慢阻肺急性加重高風(fēng)險患者的管理和挑戰(zhàn) final

1、慢阻肺急性加重高風(fēng)險患者的管理和挑戰(zhàn)1僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考143301.022 有效期至2015/08/18u 信必可在中國被批準的適應(yīng)癥1：1. 哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?：針對患有慢阻肺（FEV1預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。 u PATHOS的研究對象2：研究納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標準。u PATHOS的研究設(shè)計2：基于整體人群的、回顧性、觀察性、配對（1:

2、1）隊列研究聲 明1.信必可產(chǎn)品說明書2. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306氣道炎癥不斷加劇會導(dǎo)致急性加重1全身性炎癥支氣管狹窄水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣氣道炎癥發(fā)生氣道炎癥加劇誘發(fā)因素（細菌、病毒、污染等）1. Wedzicha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796.2. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 陳亞紅等,2010;33(10):750-753.中國慢阻肺患者平均每年急性加重頻率：2次24慢阻肺急性加重的嚴重危害慢阻肺急性加重的嚴重危害癥狀和肺功能惡化生活質(zhì)量下降慢阻肺急性加重的危害經(jīng)濟負

3、擔(dān)加重肺功能下降加速死亡率增加急性加重GOLD 2013Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847-852 頻發(fā)加重（2.92次/年）非頻發(fā)加重（2.92次/年）慢阻肺急性加重加速肺功能惡化對109名慢阻肺患者在為期4年內(nèi)每日對PEF和癥狀進行評估，其中32名患者還需評估每日FEV1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4年內(nèi)FEV1的變化情況如下：-4.4-4.2-4-3.8-3.6-3.4-3.2FEV1年下降率-46.1-25.3-50-40-30-20-100FEV1年下降值ml%(n=63)(n=46)慢阻肺急性加重后健康狀態(tài)恢復(fù)期延長伴有呼吸困難加重的急性加重率(%)天數(shù)

4、基線急性加重-14-9-4161116212631010203040506070Seemungal TAR, et al. Am J Resp Crit Care Med 2000;161:1608-13.7嚴重急性加重尤其需要住院的急性加重頻率越高，死亡風(fēng)險也越高1.00.20.00102030405060時間 （月）P0.0002P=0.069P3次1.00.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P0.0001(2)NSNSP=0.005P0.0001時間 （月）無急性加重急性加重，需急診治療但無需住院急性加重，需要一次住院治療急性

5、加重，需要再次住院治療Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. 對304名男性慢阻肺患者隨訪5年，對其病人年齡、吸煙狀況、體重指數(shù)、合并癥、長期氧療、肺功能、動脈血氣等因素來分析慢阻肺急性加重的進展?；颊咂骄挲g為71歲，F(xiàn)EV146%。緩解癥狀改善活動耐量改善健康狀態(tài)預(yù)防疾病進展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率減輕癥狀降低風(fēng)險慢阻肺診斷、處理及預(yù)防的全球倡議降低急性加重是穩(wěn)定期慢阻肺的重要治療目標之一9Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD

6、. Updated 201410門診哪些穩(wěn)定期慢阻肺患者屬于急性加重高風(fēng)險患者？急性加重高風(fēng)險患者的判定依據(jù)疾病嚴重程度CDAB風(fēng)險（GOLD氣流受限分層）4321 2 或 1導(dǎo)致住院1（未導(dǎo)致住院）0風(fēng)險（急性加重史）CAT10CAT 10癥狀mMRC 0-1mMRC 2Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 201471833223347.012.525.037.550.0GOLD II(N=945)GOLD III(N=900)GOLD IV(N=293) 患者比例（患者

7、比例（%）Both p0.01Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38第一年急性加重的入院治療頻繁急性加重(2次)CDAB風(fēng)險（GOLD氣流受限分層）4321 2 或 1導(dǎo)致住院1（未導(dǎo)致住院）0風(fēng)險（急性加重史）CAT10CAT 10癥狀mMRC 0-1mMRC 2Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014第1年、第2年出現(xiàn)頻繁急性加重的患者中有71%在第三年仍然頻繁急性加重第1年、第2年無急性加重者的74%在第3年

