手性分子的拆分技術(shù)

1、手性分子的拆分技術(shù)郝婷玉 1531025057 15級(jí)材料工程摘要： 對(duì)外消旋體實(shí)施拆分是獲得手性物質(zhì)的重要途徑。本文綜述了外消旋體的拆分方法，主要有直接結(jié)晶拆分法、化學(xué)拆分法 、動(dòng)力學(xué)拆分法 、色譜拆分法( 含毛細(xì)管電泳法) 和手性膜拆分法等五大類。其中, 包括目前作為手性拆分主要方法的色譜技術(shù)在內(nèi)的前 4 類方法, 由于批處理能力小 、工業(yè)放大成本高 ,不適合大規(guī)模生產(chǎn) ; 相反,膜分離技術(shù)具有能耗低 、易于連續(xù)操作等優(yōu)點(diǎn) ,被普遍認(rèn)為是進(jìn)行大規(guī)模手性拆分非常有潛力的方法之一,具有良好的應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞： 手性分子；拆分；對(duì)映體；外消旋化合物手性是自然界存在的一種普遍現(xiàn)象, 在藥物化學(xué)領(lǐng)域

2、尤為突出 ,已知藥物中有 30 % 40 %是手性的。手性是生物體系的一個(gè)基本特征, 很多內(nèi)源性大分子物質(zhì),如酶、蛋白、核酸 、糖, 以及各種載體、受體等都具有手性特征 。此外，手性還在醫(yī)藥、食品添加劑、殺蟲劑、昆蟲性信息素、香料和材料等領(lǐng)域有著深刻影響。特別是在醫(yī)藥行業(yè)，手性藥物對(duì)映體通過(guò)與體內(nèi)大分子的立體選擇性結(jié)合, 產(chǎn)生不同的吸收 、分布、代謝和排泄過(guò)程, 可能具有不同的藥理毒理作用1 。隨著醫(yī)藥行業(yè)對(duì)手性單體需求量的增加和對(duì)藥理的探究，如何獲得高純度手性單體已成為一個(gè)令人困擾的問(wèn)題。因此 ,手性藥物的分離分析就顯得尤為重要。隨著對(duì)手性分子認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們對(duì)單一手性物質(zhì)的需求量越來(lái)越

3、大，對(duì)其純度的要求也越來(lái)越高。單一手性物質(zhì)的獲得方法大致有以下三種：（1）手性源合成法：是以手性物質(zhì)為原料合成其它手性化合物，這是最常用的方法。但由于天然手性物質(zhì)的種類有限，要合成多種多樣的目的產(chǎn)物會(huì)遇到很大困難，而且合成路線步驟繁多，也使得產(chǎn)物成本十分高昂。（2）不對(duì)稱合成法：是在催化劑或酶的作用下合成得到過(guò)量的單一對(duì)映體化合物的方法。化學(xué)不對(duì)稱合成高旋光收率的反應(yīng)仍然有限，即使如此，所得產(chǎn)物的旋光純度對(duì)于多數(shù)應(yīng)用仍不夠高；生物的不對(duì)稱合成具有很高的選擇性，反應(yīng)介質(zhì)通常為稀緩沖水溶液，反應(yīng)條件溫和，但對(duì)底物要求高、反應(yīng)慢、產(chǎn)物的分離困難，因而在應(yīng)用上也受到一定的限制。（3）外消旋體拆分法：是

4、在拆分劑的作用下，將外消旋體拆分成對(duì)映體。因?yàn)榛瘜W(xué)法合成外消旋體比較簡(jiǎn)單，這種方法成本相對(duì)較低，因而得到廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有65% 的非天然手性藥物是由外消旋體或中間產(chǎn)物拆分得到的。本文依據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)了外消旋體的拆分方法。迄今, 手性拆分技術(shù)主要有直接結(jié)晶拆分法、化學(xué)拆分法 、動(dòng)力學(xué)拆分法 、色譜拆分法( 含毛細(xì)管電泳法) 和手性膜拆分法等五大類3 。1.直接結(jié)晶拆分法對(duì)于一個(gè)外消旋混合物，其兩種對(duì)映體常自發(fā)地以宏觀晶體分別析出，如果這些晶體可以用肉眼區(qū)別，那么就可在放大鏡的幫助下，用鑷子之類的工具將他們揀出分開，從而達(dá)到拆分的目的。這就是所謂的機(jī)械拆分法。機(jī)械拆分法的缺點(diǎn)是

