臨床科研要覽PPT課件

1、臨床科研要覽臨床科研要覽趙樹銘趙樹銘中國人民解放軍重慶血站中國人民解放軍重慶血站第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院輸血科第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院輸血科臨床科研臨床科研定義定義: 以整個人體為觀察單位，以臨以整個人體為觀察單位，以臨床觀察、調(diào)查研究和統(tǒng)計分析為主要床觀察、調(diào)查研究和統(tǒng)計分析為主要手段，應(yīng)用流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)的手段，應(yīng)用流行病學(xué)和衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)的方法，結(jié)合臨床實際，從宏觀方面研方法，結(jié)合臨床實際，從宏觀方面研究疾病的發(fā)生發(fā)展過程，揭示健康與究疾病的發(fā)生發(fā)展過程，揭示健康與疾病的轉(zhuǎn)化規(guī)律，提出有效的防治措疾病的轉(zhuǎn)化規(guī)律，提出有效的防治措施，增進人類的健康。施，增進人類的健康。 臨床科研方法與設(shè)計

2、臨床科研方法與設(shè)計 臨床臨床觀察觀察 調(diào)查研究調(diào)查研究 分析統(tǒng)計分析統(tǒng)計 人體人體 流行病學(xué)流行病學(xué) 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué) 從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué)從宏觀方面研究臨床醫(yī)學(xué) 描述性研究 descriptive studies 臨床試驗 clinical trials 分析性研究 analytic studies 病例報告病例報告 case report 描述性描述性研究研究 病例病例分析分析 descriptive case series studies 橫斷面研究橫斷面研究 cross sectional study臨床科研臨床科研設(shè)計的基本類型設(shè)計的基本類型 觀察性研究觀察性研究 observ

3、ation studies 分析分析性研究性研究 analytic studies 實驗性研究實驗性研究 experiment studies 病例對照研究病例對照研究 case control study 觀察觀察性研究性研究 回顧回顧性隊列研究性隊列研究 observation retrospective cohort study studies 前瞻性前瞻性隊列研究隊列研究 prospective cohort study 橫斷面橫斷面研究研究 cross sectional study 隨機對照試驗隨機對照試驗 randomized controlled trials 非隨機對照試驗非

4、隨機對照試驗 實驗實驗性研究性研究 no-randomized controlled trials experiment 歷史性歷史性對照試驗對照試驗 studies historical controlled trials 序貫試驗序貫試驗 sequential trials 自身交叉試驗自身交叉試驗 cross-over designs病例報告與病例分析病例報告與病例分析 單個病例或單個病例或10個以下病例詳盡的臨床報個以下病例詳盡的臨床報告。對罕見疾病進行臨床研究的一種重告。對罕見疾病進行臨床研究的一種重要方式要方式 包括：包括：病史，臨床表現(xiàn)，特殊檢查，診病史，臨床表現(xiàn)，特殊檢查，診斷

5、金指標(biāo)（斷金指標(biāo)（Golden Standard），治療），治療效果，預(yù)后追蹤等效果，預(yù)后追蹤等橫橫 斷斷 面面 研研 究究 現(xiàn)狀調(diào)查（現(xiàn)狀調(diào)查（survey）或現(xiàn)況調(diào)查）或現(xiàn)況調(diào)查（prevalence study），患病率調(diào)查或），患病率調(diào)查或普查普查 特點：對暴露因素和患病情況同時進行特點：對暴露因素和患病情況同時進行 調(diào)查，調(diào)查的對象是自然人群調(diào)查，調(diào)查的對象是自然人群 設(shè)計模型：設(shè)計模型： 壞壞結(jié)果，暴露結(jié)果，暴露（a） a=21 好結(jié)果，暴露好結(jié)果，暴露（b） b=180 調(diào)查人群調(diào)查人群 502 壞結(jié)果，無暴露壞結(jié)果，無暴露（c） c=7 好結(jié)果，無暴露好結(jié)果，無暴露（d） d=