8、仍然無急性加重Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-381457%13%19%11%0%20%40%60%80%100%ABCD22%36%7%35%0%20%40%60%80%100%ABCD12%5%47%36%0%20%40%60%80%100%ABCD2%6%14%78%0%20%40%60%80%100%ABCD24%14%23%40%0%20%40%60%80%100%ABCD患者招募3年隨訪87%72%68%78%留在研究隊列中* 死亡/ 退出 / 失隨訪 / 丟失數(shù)據(jù)Agusti A et al. Eur.Respir J 2

9、013;42:637-647.急性加重高風(fēng)險患者存在于各級患者中16小結(jié)：對于穩(wěn)定期慢阻肺患者需要關(guān)注小結(jié)：對于穩(wěn)定期慢阻肺患者需要關(guān)注其急性加重風(fēng)險其急性加重風(fēng)險17慢阻肺急性加重高風(fēng)險患者的藥物治療ICS/LABAGOLD指南推薦的C/D級患者的一線治療選擇1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20132. 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.GOLD 4GOLD 3GOLD 2GOLD 1急性加

10、重發(fā)作史/年氣流受限程度10 2mMRC 0-1，CAT10mMRC 2，CAT 10癥狀評分CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMA prn或SABA prnBLABA或LAMAICS/LABA能改善FEV1占預(yù)計值%60%患者的癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率。 -中國慢阻肺診治指南2013Long-term treatment with inhaled corticosteroids added to long-acting bronchodilators is recommended for patients at high risk of e

11、xacerbations.-全球慢阻肺防治創(chuàng)議（GOLD）2014，第32頁19在真實世界中如何選擇ICS/LABA 治療慢阻肺?20在真實世界中選擇不同ICS/LABA治療對急性加重有何不同影響?在加拿大，與氟替卡松/沙美特羅相比，長期應(yīng)用布地奈德/福莫特羅與急性加重的降低以及額外LAMA治療的減少相關(guān)。在ICS/ALBA起始治療的一年內(nèi)醫(yī)療資源的利用Blais L, et al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.急性加重類型布地奈德/福莫特羅n=1131Adherence 52% days/year氟替卡松/沙美特羅n=1131Adherence 52% d

12、ays/year率比（矯正后） BUD/FORM vs. FLU/SAL (95% CI)慢阻肺 急性加重/年0.630.710.88 (0.76, 1.00)口服激素療程/年0.660.790.85 (0.72, 1.00)急診次數(shù)/年5 (0.58, 0.97) 住院治療/年1 (0.47, 0.81) 加用噻托溴銨/年1.632.010.71 (0.57, 0.89)該研究是在加拿大慢阻肺患者中開展的一項回顧性、觀察性、配對隊列研究，對比了不同ICS/LABA治療的有效性。21加拿大觀察研究* 不同ICS/LABA之間的對比Blais L, e

13、t al. Clin Ther. 2010;32(7):1320-1328.急性加重類型/ 年口服激素療程急診次數(shù)住院治療額外應(yīng)用噻托溴銨 HR (95%CI)0.85 (0.72-1.00)0.75 (0.58-0.97) 0.61 (0.47-0.81) 0.71 (0.57-0.89)布地奈德/福莫特羅氟替卡松/沙美特羅0.20.115100.52校正風(fēng)險比 長期使用布地奈德/福莫特羅，與氟替卡松/沙美特羅相比，與較少的需入院治療的急性加重率相關(guān)。 *Retrospective observational matched-cohort study 一項比較聯(lián)合制劑布地奈德/福莫特羅和氟替

14、卡松/沙美特羅治療慢阻肺的回顧性配對隊列研究Providing Answers To Healthcare by Observational Studies真實世界驗證1.Larsson et al. J Intern Med 2013; DOI: 10.1111/joim.120672.Clinical trial identifier: NCT01146392目的 在通過“傾向指數(shù)”配對的患者中，分析瑞典健康數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，回顧性地觀察比較BUD/FOR和FLU/SAL的以下 方面的有效性 : 慢阻肺急性加重 包含ICS/LABA的慢阻肺處方 肺炎事件1. Janson C, et al.