5、過(guò)于繁瑣，不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液。Wynbery 等4用 （ - ）- 蒎烯作溶劑， 通過(guò)直接結(jié)晶法拆分了類似七環(huán)雜螺烯的外消旋體。 但這種方法需要尋找特殊的手性溶劑，且適于拆分的外消旋混合物的范圍相當(dāng)狹窄， 故實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)的意義不大。接種結(jié)晶拆分法是機(jī)械拆分法的改進(jìn)。在一個(gè)熱的外消旋體混合物的飽和溶液中，加入適量的某一對(duì)映體的晶種，適當(dāng)冷卻，則相當(dāng)量的這一旋光性的對(duì)映體從外消旋混合物中析出。交替加入兩種對(duì)映體晶種，可以獲得兩種對(duì)映體分子。對(duì)于不生成外消旋混合物的化合物，將其轉(zhuǎn)化成鹽，往往可以滿足要求，接種結(jié)晶拆分法工藝簡(jiǎn)單，成本較低且效果較好，因此是比較理想的大規(guī)模拆分方法，

6、 目前該法已經(jīng)應(yīng)用在大規(guī)模生產(chǎn)氯霉素、（ - ）- 薄荷醇以及抗高血壓藥甲基多巴等手性藥物上。 據(jù)統(tǒng)計(jì)， 這種選擇性接種結(jié)晶法占規(guī)模等于或者大于1 kg 的生產(chǎn)總量的1/5 5。但是在生產(chǎn)過(guò)程中為了使外消旋混合物飽和， 必須采用間斷式結(jié)晶， 這無(wú)疑延長(zhǎng)了生產(chǎn)的周期， 增加了生產(chǎn)成本。2.化學(xué)拆分法2.1經(jīng)典成鹽拆分化學(xué)拆分法是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)的方法，用手性試劑將外消旋體中的兩種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)體，然后利用非對(duì)映體之間物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的不同將兩者分開。拆分成功的關(guān)鍵是選擇合適的拆分劑。合適的拆分劑應(yīng)該易與對(duì)映體生成非對(duì)映體，且溶解度差別較大，經(jīng)拆分后，又易再生還原為原來(lái)的對(duì)映體。雖然這種方法

7、一直被作為重要的拆分方法，但其局限性也很明顯：（1）拆分劑和溶劑的選擇較為盲目；（2）拆分的產(chǎn)率和產(chǎn)品的旋光純度不高；（ 3 ）適用于手性拆分的化合物的類型不多。 近年來(lái)， 隨著主- 客體化學(xué)的深入研究而開發(fā)出來(lái)的包結(jié)拆分和組合拆分等新型手性拆分技術(shù)，在一定程度上解決了經(jīng)典成鹽拆分方法的不足。2.2包結(jié)拆分由日本化學(xué)家 Toda 教授發(fā)明的包結(jié)拆分6與經(jīng)典成鹽拆分相比， 所拆分的化合物不再局限于有機(jī)酸或者有機(jī)堿。 此法主要利用主- 客體分子之間存在很強(qiáng)的分子識(shí)別作用， 而使得手性化合物通過(guò)氫鍵及分子間次級(jí)鍵作用選擇性地與某一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的包結(jié)絡(luò)合物 （ inclusion comple

8、x ）而析出， 從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映體的分離7。由于主- 客體分子之間不發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)， 因而很容易通過(guò)溶劑交換過(guò)程以及逐級(jí)蒸餾等手段實(shí)現(xiàn)主體與客體的分離， 使得溶劑可以重復(fù)使用。 因此， 包結(jié)拆分操作簡(jiǎn)單、 成本低廉、 易于規(guī)模生產(chǎn)、 具有很高的生產(chǎn)價(jià)值。 光學(xué)純的聯(lián)二苯酚的制備一直是一個(gè)難題，但最近 M erck 公司的Cai 等 8 采用乙氰為拆分溶劑， 使用略過(guò)量的氯化 N - 芐基辛可尼定作為手性主體， 與 R -（ + ）- 聯(lián)二苯酚形成包結(jié)晶體，留在母液中的S -（ - ）- 聯(lián)二苯酚的光學(xué)純度可以達(dá)到99 % e .e ， 包結(jié)晶體通過(guò)甲醇萃取不但可交換得到手性主體， 還可以進(jìn)一步提