6、294橫橫 斷斷 面面 研研 究究橫 斷 面 研 究 分析矩陣： 結(jié) 果 壞（有?。?好（無?。?暴露 有（+） a (21) b (180) 因素 無（-） c (7) d (294) 比值比（odds ratio) = ad/bc = 4.9病例對照研究病例對照研究 回顧回顧性研究。調(diào)查性研究。調(diào)查患某病的病例組和不患某病的病例組和不患病的對照組，是否暴露于與某病有可患病的對照組，是否暴露于與某病有可疑關(guān)系的某些因素中，比較兩組的暴露疑關(guān)系的某些因素中，比較兩組的暴露情況，從中找出該因素與某病是否存在情況，從中找出該因素與某病是否存在聯(lián)系及聯(lián)系的程度聯(lián)系及聯(lián)系的程度 優(yōu)點優(yōu)點：省人，時，錢

7、，可分析多個因素：省人，時，錢，可分析多個因素 缺點缺點：極易產(chǎn)生偏倚：極易產(chǎn)生偏倚病例對照研究病例對照研究 設(shè)計模型： 暴露因素（a） 5 研究組（壞結(jié)果） 35 無暴露因素（c） 30 暴露因素（b） 48 對照組（好結(jié)果） 136 無暴露因素（d） 88 分析矩陣分析矩陣 結(jié)結(jié) 果果 研究組研究組 對照組對照組 暴露因素暴露因素 有有（+） 無（無（-） X2 檢驗檢驗 P = 0.02 a (5)b (48)c (30)d (88)序序 貫貫 試試 驗驗 “最省抽樣試驗最省抽樣試驗”。事先不規(guī)定樣本大。事先不規(guī)定樣本大小，每小，每試驗一個或一對受試者后進行分試驗一個或一對受試者后進行分

8、析，一旦析，一旦可下結(jié)論是即停止試驗可下結(jié)論是即停止試驗 可避免盲加大可避免盲加大樣本造成浪費，也不致于樣本造成浪費，也不致于由于樣本由于樣本太小而得不到應(yīng)有的結(jié)論太小而得不到應(yīng)有的結(jié)論 適用于單指標(biāo)的臨床試驗適用于單指標(biāo)的臨床試驗隊隊 列列 研研 究究 將被研究者按是否暴露于某一因素分為將被研究者按是否暴露于某一因素分為兩組，好比排列成兩個隊列，然后隨訪兩組，好比排列成兩個隊列，然后隨訪若干年，比較暴露與非暴露組疾病的發(fā)若干年，比較暴露與非暴露組疾病的發(fā)生率或死亡率，是從因到果的研究生率或死亡率，是從因到果的研究 分為兩種：分為兩種：前瞻性前瞻性 回顧性回顧性 優(yōu)點優(yōu)點：可信度較高，可用于最

9、重要科研：可信度較高，可用于最重要科研 缺點缺點：時間長，失訪率高，費用高：時間長，失訪率高，費用高隊隊 列列 研研 究究 設(shè)計模型：設(shè)計模型： 壞壞結(jié)果（結(jié)果（a） (2) 合格的合格的 研究組研究組 | 好好結(jié)果（結(jié)果（b） (78) 研究對象研究對象 (80) (3yrs) (CHD) 對照組對照組 | 壞結(jié)果（壞結(jié)果（c） (26) (80) (3yrs) 好好結(jié)果（結(jié)果（d） (54)隨隨 機機 對對 照照 研研 究究 是一種前瞻性研究。是分析性研究中是一種前瞻性研究。是分析性研究中最最理想的理想的一種設(shè)計方案。在研究對象分組一種設(shè)計方案。在研究對象分組時采用隨機的原則，在觀察指標(biāo)和