15、BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特羅FLU/SAL，氟替卡松/沙美特羅所有人群登記與Swedish National Board of Health and Welfare聯(lián)網(wǎng)出院登記醫(yī)院門診護理醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)死因登記社會經(jīng)濟登記處方登記烏普薩拉大學(xué)Department of Public Health and Caring Sciences初級保健中心的 21361名患者隨訪直至死亡或者遷出1. Janson C, et al. BMJ 2013; 34

16、6:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.方法 主要的數(shù)據(jù)集為基線人群，包含確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者 沒有預(yù)設(shè)的排除標準進行傾向指數(shù)配對的患者為接受ICS/LABA 聯(lián)合制劑干粉劑 (布地奈德/福莫特羅或者氟替卡松/沙美特羅）治療的患者索引日定義為慢阻肺診斷后首次給予 ICS/LABA 聯(lián)合制劑處方的日期患者隨訪自1999年1月1日至 2009年12月31日研究結(jié)束：任何ICS/LABA治療結(jié)束日期, 遷出或死亡主要觀察終點：急性加重及肺炎發(fā)生率1. Janson C, et al. BMJ 2013;

17、346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.結(jié)果 慢阻肺 急性加重 定義為: 慢阻肺相關(guān)的住院、急診治療、或者口服激素或抗生素使用 14天以內(nèi)的事件記為一次事件 慢阻肺 處方 定義為ICS, LABA, LAMA, SABA, ICS/LABA聯(lián)合制劑 評估期 事件歸于患者發(fā)生時接受的治療。如果治療改為其它ICS/LABA聯(lián)合制劑，新的藥物處方日期被記為新的開始日期（針對有效性和安全性，但不針對死亡率） 比較年事件率采用泊松回歸分析 采用傾向指數(shù)配對以減少因不均衡的協(xié)變量引起的潛在混雜，統(tǒng)計分析在配對的人群中進行

18、1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.傾向指數(shù)配對 傾向指數(shù)配對用于評估每一個慢阻肺患者的疾病嚴重程度，配對前基于個體基礎(chǔ)，使用高達31個變量* 索引日前的2年基線期用于所有變量 納入傾向指數(shù)的變量包括: 性別、年齡、慢阻肺診斷時間 治療藥物 (基于率): 抗生素、SABA、口服/吸入激素、抗膽堿能藥物、心血管用藥 因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率) 合并癥：哮喘診斷、糖尿病、癌癥、心衰、高血壓、卒中診斷 FEV1 % 預(yù)計值(如

19、果有 )* It was not possible to match for weight, height, BMI (measurements available for only a minority).1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.患者在規(guī)定的時間段符合慢阻肺 診斷標準患者 n = 21,361 FLU/SAL (2738 28%*) 配對人群 n=2734瑞典連網(wǎng)的來自 76個初級衛(wèi)生保健中心 8% 瑞典人群有記錄使用 ICS/LAB

20、A 治療的患者 (索引日) n = 9,893BUD/FOR (7155 72%) 配對人群 n=27341:1傾向指數(shù)配對* 除4 例 FLU/SAL組的患者無法與更大的BUD/FOR 組患者進行配對1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.未配對配對后變量FLU/SALn=2738BUD/FORn=7155P值FLU/SALn=2734BUD/FORn=2734P值 平均年齡, 歲 67.666.70.001 67.667.60.86 女性53530

21、.9853530.79 急性加重77780.2177770.87 目前吸煙48530.0348490.67 口服激素處方, 平均年率1.992.010.861.971.980.93 抗生素,平均年率1.571.590.741.571.550.69 SABA 處方,平均年率2.813.240.00052.812.850.79 LABA 處方,平均年率1.902.610.00011.902.240.11 ICS 處方,平均年率2.332.870.00012.322.250.51合并癥 索引日前哮喘38320.00138390.64 肺炎病史26250.6126250.85 癌癥12140.0011