9、高 R -（ + ）- 聯(lián)二苯酚的光學(xué)純度 （ >99 .8 % e .e ）。這種方法極易放大， 具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。2.3組合拆分隨著組合化學(xué)在藥物先導(dǎo)化合物篩選中的作用日益顯著， 人們開始將組合方法引入手性拆分劑的設(shè)計(jì)和篩選之中。W ynberg9首次將組合方法應(yīng)用于化學(xué)拆分中， 他們?cè)O(shè)計(jì)了一系列芳香環(huán)取代的衍生物組成不同的拆分劑家族。研究表明這類拆分劑的組合幾乎能以高的收率和近于100 % e .e 與所有的實(shí)驗(yàn)消旋體迅速地形成非對(duì)映體的結(jié)晶， 這在拆分方法學(xué)上是一個(gè)重大的突破。3.動(dòng)力學(xué)拆分法動(dòng)力學(xué)拆分方法的原理是在手性試劑和催化劑的作用下，利用對(duì)映體反應(yīng)速度的不同而達(dá)到手

10、性化合物的分離目的10。盡管動(dòng)力學(xué)拆分方法與結(jié)晶拆分方法相比有許多優(yōu)點(diǎn)，但是其自身也存在著不足之處。傳統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)拆分方法拆分得到的光學(xué)純產(chǎn)物的最大收率只有50% ，另一半對(duì)映異構(gòu)體廢棄，造成原料的浪費(fèi)，生產(chǎn)成本的提高，甚至對(duì)環(huán)境的污染。為了克服這些缺點(diǎn)，人們開發(fā)并研究了動(dòng)態(tài)拆分法。該方法具有原子經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)態(tài)拆分法是利用手性底物的消旋化或手性中間體的動(dòng)態(tài)平衡，使其中一種手性底物或手性中間體轉(zhuǎn)化成另外一種對(duì)映異構(gòu)體，可以達(dá)到最大限度拆分得到單一手性化合物的目的。動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)是將經(jīng)典的動(dòng)力學(xué)拆分和手性底物消旋化相結(jié)合11-17。在拆分過(guò)程中利用某一反應(yīng)底物在化學(xué)條件或酶存

11、在下不穩(wěn)定易發(fā)生消旋化的特點(diǎn)，在動(dòng)力學(xué)拆分的同時(shí)，通過(guò)改變反應(yīng)條件如 p H 、反應(yīng)溫度等或加入能夠產(chǎn)生消旋化反應(yīng)的催化劑，如過(guò)渡金屬絡(luò)合物或消旋化酶等，使沒(méi)有參加反應(yīng)的底物異構(gòu)體進(jìn)行消旋化反應(yīng)( 圖 1) 。圖1.動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分原理4色譜拆分法4.1 氣相色譜（GC）氣相色譜是較早用來(lái)分離對(duì)映體的一種方法，具有分離速度快、分離效率高、選擇性好、樣品用量少和檢測(cè)靈敏度高且操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)18。 GC 法分離對(duì)映體的方法主要有間接拆分法和直接拆分法。 間接拆分法又稱手性試劑衍生化法（Chiral derivatization reagent，CDR）。 這種方法先通過(guò)共價(jià)結(jié)合作用，在對(duì)映體

12、分子中引入另一個(gè)手性中心，形成非對(duì)映體后，再用非手性 GC 拆分。如章立等19采用柱前衍生化法測(cè)定了大鼠肝微粒體中安非他明對(duì)映體，以氯仿為提取溶劑，N三氟乙?；滨Ｂ葹槭中匝苌噭?，三乙胺為催化劑，將安非他明轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰胺類非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)， 用常規(guī)非手性毛細(xì)管柱氣相色譜、程序升溫法分離了大鼠肝微粒體中 R和s安非他明 ，在 5250g m L 范圍內(nèi)線性良好 ，方法檢測(cè)限為 12.5ng，定量限為 125ng，重現(xiàn)性和精密度均良好。 實(shí)驗(yàn)表明， 空白微粒體樣品對(duì)安非他明對(duì)映體及內(nèi)標(biāo)無(wú)干擾。直 接 拆 分 法 又 稱 手 性 固 定 相 法 （Chiral stationaryphases

