ARB在房顫預(yù)防中的地位天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科盧成志

1、arb在房顫預(yù)防中的地位在房顫預(yù)防中的地位國(guó)外房顫的流行病學(xué)國(guó)外房顫的流行病學(xué)l美國(guó)有近美國(guó)有近250250萬(wàn)房顫患者萬(wàn)房顫患者l北美和西歐國(guó)家，房顫大約占所有住院患者心律失常診北美和西歐國(guó)家，房顫大約占所有住院患者心律失常診斷的三分之一斷的三分之一l房顫發(fā)病率與年齡相關(guān)房顫發(fā)病率與年齡相關(guān) 4040歲以下的成年人，接近歲以下的成年人，接近1%1% 4040歲以上的成年人，為歲以上的成年人，為2.3%2.3% 6565歲以上的老年人，則高達(dá)歲以上的老年人，則高達(dá)5%5%以上以上l 老年人口中有三分之一的中風(fēng)是由房顫引起的老年人口中有三分之一的中風(fēng)是由房顫引起的pstay bm et al. c

2、irculation 1997; 96: 2455- 中國(guó)房顫的流行病學(xué)中國(guó)房顫的流行病學(xué)l中國(guó)人群房顫患病率為中國(guó)人群房顫患病率為0.7%0.7%，推測(cè)中國(guó)房顫患者，推測(cè)中國(guó)房顫患者數(shù)接近數(shù)接近800800萬(wàn)萬(wàn)l房顫的總患病率，年齡分組、性別分組、病因分房顫的總患病率，年齡分組、性別分組、病因分組后的患病率均和國(guó)外相關(guān)資料的趨勢(shì)接近組后的患病率均和國(guó)外相關(guān)資料的趨勢(shì)接近l回顧性分析發(fā)現(xiàn)，房顫占同期心血管住院患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，房顫占同期心血管住院患者的比例呈逐年上升趨勢(shì)：比例呈逐年上升趨勢(shì)：19991999年、年、20002000年和年和20012001年年分別為分別為7.65%7.65%

3、、7.90%7.90%和和8.65%8.65%l人口的老齡化、心肌梗死后的存活率增加、心胸人口的老齡化、心肌梗死后的存活率增加、心胸外科手術(shù)的增加等是造成患病率增加的重要原因外科手術(shù)的增加等是造成患病率增加的重要原因周自強(qiáng), 胡大一等. 中華內(nèi)科雜志 2004；43: 491-494. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì). 中華心血管病雜志 2003；31: 913 916. 房顫的危害房顫的危害- -卒中卒中中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì).中華心血管病雜志 2003; 31: 913-916.胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161.馬長(zhǎng)生等.中華心血管病雜志 2002；30：165-167.房顫

4、的危害房顫的危害- -心血管影響心血管影響胡大一等.中華內(nèi)科雜志 2003；42：157-161.jouven x et al. eur heart j 1999; 20(12): 896-9.房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險(xiǎn)約房顫增加心血管發(fā)病和死亡危險(xiǎn)約2-5倍倍明顯增加栓塞性卒中危險(xiǎn)明顯增加栓塞性卒中危險(xiǎn) 2007 esh/esc高血壓指南指出：高血壓指南指出：房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素 高血壓高血壓 左室肥大左室肥大 左房擴(kuò)大左房擴(kuò)大 慢性心力衰竭慢性心力衰竭 腦鈉素腦鈉素 瓣膜病瓣膜病 糖尿病糖尿病 高齡高齡 男性男性 af af的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素maggioni et al

5、. am heart j 2005;149:548-557p p值值afaf發(fā)生的危險(xiǎn)比發(fā)生的危險(xiǎn)比 0 0.5 1 1.5 2 2.5 30 0.5 1 1.5 2 2.5 3年齡（年齡（70 vs. 70 vs. 7070）1.511.510.002性別（男性性別（男性 vs. vs. 女性）女性）1.531.530.02bnpbnp（ 97 vs. 97pg/ml97 vs. 97pg/ml）2.282.280.0001val-heft val-heft 研究顯示：研究顯示：高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素高齡、男性、腦鈉素水平升高是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)房顫進(jìn)行有效預(yù)防極為