22、2121.00 心力衰竭17160.2817180.64 缺血性心臟病11120.3111110.93 糖尿病11140.001 11100.83索引日前的患者特征數(shù)據(jù)以患者%表達， 除非另有說明1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.結(jié)果: 藥物暴露56878302004006008001,0001,200BUD/FORFLU/SAL平均劑量(g/天)布地奈德氟替卡松3.23.801234567BUD/FORFLU/SAL平均隨訪時間 (年)總體平均

23、隨訪時間3.5 2.4 年1. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.信必可都保在中國被批準用于慢阻肺治療的使用劑量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日兩吸，具體請參見信必可中國說明書。PATHOS研究急性加重方面的結(jié)果使用泊松回歸分析校正后的醫(yī)療資源使用事件（急性加重或處方）的年發(fā)生率。NNT：每患者年預(yù)防一次急性加重所需治療的患者數(shù)*P0.0001; *P=0.0003.NNT = 3.4NNT = 16Larsson K, et al. J In

24、tern Med 2013;273(6):584-94.時間依賴的急性加重結(jié)果0.801.060.941.091.291.190.00.81.01.21.4所有患者所有患者治療治療*時間時間1 年年治療治療*時間時間2 年年急性加重年事件率急性加重年事件率/患者患者BUD/FOR (n=2734)FLU/SAL (n=2734)減少 18%RR = 0.82(CI: 0.75, 0.88)減少 21%RR = 0.79(CI: 0.74, 0.85)減少 27%RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79)Larsson K, et al. J Intern Med 2

25、013;273(6):584-94.*指使用聯(lián)合制劑的治療時間。基于急性加重史的急性加重*減少 26% RR = 0.74 (CI: 0.70, 0.80)減少 30% RR = 0.70 (CI: 0.62, 0.79)減少 27% RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79)* 急性加重史被定義為入主前服用過口服激素和/或抗生素(n=2734)(n=2734)(n=1914)(n=1914)(n=820)(n=820)Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.基于年齡的急性加重在大于或 小于 60 歲的患者中，BUD/FOR

26、M的療效均優(yōu)于FLU/SAL。但在大于60歲的患者中療效優(yōu)勢更大。減少 25% RR = 0.75 (CI: 0.66, 0.85)減少 31%RR = 0.69 (CI: 0.65, 0.75)減少 27% RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79)(n=2734)(n=2734)(n=600) (n=600)(n=2134)(n=2134)Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.基于索引日期前哮喘病史的急性加重0.800.960.691.091.260.950.00.81.01.21.4所有患者伴隨哮喘

27、的患者未伴隨哮喘的患者急性加重年事件率急性加重年事件率/患者患者BUD/FORFLU/SAL減少 28%率比 = 0.72 (Cl: 0.67, 0.79)減少 24%率比 = 0.76 (Cl: 0.69, 0.83)減少 27%率比 = 0.74 (Cl: 0.69, 0.79)(n=2734)(n=2734)(n=1060)(n=1060)(n=1674) (n=1674)Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.PATHOS研究中的三聯(lián)治療布地奈德/福莫特羅 +噻托溴銨 vs. 氟替卡松/沙美特羅 + 噻托溴銨50% 配對的

28、ICS/LABA 使用者同時伴隨LAMA處方急性加重率/患者年 (均數(shù)95% CI) 變量氟替卡松/沙美特羅 (n=1462)布地奈德/福莫特羅 (n=1462)率比布地奈德/福莫特羅 vs. 氟替卡松/沙美特羅NNTP值所有急性加重1.33 (1.26, 1.41)1.00 (0.94, 1.06)減少25%0.75 (0.69, 0.81)3.0.0001住院0.20 (0.19, 0.22)0.15 (0.13, 0.16)減少29%0.71 (0.62, 0.81)201 年治療期住院率0510152025加拿大隊列 PATHOS 瑞典隊列BUD/FORMFLU/SAL 39% 事件降