13、，CSP）， 這種方法通過(guò)使用一個(gè)具有光學(xué)活性的環(huán)境，稱之為手性固定相，來(lái)提供拆分所需要的手性中心。它與 CDR 法的區(qū)別是不需要柱前手性衍生化反應(yīng)。常見的手性固定相有羰基雙氨基酸酯類和環(huán)糊精及其衍生物類。如匡唐永等 20采用手性毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定了人尿中美芬妥英對(duì)映體，儀器為常用的氣相色譜儀、數(shù)據(jù)處理機(jī)，配以氮磷檢測(cè)器（NPD），色譜柱為手性交聯(lián)石英毛細(xì)管色譜柱，涂漬 OV225纈氨酸t(yī)丁基酰胺，以二氯甲烷為提取劑，最低檢測(cè)濃度小于 50ng·m L1，兩種對(duì)映體的線性關(guān)系良好，回收率和精密度也較好。4.2 高效液相色譜法(HPLC)HPLC 分離藥物對(duì)映體的方法可分為間接法和直

14、接法兩大類。間接拆分法又稱手性試劑衍生化法， 雖需進(jìn)行衍生化反應(yīng)，但生成的非對(duì)映體異構(gòu)體，物化性質(zhì)不同，可用常 規(guī) 的正 相 或 反 相 法 分 離 ， 因 此 被 不 少 學(xué) 者 采 用 。 如Peccinini 等 21 使用 （）薄荷基氯甲酸酯作為衍生化試劑 ，建立了血漿和尿液中卡維諾爾的 HPLC 法。 采用 C18柱為固定相，熒光檢測(cè)器檢測(cè)。間接拆分法分離效果好，分離條件簡(jiǎn)便，但需要使用高純度的手性衍生化試劑，且該試劑對(duì)兩種對(duì)映體的衍生化效率應(yīng)相同，故應(yīng)用范圍有限 22。直接法應(yīng)用范圍較廣，其優(yōu)點(diǎn)是在分離前不需要進(jìn)行衍生化反應(yīng)，而且對(duì)分離機(jī)制的解釋顯示出優(yōu)越性，因此得到迅速發(fā)展，成為

15、手性拆分最有效的工具之一。 直接法分離手性藥物對(duì)映體可分為手性流動(dòng)相添加劑法（CMPA）和手性固定相法（CSP）兩法 23。手性流動(dòng)相添加劑法（CMPA）。 CMPA 是指在普通色譜流動(dòng)相中加入手性添加劑 （CA），CA 與對(duì)映體溶質(zhì)通過(guò)靜電引力和氫鍵等非共價(jià)鍵結(jié)合方式， 形成可逆的不同穩(wěn)定性的非對(duì)映體配合物， 從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體分離的方法。 常見的 CA 有金屬配合物、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、手性離子對(duì)試劑等。 其中金屬配合物添加劑色譜法系通過(guò)溶解在流動(dòng)相中的配合物而實(shí)現(xiàn)的。手性固定相法（CSP）。 手性固定相色譜法是指固定相與對(duì)映體溶質(zhì)通過(guò)氫鍵、 鍵、偶偶極、包合絡(luò)合物、配位交換、疏水和極性相互作

16、用的偶合，形成可逆的不同穩(wěn)定性的非對(duì)映體配合物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體分離的方法。常見的手性固定相有選擇基鍵合相 （Pirkle 手性固定相）、纖維素和多糖衍生物、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)鍵合相和合成聚合物與分子烙印手性固定相。4.3 毛細(xì)管電泳法（CE）毛細(xì)管電泳技術(shù)( CE) 是 80 年代以來(lái)新興的手性分離技術(shù)，特點(diǎn)是高效，快速，簡(jiǎn)便，適用于藥物，生物大分子醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域 24。毛細(xì)管電泳技術(shù)以高壓電場(chǎng)為驅(qū)動(dòng)力，以毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分之間淌度和分配行為上的差異而實(shí)現(xiàn)分離。用 CE 拆分藥物對(duì)映體需加入各種不同的手性選擇劑才能達(dá)到分離的目的 25。目前常用手性選擇劑有: CD、冠醚、膽酸鹽、手