10、分析時采用隨機的原則，在觀察指標(biāo)和分析資料時采用盲法資料時采用盲法 優(yōu)點優(yōu)點：可減少主觀因素的干擾：可減少主觀因素的干擾 科學(xué)性強科學(xué)性強 可比性好可比性好 結(jié)果可靠結(jié)果可靠 缺點缺點：花費大：花費大 存在醫(yī)德問題存在醫(yī)德問題 實用性較差實用性較差 設(shè)計模型：設(shè)計模型： 干預(yù)措施干預(yù)措施 M.R. 5 yrs 壞結(jié)果（壞結(jié)果（a）(5%) 合格的合格的 隨隨 研究組研究組| 好結(jié)果（好結(jié)果（b） (11%) 研究對象研究對象機機對照組對照組| 壞結(jié)果（壞結(jié)果（c）(8%) （CHD） 盲盲法法 好結(jié)果（好結(jié)果（d） (14%) P0.05 0.05隨隨 機機 對對 照照 研研 究究隨隨 機機

11、對對 照照 研研 究究 分析矩陣：分析矩陣： 結(jié)結(jié) 果果 壞結(jié)果壞結(jié)果 好結(jié)果好結(jié)果 樣本樣本 干預(yù)干預(yù) 研究組研究組 a b 指向指向 措施措施 對照組對照組 c d設(shè)計方法對結(jié)果影響設(shè)計方法對結(jié)果影響 對門靜脈分流術(shù)的態(tài)度對門靜脈分流術(shù)的態(tài)度 （1966年年Grace門靜脈高壓的治療門靜脈高壓的治療51篇篇) 設(shè)計設(shè)計方法方法 高度推祟高度推祟 中度推祟中度推祟 不推祟不推祟 無對照組無對照組 24 7 1 有對照，非隨機有對照，非隨機 10 3 2 隨機對照研究隨機對照研究 0 1 3 自身交叉對照研究自身交叉對照研究 前瞻性前瞻性研究。將兩組受試者使用兩種不研究。將兩組受試者使用兩種不

12、同的干預(yù)措施，獲得結(jié)果后即相互交換同的干預(yù)措施，獲得結(jié)果后即相互交換干預(yù)措施，最后進行兩種干預(yù)措施的比干預(yù)措施，最后進行兩種干預(yù)措施的比較較 特點特點：兩種干預(yù)措施都要交叉用于每個：兩種干預(yù)措施都要交叉用于每個受試者受試者自身交叉對照研究自身交叉對照研究設(shè)計模型：設(shè)計模型： 有效有效 有效有效 治療方案治療方案1 無效無效 治療方案治療方案2 無效無效 合格合格 對象對象 治療方案治療方案2 有效有效 治療方案治療方案1 有效有效 無效無效 無效無效 臨床科研基本臨床科研基本步驟步驟確定科研主題：確定科研主題：科研方案設(shè)計科研方案設(shè)計 病因病因研究研究 診斷診斷試驗研究試驗研究 臨床臨床療效評

13、估療效評估 疾病疾病預(yù)后評價預(yù)后評價 疾病人群疾病人群分布研究分布研究 特殊特殊病例介紹病例介紹臨床科研基本臨床科研基本步驟步驟確定樣本大?。捍_定樣本大?。?一類（一類（a）錯誤出現(xiàn)概率：犯假陽性錯誤的概率）錯誤出現(xiàn)概率：犯假陽性錯誤的概率 二類（二類（b）錯誤出現(xiàn)概率：犯假陰性錯誤的概率）錯誤出現(xiàn)概率：犯假陰性錯誤的概率 研究對象間的變異性大小：研究指標(biāo)變異大小研究對象間的變異性大?。貉芯恐笜?biāo)變異大小 欲檢出組間差別的大?。阂话銇碜灶A(yù)試驗結(jié)果欲檢出組間差別的大小：一般來自預(yù)試驗結(jié)果 數(shù)據(jù)資料的類型和統(tǒng)計方法：數(shù)據(jù)資料的類型和統(tǒng)計方法： 樣本大小的估計主要取決于上述五個因素，根據(jù)適當(dāng)?shù)墓珮颖敬?/p>