29、低 p0.05急性加重/100患者/年 29% 事件降低p0.001Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208.(n=2734)(n=2734)(n=1131)(n=1131)自首次處方ICS/LABA 隨訪1年自首次處方ICS/LABA 隨訪11年Canadian cohort did not report infectious copd exacerbations requiring antibiotics or pneumonia related events非急性加重相關(guān)結(jié)果額外支擴劑的使用0.891.060.00.81.01.2BUD/

30、FORMFLU/SALRR = 0.84 (CI: 0.79, 0.89); p.0001(n=2734)(n=2734)LAMA 處方/患者-年0.951.220.00.81.01.21.4BUD/FORMFLU/SALSABA 處方/患者-年RR = 0.78 (CI: 0.72, 0.84); p.0001(n=2734)(n=2734)Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.ICS/LABA 治療方案轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換治療方案的患者的年急性加重率高于未發(fā)生轉(zhuǎn)換的患者。使用氟替卡松/沙美特羅治療的患者中，轉(zhuǎn)換治療方案的

31、患者比例是使用布地奈德/福莫特羅患者的45 倍。(n=2734)(n=2734)從氟替卡松/沙美特羅轉(zhuǎn)為布地奈德/福莫特羅從布地奈德/福莫特羅轉(zhuǎn)為氟替卡松/沙美特羅Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94.PATHOS研究中使用固定聯(lián)合ICS/LABA治療的慢阻肺患者相關(guān)肺炎風(fēng)險和肺炎相關(guān)死亡風(fēng)險比較Janson et al. BMJ 2013;346:f3306 Clinical trial identifier: NCT01146392Providing Answers To Healthcare by Observational

32、 Studies尚沒有RCT比較了不同聯(lián)合制劑在慢阻肺中的療效一項布地奈德/福莫特羅和氟替卡松/沙美特羅為期7天的交叉研究顯示兩種ICS/LABA在起效 速度方面有所不同，這種差異帶來在晨間活動方面療效有所不同 1 與安慰劑比較的有關(guān)急性加重的研究顯示兩種ICS/LABA都減少急性加重相似2，但是伴隨使用LAMA時這樣的觀點可能會受到挑戰(zhàn)3,4 一項加拿大傾向配對隊列研究顯示，不同ICS / LABAs治療慢阻肺具有療效差異存在差異5一些對RCTs研究的獨立meta分析顯示不同ICS治療慢阻肺的肺炎風(fēng)險可能存在類別內(nèi)的差異6,7 1. Partridge et al. Ther Adv Res

33、pir Dis 2009;3:147157.2. Calverley et al. Proc Am Thorac Soc 2004;1:121124.3. Aaron et al. Ann Intern Med 2007;146:545555.4. Welte et al. Am J Repir Crit Care Med 2009;180:741750.治療慢阻肺所有的ICS/LABA都相同嗎?5. Blais et al. Clin Ther 2010;32:13208.6. Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118 7. Nannini

34、et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9:CD006829555.慢阻肺 患者中的肺炎風(fēng)險(按照ICS 類型分層) ICS使用的Meta分析 (為期1-3年的研究)Singh S et al Curr Opin Pulm Med. 2010;16:118 激素類型(研究數(shù)量)含有ICS 的治療n/N (%)不含 ICS 對照n/N (%)校正肺炎比值比(95% CI)氟替卡松(16)612 / 7,919 (7.7)364 / 7,705 (4.7)1.67 (1.47, 1.89) *布地奈德 (7)140 / 3,801 (3.7)94 / 2,7