17、性混合膠束、手性選擇性金屬絡(luò)合物、蛋白和糖等 7 種類型26。5. 手性膜拆分法目前, 高效液相色譜( HPLC)是拆分對(duì)映體的最有效方法，但由于成本高， 此方法不適合大規(guī)模制備 。膜分離是一種近幾年剛發(fā)展的節(jié)能技術(shù)。從連續(xù)性和能量有效的觀點(diǎn)出發(fā) ， 通過(guò)手性膜拆分對(duì)映體是非常吸引人的 。 關(guān)于外消旋體的膜分離已有某些報(bào)道 ， 如采用手性冠醚膜 、環(huán)糊精載體膜 、分子印跡聚合物膜 、多聚糖膜 、中空纖維素膜 、聚丙烯膜以及各種液膜等 。5.1 手性藥物拆分膜的基本特征膜手性拆分法由含有消旋混合物的流入相 、膜及接收相組成 ，相與流入相及接收相不相溶 。 流入相中消旋藥物在滲透壓或其他外力如壓力

18、 、電壓 、pH 梯度的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)入膜相 ,在膜相中載體選擇性作用下，其中一種對(duì)映體通過(guò)膜相進(jìn)入接收相 。根據(jù)膜分離和手性拆分的要求 ，用于手性藥物拆分的膜需具備以下的特征 27 : 較高對(duì)映體選擇性 ; 膜通量要大 ; 通量及選擇性應(yīng)穩(wěn)定 。藥物通過(guò)膜的滲透是由被拆分藥物在膜中的分配行為和它們?cè)谀ぶ械臄U(kuò)散速度來(lái)決定的 。為了提高膜的對(duì)映體選擇性 ，需要優(yōu)化這兩個(gè)因素 。旋光異構(gòu)體的分配行為很大程度上是受膜中手性識(shí)別位置的結(jié)構(gòu)和數(shù)目影響的，擴(kuò)散速度卻難于控制 ，為旋光異構(gòu)體具有相同的分子大小 。通過(guò)調(diào)節(jié)手性識(shí)別位置周圍的親水/疏水性質(zhì) ，來(lái)增大固定在膜上的手性識(shí)別位的拆分能力 ，將具有手性識(shí)別能

19、力的膜放在一個(gè)被控制的親水/疏水微環(huán)境中 ，根據(jù)它們的分配或滲透行為 ，得到對(duì)旋光性物質(zhì)更高的選擇性 。5.2 手性藥物拆分膜的種類對(duì)于消旋藥物的分離 , 膜操作的兩種基本類型得以區(qū)別 : 用手性選擇性膜直接分離 ,或非手性選擇性膜輔助手性拆分劑形成不對(duì)稱的復(fù)合膜操作28 .通常對(duì)拆分膜的分類是以膜的狀態(tài)分為固體膜和液膜兩種 。5.2.1 液膜1979 年 , Newcom b 等 29首先報(bào)道了一種液體膜拆分的方法 . 在這種液膜體系中 , 手性分子( 主體) 與外消旋體( 客體)結(jié)合 , 通過(guò)氯仿載體從一水溶液至另一水溶液中再釋放出來(lái) . 這種 W 型裝置能夠同時(shí)連續(xù)地將外消旋體拆分為 2

20、 個(gè)對(duì)映體 , 得到的旋光純度為 70 % 90 %. 1987 年 , Armstrong等30。道了另一種液膜拆分對(duì)映體的方法 , 他們采用水基質(zhì)液體膜拆分有機(jī)分子 , 首次采用環(huán)糊精作為膜載體分子 , 分離疏水性的異構(gòu)體 . 對(duì)( ± ) -S - ( 1 -二茂鐵基乙基)苯硫酚等外消旋體進(jìn)行了拆分 。液膜分離手性物質(zhì)的原理是在手性分離過(guò)程中 ,液膜對(duì)某一對(duì)映異構(gòu)體藥物有比其他對(duì)映體更強(qiáng)的親和力 ,基于選擇性萃取的原理達(dá)到對(duì)消旋體拆分的目的 . 傳遞的驅(qū)動(dòng)力來(lái)自對(duì)映異構(gòu)體在膜兩側(cè)的濃度差 . 液膜可被分為支撐液膜 、厚體液膜和乳化液膜 . 在各種手性拆分液膜中 , 選擇性比較好

