不對稱碳碳的合成

1、不對稱碳碳鍵的生成不對稱碳碳鍵的生成n 碳碳鍵的生成是有機合成中最主要和碳碳鍵的生成是有機合成中最主要和最常見的合成反應。最常見的合成反應。n 不對稱碳碳鍵的合成反應，包括：不不對稱碳碳鍵的合成反應，包括：不對稱醛醇縮合反應、不對稱對稱醛醇縮合反應、不對稱-烷基化反應、烷基化反應、 diels-alder反應和對羰基的催化加成反應反應和對羰基的催化加成反應四種。四種。r2r1or1hor2r1eior2r1ohnur2r1or3hoor2r1r2r2r1o-r3honu-ei+不對稱親核加成不對稱 -烷基化不對稱醇醛縮合不對稱diels-alder反應本部分內(nèi)容提要：本部分內(nèi)容提要：n1、不對

2、稱醛醇縮合反應；不對稱醛醇縮合反應；n2、不對稱、不對稱-烷基化反應；烷基化反應；n3、羰基不對稱親核加成反應。、羰基不對稱親核加成反應。一、不對稱醛醇縮合反應：一、不對稱醛醇縮合反應： 主講專題：主講專題：n1、不對稱醛醇縮合反應通式：、不對稱醛醇縮合反應通式：n2、醛醇縮合進行手性控制的方法：、醛醇縮合進行手性控制的方法：n3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：n4、 corey試劑控制反應：試劑控制反應：1、不對稱醛醇縮合反應通式：、不對稱醛醇縮合反應通式：n 醛醇縮合反應，醛醇縮合反應，又稱為又稱為 aldol縮合反應，縮合反應，是有機合成中構(gòu)建不對稱是有機合成中構(gòu)建不

3、對稱cc鍵的最簡單、鍵的最簡單、同時能滿足不對稱合成方法學最嚴格要求同時能滿足不對稱合成方法學最嚴格要求的一類化學轉(zhuǎn)化。的一類化學轉(zhuǎn)化。n 醛醇縮合反應，既是親核試劑與親電的醛醇縮合反應，既是親核試劑與親電的羰基基團（及類似基團）的縮合反應。羰基基團（及類似基團）的縮合反應。rr1or2r3or1orohr2r3rr1ohbo-r1rr3r2or1oro-r2r3aldol縮合的基本反應：aldol縮合的反應機理：堿去質(zhì)子縮合酸性后處理r1orohr2r3不對稱醛醇縮合反應通式：不對稱醛醇縮合反應通式：rhorzohorohh3czomh3cmm=li, mg, zn, b, al, si,

4、ti, zrm=li, b, al, si, sn, lnroad-1road-22、醛醇縮合進行手性控制的方法：、醛醇縮合進行手性控制的方法： 底物控制法：底物控制法： 非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成(一般在一般在-位位)。 試劑控制法：試劑控制法： 手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對非手性醛的加成手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對非手性醛的加成。 雙不對稱反應法：雙不對稱反應法： 手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成。對立體化學控制至關重要的參數(shù)：對立體化學控制至關重要的參數(shù)：n（1）烯醇鹽或烯丙基金屬中

5、取代基部分）烯醇鹽或烯丙基金屬中取代基部分的空間大小及手性；的空間大小及手性；n（2）合適試劑的選用；）合適試劑的選用；n（3）烯醇化反應的條件；）烯醇化反應的條件；n（4）催化劑的手性及與催化劑配位結(jié)合）催化劑的手性及與催化劑配位結(jié)合的金屬元素。的金屬元素。3、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：、產(chǎn)物構(gòu)型判斷的一般規(guī)律：n 不對稱醛醇縮合反應中，可以生成兩個不對稱醛醇縮合反應中，可以生成兩個手性中心：手性中心： 毗鄰的羥基、甲基的立體化學排列有一毗鄰的羥基、甲基的立體化學排列有一對順式對映異構(gòu)體對順式對映異構(gòu)體a和和b，以及一對反式對，以及一對反式對映異構(gòu)體映異構(gòu)體c和和d。 簡式結(jié)構(gòu)式見下圖：簡式結(jié)