35、60 (3.4)1.19 (0.92, 1.53) ns莫米松 (1)25 / 616 (4.1)6 / 295 (2.0)2.00 (0.83, 4.81) ns* 氟替卡松的增加又顯著差異， p0.0001ns = 沒有統(tǒng)計學(xué)的顯著差異Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829ICS/LABA vs. LABA 結(jié)果: 肺炎Study/ subgroupCombinationn/NLABAn/NOdds ratioM-H, Random, 95% CIFLU/SALMahler 20022/1650/1604.91 (

36、0.23, 103.04)SCO1004702/5184/5320.51 (0.09, 2.81)Hanania 20030/1781/1770.33 (0.01, 8.15)TRISTAN7/3589/3720.80 (0.30, 2.18)ODonnell 20060/620/59Not estimableKardos 200723/5077/4873.26 (1.39, 7.67)TORCH303/1546205/15421.59 (1.31, 1.93)Ferguson 200829/39415/3881.98 (1.04, 3.75)Anzueto 200926/39410/4032

37、.78 (1.32, 5.84)Subtotal (95% CI)412241201.75 (1.25, 2.45)Total events: 392 (Combination), 251 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.06; Chi2 = 10.03, df = 7 (P=0.19); I2 =30%Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001)布地奈德/福莫特羅Calverley 20038/2547/2551.15 (0.41, 3.23)Tashkin 200810/5585/2841.02 (0.34, 3.0

38、1)Rennard 200937/98817/4951.09 (0.61, 1.96)Subtotal (95% CI)180010341.09 (0.69, 1.73)Total events: 55 (Combination), 29 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.00; Chi2 = 0.03, df = 2 (P=0.99); I2 = 0%Test for overall effect: Z = 0.37 (P = 0.71)Total (95% CI)592251541.55 1.20, 2.01 Total events: 447 (Combinat

39、ion), 280 (LABA)Heterogeneity: Tau2 = 0.04; Chi2 = 12.84, df = 10 (P=0.23); I2 = 22%Test for overall effect: Z = 3.32 (P = 0.0009)Test for subgroup differences: Chi2 = 2.62, df = 1 (P=0.11), I2 = 62%根據(jù) ICS/LABA種類分解 0.010.1110100聯(lián)合制劑LABA隨治療時間的累計肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累積肺炎事件所有肺炎RR 1.73 (1,

40、57; 1.90) P0.001 NNH 2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR 1.74 (1,56; 1.94) P0.001 NNH 32Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.氟替卡松/沙美特羅組患者的肺炎發(fā)生率較對照組顯著增加TORCHFPS HR 1.64 (95% CL 1.33 to 2.02)P0,001FPS HR 1.94 (95% CL 1.19 to 3.17)P=0.008INSPIREPATHOSFPS HR 1.73 (95% CL 1.57 to 1.90)P0,001PATH

41、OS: 肺炎發(fā)生率與其他研究結(jié)果一致增加 64%增加 94%增加73%肺炎發(fā)生率/100病人-年 1 Crim et al Eur Respir J. 2009, 34:641. 2 Calverley et al. Chest 2011;139:505. 3 Janson C et al . BMJ 2013.NNT 配對的慢阻肺患者中肺炎事件，事件率 /100患者年 BUD/FOR (n=2734) 或 FLU/SAL (n=2734)肺炎和肺炎相關(guān)事件1.73 (1,57; 1.90)73% p0.001 231.74 (1.56; 1.94)74% p0.001 341.56 (1.3

42、9; 1.75)56% p0.0011.75 (1.53; 2.00) 75% p0.001率比率比(95% CI) SAL/FLU風(fēng)險增加風(fēng)險增加Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.肺炎事件發(fā)生率/100患者-年肺炎敏感性分析 基于疾病負擔(dān)的嚴重程度（傾向評分分值的4分位） 20121684Each quartile contains either 683 or 684 match patient pairs using FLU/SAL or BUD/FORNNT=155NNT=35NNT=18NNT=130Propensity score quartil