14、小的估計主要取決于上述五個因素，根據(jù)適當(dāng)?shù)墓交虿楸慝@得樣本大小的估計值式或查表獲得樣本大小的估計值 臨床科研基本臨床科研基本步驟步驟防止偏倚：防止偏倚： 選擇性偏倚：所抽樣本不具代表性。選擇性偏倚：所抽樣本不具代表性。 觀察性偏倚：觀察者或被觀察者心理狀觀察性偏倚：觀察者或被觀察者心理狀態(tài)對結(jié)論態(tài)對結(jié)論的影響。的影響。 混雜性偏倚：不易被設(shè)計者察覺的，混雜性偏倚：不易被設(shè)計者察覺的，難以糾正的偏倚難以糾正的偏倚資料分析：資料分析：臨床科研注意事項臨床科研注意事項 人體的現(xiàn)象和規(guī)律人體的現(xiàn)象和規(guī)律: :復(fù)雜性復(fù)雜性 一般不允許在人體上直接進行試驗一般不允許在人體上直接進行試驗 動物試驗動物試驗

15、-人體人體 復(fù)雜性及個體差異復(fù)雜性及個體差異 實驗研究手段有限實驗研究手段有限 臨床科研特點臨床科研特點科研設(shè)計方法科研設(shè)計方法: : 對照、隨機分組、采用盲法三方面對照、隨機分組、采用盲法三方面來評價來評價研究設(shè)計方法最常見問題研究設(shè)計方法最常見問題: : 依次為缺乏對照或?qū)φ找来螢槿狈φ栈驅(qū)φ者x擇不合理、樣本無代表性、結(jié)論依據(jù)不足、分組選擇不合理、樣本無代表性、結(jié)論依據(jù)不足、分組不采用隨機方法、未考慮混雜偏倚等不采用隨機方法、未考慮混雜偏倚等我國臨床科研的現(xiàn)狀我國臨床科研的現(xiàn)狀 不允許人為造成特定的病態(tài)，通常抽樣的隨不允許人為造成特定的病態(tài)，通常抽樣的隨機分布也不充分，因此很難按統(tǒng)計學(xué)的

16、實驗設(shè)計機分布也不充分，因此很難按統(tǒng)計學(xué)的實驗設(shè)計要求，提出嚴格的試驗設(shè)計方案要求，提出嚴格的試驗設(shè)計方案 如果不按統(tǒng)計學(xué)要求進行臨床試驗，所得數(shù)如果不按統(tǒng)計學(xué)要求進行臨床試驗，所得數(shù)據(jù)又無法用統(tǒng)計方法分析據(jù)又無法用統(tǒng)計方法分析臨床科研實驗設(shè)計臨床科研實驗設(shè)計研究對象是人體，必須在不損害人體健康的原則研究對象是人體，必須在不損害人體健康的原則下進行研究工作，凡是動物實驗尚未證實是有效下進行研究工作，凡是動物實驗尚未證實是有效的、無害的藥劑和療法是不允許輕易在人體上作的、無害的藥劑和療法是不允許輕易在人體上作試驗的試驗的 臨床試驗倫理學(xué)臨床試驗倫理學(xué)某種致死性疾病，原有療法很不理想且副作用較大，

17、而一某種致死性疾病，原有療法很不理想且副作用較大，而一些新的藥劑、療法經(jīng)動物實驗顯示較好效果，有一定副作些新的藥劑、療法經(jīng)動物實驗顯示較好效果，有一定副作用，估計對人體不會有嚴重損害時，是可以允許在小范圍用，估計對人體不會有嚴重損害時，是可以允許在小范圍內(nèi)進行嚴密監(jiān)視下的人體試驗的。被研究的藥物或療法一內(nèi)進行嚴密監(jiān)視下的人體試驗的。被研究的藥物或療法一旦證明有效或無效，就應(yīng)中止試驗旦證明有效或無效，就應(yīng)中止試驗在治療試驗過程中，病人病情有變化，不允許再繼續(xù)進行在治療試驗過程中，病人病情有變化，不允許再繼續(xù)進行試驗時，應(yīng)立即改變原來的計劃，采取急救措施試驗時，應(yīng)立即改變原來的計劃，采取急救措施

