則不同。報(bào)道中還指出了β- 內(nèi)酞胺抗生素在sephadex g-10凝膠色譜系統(tǒng)中色譜行為的定ja關(guān)系，奮0的地 利用了溶質(zhì)與sephadex g-10凝膠介質(zhì)間的相互作用在凝膠顆粒內(nèi)、外冇較大差 異這一現(xiàn)象，通過選擇適當(dāng)?shù)牧鲃酉嗍?amp;beta;-內(nèi)酞胺抗生素和蘇高聚物達(dá)到分離。 還首次利用在特定情況（水、0.5%葡萄糖或o.olmol/l甘氨酸為流動相）β- 內(nèi)酞胺抗生素可以締合形成表觀分子量較人的締合物，締合物sephadex g-10凝 膠色譜系統(tǒng)中色譜行為和高分子雜質(zhì)一樣,kav=o處表現(xiàn)為單一色譜

17、峰這一特點(diǎn)， 采用了自身對照外標(biāo)法對高分子雜質(zhì)進(jìn)行精確定量，解決了無高分子雜質(zhì)對照品 和溶質(zhì)主峰十分寬大，致使一般積分儀難于準(zhǔn)確積分的問題。中國藥典從2000 年版起收載頭抱呱酮鈉、頭抱曲松鈉、頭抱他定、頭抱噻肟鈉四個品種高分子聚 合物的測定，方法均采用sephadex g-10自身對照外標(biāo)法。在運(yùn)用凝膠色譜法測 定高分子雜質(zhì)的方法中還有利用其他填料的色譜柱分離分析方法。如美國藥典 22版和23版收載了 tsk pww凝膠柱（乙烯共聚物卜對照品對照法測定頭抱他定 的高聚物，由于高聚物標(biāo)準(zhǔn)品不易滿足，美國藥典24版己不收載。另外，顧立素等28運(yùn)用了 tsk 2500 pwxl凝膠柱對阿莫西林克拉

18、維酸鉀中的 高聚物進(jìn)行測定，采用對高分子雜質(zhì)總量（kav<0.3）和分子量最大的雜質(zhì)量（kav <0.1）進(jìn)行聯(lián)合控制的質(zhì)控方法，中國藥典2010年版收載tsk2000pwxl凝膠 柱29頭孢地嗪鈉的高分子雜質(zhì)的檢測。在凝膠色譜模式分離分析高聚物中流動 相體系一般為含有鹽的水溶液，檢測方法一般使用紫外檢測。在上述的凝膠過濾 色譜法中，除tsk凝膠柱為商品柱外，其余的均為自裝柱,柱的性能常因人而異，柱子的理論塔板數(shù)一般較低，峰形寬，分離吋間長（常超過60分鐘）。而tsk 凝膠柱的柱床體積隨洗脫鹽濃度的改變發(fā)生較大的改變，柱效奮很大的提高，分 離效果更好，并極大的縮短了分析吋間，晏菊姣

19、等30】采用tsk2000swxl系統(tǒng) 測定注射用鹽酸頭孢甲肟中的高分子雜質(zhì)取得了很好的效果。3.2離子交換色譜法采用離子交換色譜法測定&beta;-內(nèi)酞胺類抗生素中的高聚物的報(bào)道不 多，主要是在早期的報(bào)道，一般用于對高聚物的分離定性方面，分離吋間長，操 作繁瑣。如 v.giroxa 等31運(yùn)用了 deae-sephadex a-25( 36&times;2.6cm id )柱， 流動相為磷酸鹽緩沖液(ph 7.2)和naci混合液進(jìn)行梯度洗脫，對氨節(jié)西林進(jìn)行 分離，再用凝膠色譜法對其進(jìn)行分子量測定來確定聚合度。張強(qiáng)等32對7種頭 孢類抗生素：頭孢唑肟鈉，頭孢噻肟鈉，頭孢曲松鈉