21、的是使用流動(dòng)載體的液體膜方法 , 選擇的種類和程度取決于所使用的載體分子( 手性選擇體 , CS )的性質(zhì) .載體分子通常為大分子配體化合物 , 如冠醚 、穴狀配體等31支撐液膜(SLM)即用薄壁空心纖維管內(nèi)的毛細(xì)孔來(lái)支撐的液膜 . 一束這樣的管子集中起來(lái)就能形成許多液膜 ,使液膜具有很大的比表面積 . 一種含有外消旋體的流體被送進(jìn)管程 ,而富集后的對(duì)映異構(gòu)體分離液則從殼程流出 . 流入液和分離液可以是相同的 ,但必須與空心纖維管的液膜不混容 . 在支撐液膜中 ,手性液通過(guò)毛細(xì)和表面張力固定在膜孔里 , 固定的薄膜能將易混合的液體分成兩部分32 支撐液膜的裝置如圖2。 圖 2 支撐液膜裝置厚體

22、液膜( BLM)在傳統(tǒng)的厚體液膜裝置中 , 膜相是混合良好的體相而不是在孔內(nèi)或膜上的固定相 . 基本原理包含從流入相到接受相的手性選擇性萃取 ,結(jié)果載體釋放消旋體到接受相中. 由于手性化合物在不同環(huán)境的形成和分解, 形成了合適的吸附和解吸附作用. 厚體液膜裝置一般均為如圖 3 所示的 U 型管單元. Daniela Stella 等 33用 BLM 膜的 U 型管裝置來(lái)研究金雞納啶對(duì) D , L -苯基乙醇酸的手性分離性能 ,得到的產(chǎn)品旋光度為 79 %ee. 圖3 典型的 U -型管厚體液膜乳化液膜( ELM)。乳化液膜系統(tǒng)的應(yīng)用包括 3 個(gè)連續(xù)的步驟 : 把不相溶的兩表面活性劑攪拌以形成乳

23、狀液 . 乳狀液與含有要分離物質(zhì)的液體混合. 產(chǎn)生相的分離,而乳化劑在去乳化步驟得以回收. 圖 4 為乳化液膜的膜萃取單元 。 圖 4 乳化液膜裝置5.2.2 固膜由于液膜的主要缺點(diǎn)是一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的不穩(wěn)定性 34。近幾年來(lái), 手性藥物膜分離的另一個(gè)新發(fā)展是手性固體膜即手性選擇性高分子膜的發(fā)展。 手性選擇性高分子膜通常是由一個(gè)表面帶有一手性選擇性薄層的非選擇性多孔支撐組成 。 這種高分子膜需要高的比表面積 ,低的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)阻力 ,好的機(jī)械強(qiáng)度和旋光性識(shí)別能力。分離機(jī)制涉及要分離的對(duì)映異構(gòu)體和膜表層的高分子矩陣的特定的選擇性相互作用 。 如果一步不能得到想要得的光學(xué)純度的物質(zhì),膜單元的層疊很易于獲

24、得想要純度的物質(zhì). 滲透性和選擇性決定手性膜的性能。 Lee 等 35 則用聚谷氨酸酯衍生物對(duì)聚偏氟乙烯超濾膜改性 ,得到非對(duì)稱的手性拆分固膜 。首先用蒸氣吸附方法讓 - 苯甲基- L- 谷氨酸酯的 N- 羧酸酐單體發(fā)生開環(huán)反應(yīng) , 物理或化學(xué)吸附在聚偏氟乙烯膜上 , 從而得到 PBLG 膜 , PBLG 膜分別經(jīng)過(guò)取代苯環(huán)和酯交換反應(yīng)得到聚 L- 谷氨酸( PLGA) 和具有三縮( 乙二醇) 單乙醚側(cè)鏈的聚谷氨酸酯( PLTEG) 非對(duì)稱固膜 。對(duì)手性 - 氨基酸( 色氨酸 、苯基丙氨酸和酪氨酸) 和手性藥物( 心得安 、氨酰心安和布洛芬)進(jìn)行了滲透實(shí)驗(yàn) , 對(duì)映體選擇率為 1. 04 1.