6、構(gòu)式見下圖：ohohohohabcdn（1）順式烯醇鹽或順式烯丙基金屬鹽，）順式烯醇鹽或順式烯丙基金屬鹽，傾向于產(chǎn)生順式產(chǎn)物傾向于產(chǎn)生順式產(chǎn)物(a 或或 b)；aohohb順 式 烯 醇 鹽 或烯 丙 基 金 屬 鹽順 式順 式 反式烯醇鹽或反式烯丙基金屬鹽，產(chǎn)生反式烯醇鹽或反式烯丙基金屬鹽，產(chǎn)生的產(chǎn)物則以反式為主的產(chǎn)物則以反式為主(c 或或 d)；o ho hcd反 式 烯 醇 鹽 或烯 丙 基 金 屬 鹽反 式n (2) 產(chǎn)物中，羥基的絕對構(gòu)型則由烯醇鹽產(chǎn)物中，羥基的絕對構(gòu)型則由烯醇鹽或烯丙基金屬鹽接近羰基底物的方向而定。或烯丙基金屬鹽接近羰基底物的方向而定。n 從從re面進攻時，產(chǎn)物主要

7、是面進攻時，產(chǎn)物主要是(b)或或(d);b反 式o hdo h順 式 親 核 試 劑從 r e面 進 攻 羰 基n從從si面進攻時，產(chǎn)物主要是面進攻時，產(chǎn)物主要是(a)或或(c).ohc 親 核 試 劑從 si面 進 攻 羰 基oh順式a反式4、corey試劑控制反應：試劑控制反應：n corey手性試劑的基手性試劑的基本化學結(jié)構(gòu)見右圖：本化學結(jié)構(gòu)見右圖：n 根據(jù)五元雜環(huán)上兩根據(jù)五元雜環(huán)上兩個取代苯基絕對構(gòu)型個取代苯基絕對構(gòu)型的不同，又分為（的不同，又分為（r，r）型和（）型和（s，s）型兩）型兩種。種。nbnphpharso2so2arbrar = p-ch3c6h4(a), p-no2c6

8、h4(b)rr 利用利用corey手性試劑，通過二乙酮與醛反手性試劑，通過二乙酮與醛反應，高非對映選擇性地得到醛醇加成物：應，高非對映選擇性地得到醛醇加成物：rcho+et2co(r,r)-(b)i-pr2netrohhmehorcho 產(chǎn)率(%) syn:anti e.e.(%)phcho 95 94.2:5.7 97mech2cho 85 98:2 95etcho 91 98:2 98corey反應的特點：反應的特點：n實驗研究顯示：實驗研究顯示： 當用當用(r, r)-型催化劑進行醛醇縮合反應型催化劑進行醛醇縮合反應時，親核試劑從時，親核試劑從re面進攻羰基；面進攻羰基； 而當使用而當使

9、用(s, s)-型催化劑進行醛醇縮合型催化劑進行醛醇縮合反應時，親核試劑從反應時，親核試劑從si面進攻羰基。面進攻羰基。 因此，因此，corey反應中產(chǎn)物的絕對構(gòu)型是反應中產(chǎn)物的絕對構(gòu)型是可以預見的?？梢灶A見的。choo2no2notbuohbroo2notbuootbsn3ho2notbuohnohhchcl2o用corey試劑合成（r，r）氯霉素+ brch2cootbu1）甲苯，-78oc/et3n2）(s,s)(a),-78oc產(chǎn)率：99%；反/順=96:41)tbsotf,ch2cl22,6-lutidine,96%2)nan3,dmf40oc,1d,73%二、二、不對稱不對稱-烷基