18、臨床試驗倫理學(xué)臨床試驗倫理學(xué)臨床試驗要維護病人的權(quán)益，應(yīng)貫徹臨床試驗要維護病人的權(quán)益，應(yīng)貫徹“知情后同意知情后同意”的的原則。即在臨床試驗進行前，研究者要先告訴被觀察的原則。即在臨床試驗進行前，研究者要先告訴被觀察的病人或家屬有關(guān)試驗的目的、意義，可能會出現(xiàn)哪些問病人或家屬有關(guān)試驗的目的、意義，可能會出現(xiàn)哪些問題，一旦出現(xiàn)問題，有什么解救的保證措施題，一旦出現(xiàn)問題，有什么解救的保證措施在征得病人同意，簽署在征得病人同意，簽署“同意書同意書”后，才能正式進行臨后，才能正式進行臨床試驗研究，而且病人有權(quán)隨時退出所進行的臨床試驗床試驗研究，而且病人有權(quán)隨時退出所進行的臨床試驗臨床試驗倫理學(xué)臨床試驗倫

19、理學(xué)設(shè)計一個實驗或研究時，在眾多的被研究因素中只設(shè)計一個實驗或研究時，在眾多的被研究因素中只宜選擇一個或少數(shù)幾個重要的因素作為研究內(nèi)容，宜選擇一個或少數(shù)幾個重要的因素作為研究內(nèi)容，其他未被研究的，而與研究因素同時存在并相互作其他未被研究的，而與研究因素同時存在并相互作用的、能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的眾多因素，視為非用的、能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的眾多因素，視為非研究因素研究因素臨床試驗的非處理因素臨床試驗的非處理因素分類采用隨機分組，使非處理因素在試驗組與對分類采用隨機分組，使非處理因素在試驗組與對照組之間基本均衡照組之間基本均衡明確診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，使進入的研究對象符合納入標(biāo)準(zhǔn)，使進入

20、的研究對象符合研究目的又比較均衡研究目的又比較均衡確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)與方法，基本上確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)與方法，基本上得到相同或相近的處理與觀察得到相同或相近的處理與觀察臨床試驗的非處理因素臨床試驗的非處理因素觀察性研究不能隨機分配研究對象，難以控制復(fù)觀察性研究不能隨機分配研究對象，難以控制復(fù)雜的非處理因素。為了得到比較真實可靠的研究雜的非處理因素。為了得到比較真實可靠的研究結(jié)果，往往模擬實驗性研究，如配比的方法，使結(jié)果，往往模擬實驗性研究，如配比的方法，使某些非處理因素在試驗組與對照組基本達到均衡某些非處理因素在試驗組與對照組基本達到均衡在結(jié)果分析時發(fā)現(xiàn)非處理因素在試驗組與對

21、照組在結(jié)果分析時發(fā)現(xiàn)非處理因素在試驗組與對照組之間不均衡時，可采用多因素分析方法加以處理之間不均衡時，可采用多因素分析方法加以處理臨床觀察性研究臨床觀察性研究臨床試驗個體差異臨床試驗個體差異: : 對試驗因素的反應(yīng)，由于個對試驗因素的反應(yīng)，由于個體存在差異，即或患者的年齡、性別、病情相同，體存在差異，即或患者的年齡、性別、病情相同，對試驗的藥物反應(yīng)也有差異對試驗的藥物反應(yīng)也有差異( (個體間變異個體間變異) )，因一，因一個人的某項測定值總有波動，這是很多原因造成個人的某項測定值總有波動，這是很多原因造成的，是控制不了的變異的，是控制不了的變異( (個體內(nèi)變異個體內(nèi)變異) ) 臨床研究中個體因