25、 47 。實(shí)驗(yàn)觀察到化學(xué)接枝的聚合物與物理吸附的多肽相比 ,手性選擇率有所增加 ,這可能是因?yàn)榉肿淤|(zhì)量和高分子鏈密度的增加促進(jìn)手性混合物和表面束縛的多肽之間相互作用 。由于選擇性與透過(guò)通量之間的反相關(guān)系 ,選擇擴(kuò)散型手性固膜處理量一般都較小 ,通過(guò)擴(kuò)大膜面積或者增加平衡級(jí)數(shù)來(lái)彌補(bǔ) , 在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用不太經(jīng)濟(jì) ; 而與之相比選擇吸附型手性固膜則有更大的工業(yè)應(yīng)用前景 。Randon 等 36 采用 2 種方法來(lái)拆分色氨酸等外消旋體混合物, 即溶液系統(tǒng)中的用牛族血清白蛋白( BSA) 作為自由手性選擇劑的超濾和用接枝 BSA 的尼龍膜滲析。 Nakamura 和 Kiyohara 等 37-38采用

26、BSA 作為手性選擇劑固定在多孔的聚乙烯中空纖維孔內(nèi)的接枝高分子鏈上 , 從而得到手性拆分固膜 。聚乙烯膜上 BSA 的固定量 分別是 150 mg/g 和190 mg/g ,相當(dāng)于 3 層和 4 層 BSA 。2 種膜的區(qū)別在于前者固定的是交鏈的 BSA 分子。實(shí)驗(yàn)得出固定交鏈 BSA 的多孔纖維對(duì) D , L - 色氨酸的分離因子為12 , 并且相當(dāng)穩(wěn)定。 近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的分子印跡技術(shù)由于其卓越的分析識(shí)別能力，被應(yīng)用于分子拆分領(lǐng)域。Izumi 等39以 BocL色氨酸為印跡分子，將其引入到四肽衍生物中，然后經(jīng)過(guò)處理制備成手性分子印跡膜。 這種膜對(duì) BocL色氨酸具有較高的吸附選擇性。Yos

27、hikawa 等40將 Z 型谷氨酸保護(hù)劑（ZDGlu，ZLGlu）與乙酸纖維素（CA）結(jié)合制成了分子印跡選擇性識(shí)別膜。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DGlu 優(yōu)先通過(guò)在 ZDGlu 分子印跡膜中， 而在以 ZLGlu為印跡分子的 CA 膜中，LGlu 則優(yōu)先通過(guò)。如上所述 ,很多研究組已經(jīng)正在致力于手性高分子膜拆分手性藥物的發(fā)展 。 盡管如此 ,手性拆分膜法制備手性藥物仍處于發(fā)展的初級(jí)階段 , 為了工業(yè)化的應(yīng)用 ,必須在流量和手性選擇性上有所突破 。 可以相信在不久的將來(lái) ,隨著對(duì)選擇性拆分膜的深入研究 ,無(wú)論是液膜還是固體膜 ,都有可能在選擇性和透過(guò)通量?jī)煞矫嫱瑫r(shí)獲得改善 , 以滿足工業(yè)應(yīng)用的需求。 一旦

28、克服了這些限制 , 手性拆分膜的使用將類似于反相滲透和超濾 ,允許有一個(gè)相對(duì)較快的使用 ,以滿足工業(yè)應(yīng)用的需求。參考文獻(xiàn)1 任國(guó)賓,詹予忠,郭士嶺. J.河南化工,2002,( 1): 1-3 2 Pellissier H.Recent developments in dynamic kinetic resolutionJ.Tetrahedron,2008,64(8): 1563-1601.3 黃蓓,楊立榮,吳堅(jiān)平.J.化工進(jìn)展,2002,21(6):375-380.4Croen M B,chadenberg, Wynberg. J.J.Org.Chem.,1971, 36:2797

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