10、化反應烷基化反應主講專題：主講專題：n1、不對稱、不對稱-烷基化反應通式：烷基化反應通式：n2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑堿：堿：n3、酰基磺內(nèi)酰胺體系的應用、?；莾?nèi)酰胺體系的應用 -烷基羧酸和氨基酸的合成。烷基羧酸和氨基酸的合成。n 在有機合成中，羰基是構(gòu)建在有機合成中，羰基是構(gòu)建cc鍵的首鍵的首要官能團，它即可以表現(xiàn)親電試劑的功能；要官能團，它即可以表現(xiàn)親電試劑的功能；也可以通過它所衍生的烯醇結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出也可以通過它所衍生的烯醇結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出親核試劑的功能。親核試劑的功能。n 本部分內(nèi)容主要學習羰基化合物衍生的本部分內(nèi)容主要學習羰基化合物衍生的烯醇烯醇與與烷基鹵化物烷基鹵化物

11、親電試劑之間的親電試劑之間的不對稱不對稱-烷基化反應烷基化反應。1、 不對稱不對稱-烷基化反應通式：烷基化反應通式：r2r1eior2r1o-ei+不對稱 -烷基化n 醛、酮和羧酸及其衍生物是一類具有酸性質(zhì)子醛、酮和羧酸及其衍生物是一類具有酸性質(zhì)子的特殊羰基化合物，可以按照各自的的特殊羰基化合物，可以按照各自的pka值，采用值，采用不同的方法產(chǎn)生不同的方法產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)烯醇結(jié)構(gòu)。2、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑、烯醇結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的促進劑堿堿：n 為了使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，必須為了使羰基化合物產(chǎn)生烯醇結(jié)構(gòu)，必須使用使用lewis堿作為促進劑。堿作為促進劑。n 所選用的所選用的lewis堿堿應該滿足以下兩個

12、條件：應該滿足以下兩個條件：n（1）具有足夠的堿性，以確保生成烯醇結(jié)構(gòu)）具有足夠的堿性，以確保生成烯醇結(jié)構(gòu)所需要的選擇性去質(zhì)子過程；所需要的選擇性去質(zhì)子過程；n（2）所選用的堿必須是具有空間位阻的，以）所選用的堿必須是具有空間位阻的，以便阻礙該堿對羰基中心碳原子的親核進攻。便阻礙該堿對羰基中心碳原子的親核進攻。常用的常用的lewis堿有：堿有：nlda： 二異丙基氨化鋰二異丙基氨化鋰 (me2ch)2nlinlica: 異丙基環(huán)己基氨化鋰異丙基環(huán)己基氨化鋰 (me2ch)(c-c6h11)nlinltmp： 四甲基哌啶鋰四甲基哌啶鋰n硅烷基氨化物：硅烷基氨化物： (me3si)2nm舉例說明舉

13、例說明: 抗癲癇新藥抗癲癇新藥pregabalin的合成的合成:n pregabalin為美國為美國warner-lambert co.研制研制的一種新型抗癲癇藥物的一種新型抗癲癇藥物,目目前正處于前正處于ii期臨床試驗中。期臨床試驗中。n 該藥物的一種重要的手該藥物的一種重要的手性合成路線中，即采用了性合成路線中，即采用了不對稱不對稱-烷基化，來構(gòu)建烷基化，來構(gòu)建藥物手性中心。藥物手性中心。h2nch3ch3ohopregabalinhoch3ch3oclch3ch3onhoophch3nch3ch3ooophch3broch2phosocl2lda,thfchcl3,ref.buli,th

14、fnch3ch3ooophch3och2pholioh,h2ohoch3ch3ooch2phoh2nch3ch3ohopregabalin3、?；莾?nèi)酰胺體系的應用、酰基磺內(nèi)酰胺體系的應用 -烷基羧酸和氨基酸的合成：烷基羧酸和氨基酸的合成：n ?；莾?nèi)酰胺是一種?；莾?nèi)酰胺是一種廉價的手性輔基。廉價的手性輔基。n 在不對稱醛醇縮合反在不對稱醛醇縮合反應中，應用該體系手性應中，應用該體系手性輔基，可以高選擇性的輔基，可以高選擇性的得到目標產(chǎn)物。得到目標產(chǎn)物。so2nh舉例說明：舉例說明：-烷基羧酸及相應醇的制備烷基羧酸及相應醇的制備n 磺內(nèi)酰胺輔基磺內(nèi)酰胺輔基1，首先與，首先與nah和酰氯衍生物