20、，頭孢替安，頭孢孟多鈉， 頭孢唑啉鈉和頭孢噻吩鈉在水溶液中的聚合行為進(jìn)行了研宄.3.3反相色譜法反相色譜法是一種分離分析藥物及其雜質(zhì)的常用方法，在分離分析 &beta;-內(nèi)酞胺抗生素中的高聚物的報(bào)道也有部分。英國藥典1998年版在測定阿 莫西林有關(guān)物質(zhì)中采用反相色譜一梯度洗脫方法，其中根據(jù)相對保留吋間確定峰 位置來對阿莫西林二聚物和三聚物進(jìn)行限度控制。hayao ueno等運(yùn)用rphplc對 青霉素中聚合物組分進(jìn)行分析33; e.roets等也分析氨節(jié)西林和阿莫西林中的聚 合物組分34;金少鴻等采用rphplc分析舒他西林中的聚合物組分35;還冇利 用rphplc對阿莫西林奮關(guān)物質(zhì)分離

21、進(jìn)行色譜條件優(yōu)化，其中也涉及到阿莫西林 中二聚物和三聚物的分離分析。由于rphplc的分離原理是與溶質(zhì)的極性等奮關(guān) 而與凝膠色譜的分子排阻原理不同，而&beta;-內(nèi)酞胺抗生素中不僅含冇多組分的 高聚物，還含有許多降解產(chǎn)物，利用rphplc-梯度洗脫對其進(jìn)行分離分析，可分 離出一系列峰，各高聚物的峰不是排序在一起，其周圍常出現(xiàn)其它峰，并且高聚 物雜質(zhì)含量低，這對于需要單獨(dú)測定高聚物的含量，而又采用一般的紫外檢測方 法來說，因不易確定高聚物峰的準(zhǔn)確位置而難于準(zhǔn)確測定其含量。3.4hplc與質(zhì)譜等聯(lián)用lc-ms技術(shù)因其可利用ms檢測器對化合物進(jìn)定性定量，現(xiàn)在被廣泛應(yīng) 用，hplc除可單獨(dú)使

22、用外，還越來越多地與其他分離分析技術(shù)聯(lián)用。prasada rao 等36應(yīng)用制備型hplc從頭孢地尼粗品中分離得到3種雜質(zhì)，并用ms進(jìn)行了結(jié) 構(gòu)確證，bharathi等37也利用此法分離出頭孢唑肟鈉中8種質(zhì)。zajac等38】建 立了用于艾他培南水溶液穩(wěn)定性研究的反相hplc方法，并將ms與紫外分光光 度法進(jìn)行了比較，證明兩種方法都適用于艾他培南的穩(wěn)定性研究。lu等39在毛 細(xì)管柱中填入c18填料，采用hplc與二級ms聯(lián)用的方法分離氨芐西林和阿莫西林中的二聚物，并確證其結(jié)構(gòu)。lc-ms是以質(zhì)譜儀為檢測手段的色譜技術(shù)，集 lc的高分離能力與ms的高靈敏度和高專屬性于一體?，F(xiàn)在，這一技術(shù)在&am

23、p;beta;- 內(nèi)酞胺類抗生素聚合物的結(jié)構(gòu)研究中也發(fā)揮著越來越重要的作用。除上述四種色譜分離模式外，還奮利用高效毛細(xì)管電泳分離測定氨節(jié)青 霉素聚合物，蘇主要以測定開環(huán)和閉環(huán)二聚體為主40。另還有用tlc分離鑒別 青霉素、氨節(jié)西林和阿莫西林中的高聚物。除了色譜法外，還冇利用免疫學(xué)反應(yīng) 的反相間接血凝法檢測的氨節(jié)西林中致敏性高分子雜質(zhì)。4高分子雜質(zhì)的研究趨勢首先要從產(chǎn)品的制備工藝和分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析可能產(chǎn)生的高分子雜質(zhì)， 并研宄溫度、光照、水分及溶液ph值等對高分子雜質(zhì)含量的影響，以明確高分 子雜質(zhì)產(chǎn)生的影響因素，用于指導(dǎo)優(yōu)化制備工藝、選擇適宜的貯藏條件、制定有 效的質(zhì)量控制指標(biāo)和限度，以及確定合