6、重要對(duì)房顫進(jìn)行有效預(yù)防極為重要2007 esh/esc 高血壓指南：高血壓指南：房顫是房顫是arb的適應(yīng)證之一的適應(yīng)證之一arb適用范圍共適用范圍共8種種 心衰心衰 心梗后心梗后 糖尿病腎病糖尿病腎病 蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿 左室肥大左室肥大 房顫房顫 代謝綜合征代謝綜合征 acei導(dǎo)致咳嗽導(dǎo)致咳嗽2007 esh/esc 高血壓指南：高血壓指南：arb是復(fù)發(fā)房顫首選的抗高血壓藥是復(fù)發(fā)房顫首選的抗高血壓藥2007 esh/esc高血壓指南指高血壓指南指出，出， arb是復(fù)發(fā)房顫首選的是復(fù)發(fā)房顫首選的抗高血壓藥之一抗高血壓藥之一arb的抗心律失常作用的抗心律失常作用 到目前為止到目前

7、為止arb抗心律失常的確切機(jī)制仍然不抗心律失常的確切機(jī)制仍然不清楚。清楚。de langen 等研究認(rèn)為等研究認(rèn)為ang是腎素是腎素-血管緊血管緊張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質(zhì)。張系統(tǒng)中一種主要的致心律失常的肽類物質(zhì)。arbarb減少房顫的可能機(jī)制減少房顫的可能機(jī)制maggioni et al. am heart j 2005;149:548-557戚文航教授 - 2004全國(guó)arb科研與臨床論壇arbarb減少房顫的可能機(jī)制減少房顫的可能機(jī)制 持續(xù)一定時(shí)間快頻率激動(dòng)，當(dāng)激動(dòng)頻率減低持續(xù)一定時(shí)間快頻率激動(dòng)，當(dāng)激動(dòng)頻率減低 或恢復(fù)或恢復(fù)正常節(jié)律正常節(jié)律 時(shí)時(shí), 心肌心肌erp仍保持縮短狀

8、態(tài)，提示不應(yīng)期仍保持縮短狀態(tài)，提示不應(yīng)期的頻率適應(yīng)機(jī)制喪失的頻率適應(yīng)機(jī)制喪失-心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見(jiàn)于心房電重構(gòu)現(xiàn)象，最多見(jiàn)于af。臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：af begets af (房顫連輟房顫連輟)心房不應(yīng)期短心房不應(yīng)期短是維持是維持af高頻激動(dòng)的必需條件高頻激動(dòng)的必需條件心心 房電重構(gòu)房電重構(gòu)ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)nattlel s; nature 415,219,2002 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，candesartan / captopril可預(yù)防快速起可預(yù)防快速起搏引起的心房不應(yīng)期縮短，可能有利于預(yù)防搏引起的心房不應(yīng)期縮短，可能有利于預(yù)

9、防af的發(fā)生。的發(fā)生。 狗（狗（20），反復(fù)間斷高頻心房起搏（），反復(fù)間斷高頻心房起搏（800次次/分），測(cè)分），測(cè)aerp前后比較。前后比較。 angii靜滴靜滴candesartan靜滴靜滴 captopril靜滴靜滴aerp 顯著縮短（顯著縮短（p0.01）aerp 無(wú)變化（無(wú)變化（ns）aerp 無(wú)變化（無(wú)變化（ns）ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)kumagai k 等 jacc.2003;18:2197狗(20),400次/分 右房刺激5周, 誘發(fā)af。candesartan (10mg/kg1d) vs placebo 電刺激前1周開(kāi)始，連續(xù)

10、共6周結(jié)果：結(jié)果：arb組比安慰劑組平均組比安慰劑組平均af持續(xù)時(shí)間顯著縮短持續(xù)時(shí)間顯著縮短(411 301 vs 1333 725 秒，秒，p0.01)arb組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低組心肌間質(zhì)纖維化積分顯著較安慰劑組低(7 2% vs 16 1%，p0.001)減少了心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷減少了心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷l angii 抑制鈣泵活動(dòng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。抑制鈣泵活動(dòng)，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。對(duì)心房對(duì)心房肌作用較心室肌更顯著肌作用較心室肌更顯著，arb阻斷了阻斷了angii的抑制作用的抑制作用. hypertension 1996, 27:1090l arb對(duì)心房電重構(gòu)的作用可