22、素臨床研究中個體因素病人的臨床癥狀是診斷疾病、衡量療效的重要內(nèi)容，病人的臨床癥狀是診斷疾病、衡量療效的重要內(nèi)容，但癥狀作為觀察指標(biāo)難以客觀、定量測定，如疼痛、但癥狀作為觀察指標(biāo)難以客觀、定量測定，如疼痛、頭暈、惡心、咳嗽等，不能定量測定的指標(biāo)稱頭暈、惡心、咳嗽等，不能定量測定的指標(biāo)稱“軟軟”指標(biāo)指標(biāo)對于那些不能定量測定的軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分對于那些不能定量測定的軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，訂出切實可行的半定量指標(biāo)可行性，訂出切實可行的半定量指標(biāo)臨床試驗的軟指標(biāo)臨床試驗的軟指標(biāo)臨床試驗過程中，病人接受臨床

23、試驗過程中，病人接受( (服從，配合服從，配合) )的程度，的程度，就是病人依從性的高低就是病人依從性的高低病人的依從性與臨床試驗計劃能否執(zhí)行、研究結(jié)果病人的依從性與臨床試驗計劃能否執(zhí)行、研究結(jié)果是否真實，關(guān)系密切是否真實，關(guān)系密切提高病人的依從性，并建立一些測定依從性高低的提高病人的依從性，并建立一些測定依從性高低的方法，以估計依從性對試驗結(jié)果影響的程度方法，以估計依從性對試驗結(jié)果影響的程度臨床試驗中患者的依從性臨床試驗中患者的依從性多中心的臨床試驗具有很多優(yōu)點多中心的臨床試驗具有很多優(yōu)點可獲得不同地區(qū)的大量病例，各醫(yī)療單位的資料可可獲得不同地區(qū)的大量病例，各醫(yī)療單位的資料可相互核對，可得到

24、較高的客觀性相互核對，可得到較高的客觀性在實驗設(shè)計時，應(yīng)制訂各個環(huán)節(jié)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)在實驗設(shè)計時，應(yīng)制訂各個環(huán)節(jié)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的培訓(xùn)計劃以及質(zhì)量控制措施，并進行預(yù)試驗的培訓(xùn)計劃以及質(zhì)量控制措施，并進行預(yù)試驗 臨床多中心試驗臨床多中心試驗臨床試驗一般是按就診患者人院的順序進行試驗臨床試驗一般是按就診患者人院的順序進行試驗試驗設(shè)計時必須考慮到這種試驗設(shè)計時必須考慮到這種“時間差時間差”對結(jié)果的影對結(jié)果的影響響如果如果“時間差時間差”不可避免，在統(tǒng)計處理資料時可采不可避免，在統(tǒng)計處理資料時可采用協(xié)方差分析方法，判斷用協(xié)方差分析方法，判斷“時間差時間差”對結(jié)果的影響對結(jié)果的影響臨床試驗中臨床試驗中“時間差時間差”“脫離觀察脫離觀察”的病例，在分析時不能隨意去掉，的病例，在分析時不能隨意去掉，只有那些與用藥無關(guān)的脫離觀察的病例才允許去只有那些與用藥無關(guān)的脫離觀察的病例才允許去掉掉若用壽命表方法計算生存率時，對若用壽命表方法計算生存率時，對“脫離觀察脫離觀察”的病例的處理方法另有規(guī)定的病例的處理方法另有規(guī)定 臨床試驗的失訪病例臨床試驗的失訪病例統(tǒng)計檢驗一般只能得出統(tǒng)計檢驗一般只能得出“有無差別有無差別”的判斷。在的判斷。在實驗設(shè)計時必須考慮：實驗設(shè)計時必須考慮： (1)(1)預(yù)先確定預(yù)先確定“藥效差藥效差”和進行差異的顯著和進行差異的顯著性檢驗所需樣本例數(shù)的設(shè)計