43、esRR = 1.13; P0.08RR = 1.57; P0.001RR = 1.87; P0.001RR = 2.09; P0.001Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.至所有原因&肺炎相關(guān)的死亡時間患者(%)整個研究期肺炎死亡FLU/SAL=97 (3.5 %) BUD/FOR=52 (1.9%) D 1.6% 整個 11 年中肺炎相關(guān)死亡HR 1.76 95%CI: 1.22, 2.53; P=0.00250123456798治療后時間，年012345102051525所有原因死亡肺炎相關(guān)死亡P=0.291 所有原因死亡沒有差異0123450

44、治療后時間，年 FLU/SALBUD/FORJanson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.50同為同為ICS，為何布地奈德肺炎發(fā)生率低？，為何布地奈德肺炎發(fā)生率低？細菌氟替卡松氟替卡松/GCS-受體氟替卡松/沙美特羅布地奈德/福莫特羅粘膜/肺組織 1 .Wedzicha JA, et al. AJRCCM. 2008; 2 .Calverley PM, et al. Chest. 2011;139:505; 3. Patterson C, et al. Respir Res. 2012;13:40; 4. Ek A, et al. Allergy. 1999;54:6

45、91;布地奈德布地奈德/GCS-受體黏液 感染時發(fā)生局部細菌增殖 約50% 慢阻肺病人隨疾病嚴重程度增加，細菌定植增加PATHOS研究機制探討：局部免疫抑制/感染假說 布地奈德： 快速被吸收(數(shù)分鐘) 推測對局部免疫反應(yīng)影響較小 氟替卡松： 黏液滯流時間長 (數(shù)小時) 推測抑制局部免疫反應(yīng)導(dǎo)致細菌生長增加 5 .Miller-Larsson, et al. AJRCCM. 2000;162:145;6 .Dalby C, et al. Respir Res. 2009;10:104. 7. .Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306總結(jié)總結(jié)l 慢阻肺的急性加重會導(dǎo)

46、致肺功能加速惡化等多種嚴重危害1。l 對于穩(wěn)定期慢阻肺患者需要關(guān)注其急性加重風(fēng)險，尤其是以下三類GOLD定義的急性加重高風(fēng)險患者1： 綜合評估后屬于C/D級的患者或 既往發(fā)生過2次的急性加重或 過去一年發(fā)生過1次由于急性加重導(dǎo)致的住院治療lICS/LABA是C/D級患者的一線治療方案的優(yōu)選，且被GOLD推薦用于急性加重高風(fēng)險患者1。lPATHOS研究證實，在真實世界中，與FLU/SAL相比，長期服用BUD/FORM與更少的所有類型急性加重、更少的肺炎發(fā)生率相關(guān)2, 3相比布地奈德，氟替卡松的局部免疫抑制作用可能更強，作用時間更長，從而增加局部細菌增殖和肺炎爆發(fā)風(fēng)險3。1. GOLD 20142

47、. Larsson K, et al. J Intern Med 2013;273(6):584-94.3. Janson C, et al. BMJ 2013;346:f3306.布地奈德/福莫特羅簡明處方資料Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅簡明處方資料簡明處方資料 成分成分 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 規(guī)格規(guī)格 （1） 80微克微克/4.5微克微克/吸，吸，60吸吸/支支 （2） 160微克微克/4.5微克微克/吸，吸，60吸吸/支支 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 1. 哮喘哮喘

48、 本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。治療。 注意：本品（注意：本品（80微克微克/4.5微克微克/吸）不適用于嚴重哮喘患者。吸）不適用于嚴重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺?。璺温璺危?針對患有針對患有慢阻肺慢阻肺（FEV1預(yù)計正常值的預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進行對癥治療。患者進行對癥治療。 用法用量用法用量 1. 哮喘哮喘 對于本品，有兩種使用方法：對于本品，有兩種使用方法： A維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。藥。 B維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A維持治療維持治療 成年人（成年人（18歲和歲和18歲以上）：歲以上）：160/4.5微克微克/吸或吸或80/4.5微克微克/吸，吸，1-2吸吸/次，一日次，一日2次。有些病人可能需要使用量達到次。有些病人可能需要使用量達到4吸吸/