11、能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷機(jī)制有對(duì)心房電重構(gòu)的作用可能與預(yù)防心肌鈣超負(fù)荷機(jī)制有關(guān)關(guān). circulation 2000, 101:2612l acei ? ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 36年前已發(fā)現(xiàn)年前已發(fā)現(xiàn)af患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，患者中心房肌纖維組織明顯增生，心房增大，但臨床意義及因果關(guān)系不明（但臨床意義及因果關(guān)系不明（bhj 1972）l 心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，心房收縮功能降低，張力下降，心房增大，af持續(xù)持續(xù) l 心房間質(zhì)纖維增生，使心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延緩，心房電活動(dòng)異質(zhì)性心房間質(zhì)纖維增

12、生，使心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延緩，心房電活動(dòng)異質(zhì)性增加，促進(jìn)增加，促進(jìn)af發(fā)生（發(fā)生（cir 1999, 100:87, cardiovasc res 2002, 54:247) - rasras激活可以刺激成纖維細(xì)胞的膠元合成、降低膠元酶活激活可以刺激成纖維細(xì)胞的膠元合成、降低膠元酶活性，使纖維組織增生。性，使纖維組織增生。arbarb可抑制其增生可抑制其增生(nature 2002, (nature 2002, 415:219)415:219)ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)可能機(jī)制可能機(jī)制1. arb抑制心房電重構(gòu)抑制心房電重構(gòu) 抑制快頻率后心房不應(yīng)期的持續(xù)縮短

13、抑制快頻率后心房不應(yīng)期的持續(xù)縮短2. arb抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)抑制心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu) 抑制心房進(jìn)行性增大抑制心房進(jìn)行性增大 抑制心房間質(zhì)纖維化抑制心房間質(zhì)纖維化ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)電電 重重 構(gòu)構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)結(jié)構(gòu)重構(gòu)二者共同且重要的介導(dǎo)者是二者共同且重要的介導(dǎo)者是angii擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭、高血壓、瓣膜疾病及任何引起心房?jī)?nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部起心房?jī)?nèi)壓力持續(xù)增高的狀態(tài)均可使心房肌局部ace表達(dá)水平增高，并有表達(dá)水平增高，并有at1受體受體mrna上調(diào)，大大增強(qiáng)了上調(diào)，大大增強(qiáng)了

14、angii在心房水平的作用在心房水平的作用 （jacc 2000, cir 2000, j mol cell cardiol 1997)高血壓、心衰長(zhǎng)期利尿劑治療，高血壓、心衰長(zhǎng)期利尿劑治療， ras激活，促進(jìn)激活，促進(jìn)af的發(fā)生的發(fā)生ras抑制劑預(yù)防房顫的作用抑制劑預(yù)防房顫的作用2007 esh/esc 高血壓指南中高血壓指南中支持支持arb應(yīng)用于房顫的相關(guān)臨床研究應(yīng)用于房顫的相關(guān)臨床研究 life、 value、solvd、charm、val-heft研究研究比較代文比較代文 、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效氯沙坦50mg/d 安慰劑替米沙坦40mg/d代文 80m

15、g/d048101416202226 周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑n研究目的研究目的: 采用采用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效n研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對(duì)照、交叉研究，隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對(duì)照、交叉研究， 4*4拉丁方設(shè)計(jì)拉丁方設(shè)計(jì)為期為期26周周n研究對(duì)象研究對(duì)象 30例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓95mmhg且且115mmhg，平，平均年齡均年齡52歲）歲）n治療方案治療方案代文代文80mg/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦

16、或替米沙坦40mg/d或安慰劑治療，治療或安慰劑治療，治療期期4周，安慰劑洗脫期周，安慰劑洗脫期2周周fogari r, et al. curr ther res, 2002,63(1):1-14*0-3-6-9-12*24小時(shí)2周4周2周4周2周4周白 天夜 間*p0.01 *p95且且115 mmhg，平均，平均51歲，男性和女性各占?xì)q，男性和女性各占50%n試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 隨機(jī)、開(kāi)放、交叉研究，治療期隨機(jī)、開(kāi)放、交叉研究，治療期4周，安慰劑洗脫期周，安慰劑洗脫期2周，周，共為期共為期12周周n主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：比較纈沙坦和厄貝沙坦的降壓療效比較纈沙坦和厄貝沙坦的降壓療效n次要終點(diǎn)