24、適的臨床使用方法。質(zhì)控方法通常參照中國藥典的方法，重點(diǎn)考察系統(tǒng)適用性，針對&beta;- 內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制中存在著一些問題，如某些&beta;-內(nèi)酰胺類 抗生素在特定條件下不能完全締合，無法采用“自身”對照外標(biāo)法定量問題，可 以用結(jié)構(gòu)與研制產(chǎn)品類似，且能夠完全締合的其他藥物制備對照品，進(jìn)行自身對 照外標(biāo)法定量，但在計(jì)算結(jié)果時砬考慮二者分子量的差異。例如，硫酸頭孢噻利 在特定條件下不能完全締合，可以選擇結(jié)構(gòu)與頭孢噻利類似的頭孢曲松制備對照 品進(jìn)行定量；硫酸頭孢匹羅可以采用頭孢他啶制備對照品進(jìn)行定量。還可以在反 相色譜法中，還有運(yùn)用lc-ms分析確定&bet

25、a;-內(nèi)酰胺類抗生素中聚合體。而對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中聚合物的限度較寬，無科研依據(jù)。應(yīng)考慮將高分子雜 質(zhì)檢查納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在安全性研究結(jié)果的支持上制定合理的限度。5小結(jié)&beta;-內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)是產(chǎn)生過敏反應(yīng)的主要原因，控 制&beta;內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)含量，可以保證臨床用藥的安全有效。 國外藥典目前尚無有效控制高分子雜質(zhì)的檢測手段。中國藥典2005版己經(jīng)對多 個青霉素、頭孢菌素中的高分子雜質(zhì)的含量被控制。所采用的質(zhì)控方法多為葡聚糖凝膠sephadex g10凝膠色譜系統(tǒng)，但sephadex g-10凝膠色譜柱效低、分離 效果差不能有效分離不同聚合度的&am

26、p;beta;-內(nèi)酰胺抗生素高分子雜質(zhì)、受制劑中輔 料的干擾，無法測定&beta;-內(nèi)酰胺抗生素顆粒劑、干混懸劑中的高分子雜質(zhì)等缺 點(diǎn)逐步暴露，在中國藥典2010版中，增加了高效凝膠tsk2000色譜系統(tǒng)用于控 制頭孢地嗪鈉的高分子雜質(zhì)，為高效凝膠色譜系統(tǒng)的應(yīng)用邁出了第一步。但由于 高分子雜質(zhì)分析方法研究時間不長，與hplc等成熟的色譜測定方法仍有差距， 而各品種高分子聚合物的限度確定也比較籠統(tǒng)，缺乏臨床奮效數(shù)據(jù)的支持，在實(shí) 際藥品檢測中也會遇到各種的具體問題，因此，為了更加奮效地控制高分子雜質(zhì) 的含量，保證藥品的質(zhì)量，我們還有許多工作要做。參考文獻(xiàn)1】曲彩紅，蘇向陽等，249例&am

27、p;beta;-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的不良反應(yīng)分析，中 國藥物警戒，2010.7(12)： 7487512】宋振玉，劉耕陶，當(dāng)代藥理學(xué)，北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1997 年 11 月：3253383】趙建西，汪開敏，孫學(xué)蘭，青霉素過敏反應(yīng)的研究i.青霉素中高分子雜質(zhì) 的分離和本質(zhì)的研究，藥物分析雜志，1981, 1(3) : 129 4】金少鴻，抗生素的過敏反應(yīng)i .&beta;-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏反應(yīng)，中國臨 床藥理學(xué)雜志，1986.2(4)： 2512575】金少鴻，&beta;-內(nèi)酰胺類抗生素的質(zhì)量和過敏反應(yīng)關(guān)系的評述，抗生素，1988, 13(1) : 6

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