17、：次要終點(diǎn)：心率、平滑指數(shù)和谷峰比值心率、平滑指數(shù)和谷峰比值n治療方案：治療方案：安慰劑安慰劑纈沙坦纈沙坦 80mg厄貝沙坦厄貝沙坦150mg2 周周10 周周4 周周厄貝沙坦厄貝沙坦 150mg6 周周纈沙坦纈沙坦 80mg安慰劑安慰劑malacco et al. curr ther res 2000;61:789-970代文代文n研究結(jié)果：研究結(jié)果：4周時(shí)周時(shí)24小時(shí)血壓較基線下降值小時(shí)血壓較基線下降值 (mmhg)舒張壓舒張壓-9.5-9.7代文代文80mg收縮壓收縮壓厄貝沙坦厄貝沙坦150mg-10.5-10.5代文代文80mg厄貝沙坦厄貝沙坦150mgp95且且115 mmhg ，分

18、別接受代文，分別接受代文80mg/d或依那普利或依那普利20mg/d治療，第治療，第8周時(shí)如血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓周時(shí)如血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓95）則加用氫氯噻嗪）則加用氫氯噻嗪12.5mg/d，治療期共，治療期共12周周治療治療8周血壓較基線值的改變周血壓較基線值的改變 (mmhg)arb對(duì)房顫一級(jí)預(yù)防的研究對(duì)房顫一級(jí)預(yù)防的研究life和和value研究顯示研究顯示arb新發(fā)房新發(fā)房顫率低顫率低于于受體阻滯劑和鈣拮抗劑。受體阻滯劑和鈣拮抗劑。solvd、charm和和val-haft研究顯研究顯示示arb新發(fā)房顫率低于安慰劑新發(fā)房顫率低于安慰劑wachtell k et al. j am coll

19、cardiol. 2005; 45(5):712-9. life研究共納入研究共納入9193名高血壓伴左室肥厚患者，隨機(jī)接受名高血壓伴左室肥厚患者，隨機(jī)接受arb（n=4605）和阿替洛爾（）和阿替洛爾（n=4588）治療，結(jié)果顯示：）治療，結(jié)果顯示：相似降壓條件下，相似降壓條件下，arb較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險(xiǎn)較阿替洛爾明顯降低新發(fā)房顫危險(xiǎn)arb對(duì)房顫二級(jí)預(yù)防的研究對(duì)房顫二級(jí)預(yù)防的研究arbarb可使發(fā)生可使發(fā)生afaf的相對(duì)危險(xiǎn)度降低的相對(duì)危險(xiǎn)度降低2929 （p=0.00002p=0.00002）注：注：af: af: 房顫；房顫；chf:chf:充血性心衰；充血性心衰； lvd:

20、lvd:左室功能異常；左室功能異常； nsr:nsr:竇性心律不齊；竇性心律不齊；post-mi:post-mi:心梗后；心梗后；htn:htn:高血壓高血壓一項(xiàng)薈萃分析包括一項(xiàng)薈萃分析包括1111項(xiàng)研究，項(xiàng)研究，56,30856,308名患者名患者h(yuǎn)ealey js et al. j am coll cardiol 2005; 45: 1832-39 11項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析 ras 抑制藥物與房顫預(yù)防抑制藥物與房顫預(yù)防 共共56308例例 心力衰竭心力衰竭 4項(xiàng)項(xiàng) 高血壓高血壓 3項(xiàng)項(xiàng) 房顫復(fù)律后預(yù)防房顫復(fù)律后預(yù)防 2項(xiàng)項(xiàng) 心肌梗死后心肌梗死后 2項(xiàng)項(xiàng)結(jié)果結(jié)果: 經(jīng)治療后房

21、顫新的發(fā)生或復(fù)發(fā)經(jīng)治療后房顫新的發(fā)生或復(fù)發(fā) acei 28% (p=0.01) arb 29% (p=0.0002)代文 通過(guò)降低血壓、減輕左室肥大、減少心力衰竭和降低bnp水平從而全面預(yù)防房顫的發(fā)生房顫的一級(jí)與二級(jí)預(yù)防房顫的一級(jí)與二級(jí)預(yù)防減少心力衰竭減少心力衰竭減輕左室肥大減輕左室肥大強(qiáng)效降壓強(qiáng)效降壓降低降低bnp水平水平代文代文 顯著降低左心室質(zhì)量指數(shù)，減輕左室肥厚顯著降低左心室質(zhì)量指數(shù)，減輕左室肥厚yasunari et al. jacc 2004;43:2116-2123100例高血壓伴左室肥大患者 ，隨訪8個(gè)月8個(gè)月時(shí)個(gè)月時(shí)lvmi 較基線平均較基線平均 變化率變化率 (%) 代文代

22、文80 mg/d(n=50)-16.0%氨氯地平氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0p0.0116%代文代文 顯著降低充血性心力衰竭危險(xiǎn)顯著降低充血性心力衰竭危險(xiǎn)julius et al. hypertension 2006; 48: 385-391.7080例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者例有冠心病史、伴左室肥大的高血壓患者 ，平均隨訪時(shí)間，平均隨訪時(shí)間3.2年年 (value 研究亞組分析研究亞組分析)月月0612182430364248546066事件率事件率 (%)代文代文80-160mg/d氨氯地平氨氯地平5-10mg/drr=0.

23、63; 95% cl=0.46-0.86012345637%p=0.004代文代文 顯著降低腦鈉素水平顯著降低腦鈉素水平latini et al. circulation 2002; 106: 24542458.安慰劑組安慰劑組基線值基線值=178 pg/ml代文代文*組組(160mg bid)基線值基線值=183 pg/ml血漿血漿bnp 較基線變化值較基線變化值 (pg/ml)4284例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時(shí)間例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的充血性心力衰竭患者，平均隨訪時(shí)間23個(gè)月個(gè)月 (val-heft 研究亞組分析研究亞組分析) -34-24-1621221-40-3

24、0-20-10010204個(gè)月個(gè)月12 個(gè)月個(gè)月24 個(gè)月個(gè)月p0.0001p0.0001p0.0001循證證據(jù)：代文循證證據(jù)：代文 對(duì)房顫一級(jí)及二級(jí)預(yù)防對(duì)房顫一級(jí)及二級(jí)預(yù)防 life、 val-heft研究fogari等的研究、正在進(jìn)行中的gissi-af 研究value 研究：研究：*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；為使血壓140/90 mmhg，劑量可增加到代文/氫氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氫氯噻嗪10/25mg schmieder et al. j hypertens 2006;24(suppl):s315245例高危高血壓患者，平均隨訪4.2 年（value

25、 研究事后分析）代文組代文組* (n=7,649)氨氯地平組氨氯地平組* (n=7,596)新發(fā)房顫率新發(fā)房顫率(%)0123451次的新發(fā)房顫次的新發(fā)房顫p=0.0443.674.3416%持續(xù)房顫持續(xù)房顫1.351.97p=0.00532%val-heft 研究：研究：代文代文 顯著降低新發(fā)房顫危險(xiǎn)顯著降低新發(fā)房顫危險(xiǎn) 安慰劑洗脫后，代文40mg bid，每2周劑量加倍直至目標(biāo)劑量160mg bidmaggioni et al. am heart j 2005;149:548-5574395例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的患者，平均隨訪例接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的患者，平均隨訪25個(gè)月個(gè)月 (val-he

26、ft 研究的事后分析研究的事后分析) 37%月月評(píng)估 af的可能性代文組代文組 (n= 2,205)安慰劑組安慰劑組 (n=2,190)03691215182124270.050.10p=0.0001代文代文 顯著降低復(fù)發(fā)房顫危險(xiǎn)顯著降低復(fù)發(fā)房顫危險(xiǎn)228時(shí)序檢驗(yàn)p=0.004 vs.基線fogari et al. j hypertens 2006;25(suppl 2):s43-s44入組后入組后1次房顫的患者人數(shù)次房顫的患者人數(shù)0510152025301912 30代文代文(n=76)雷米普利雷米普利(n=76)氨氯地平氨氯地平(n=76)代文代文fogari et al. eur heart j 2006; 27(abstract suppl):884 199例高血