15、反應，和酰氯衍生物反應，制備得到?；莾?nèi)酰胺制備得到?；莾?nèi)酰胺2；n 2經(jīng)過正丁基鋰去質(zhì)子處理變?yōu)橹虚g過渡態(tài)經(jīng)過正丁基鋰去質(zhì)子處理變?yōu)橹虚g過渡態(tài)3；n 3在催化劑六甲基膦酰胺在催化劑六甲基膦酰胺(hmpa)存在下，與親存在下，與親電試劑烷基鹵代物反應，得到電試劑烷基鹵代物反應，得到-烷基化產(chǎn)物烷基化產(chǎn)物4；n 4經(jīng)過重結(jié)晶精制后，用經(jīng)過重結(jié)晶精制后，用lialh4還原或用還原或用lioh水解，即可以得到手性產(chǎn)物醇水解，即可以得到手性產(chǎn)物醇6或羧酸或羧酸5。so2nhso2nch2r1oso2nor1hmlnrexar2r1hoymlnr2halhmpalialh4lioh.h2o2nah，r

16、1ch2coclalme3，r1ch2coome或hor2r1hhor2r1ho123456舉例說明：舉例說明： 氨基酸的制備氨基酸的制備n 保護的氨基酸保護的氨基酸2，與磺內(nèi)酰胺，與磺內(nèi)酰胺1反應，得反應，得到氨基?；莾?nèi)酰胺到氨基?；莾?nèi)酰胺3手性氨基酸合成的手性氨基酸合成的中間體；中間體；n 3在正丁基鋰存在下，與烷基鹵代物發(fā)生在正丁基鋰存在下，與烷基鹵代物發(fā)生烷基化反應的到烷基化反應的到5；此時，烷基進攻的方向；此時，烷基進攻的方向發(fā)生在發(fā)生在si面。面。為什么？為什么？n 5經(jīng)過水解和皂化反應脫除保護基后，即經(jīng)過水解和皂化反應脫除保護基后，即可以高對映選擇性的得到終產(chǎn)物可以高對映選擇

17、性的得到終產(chǎn)物7。so2nh1+meoocnsmesmeso2nonsmesmeso2nonhmlnmessmesixnrnhosmesme（s）xnrnh2.hclho（s）me3alnbuli86%lioh含水thf離子交換樹脂83100%hornh2ho（s）rihcl溶液2 3 4567反應的四個特點：反應的四個特點：n（1）產(chǎn)物的立體化學可以預見。）產(chǎn)物的立體化學可以預見。 在烷基化反應過程中，親電烷基（烷基在烷基化反應過程中，親電烷基（烷基鹵代物）的進攻發(fā)生在與氮原子上的孤對鹵代物）的進攻發(fā)生在與氮原子上的孤對電子方向相反的面上，一般非對映選擇性電子方向相反的面上，一般非對映選擇性

18、可以達到可以達到98% d.e. 。n（2）中間產(chǎn)物易于重結(jié)晶精制。）中間產(chǎn)物易于重結(jié)晶精制。n（3）產(chǎn)物多樣化。）產(chǎn)物多樣化。 例如：例如： -烷基羧酸、相應的手性醇、烷基羧酸、相應的手性醇、氨基酸等。氨基酸等。n（4）輔基可以回收重復利用。）輔基可以回收重復利用。三、羰基不對稱親核羰基不對稱親核 加成反應加成反應主講專題：主講專題：n1、羰、羰基不對稱親核加成反應通式：基不對稱親核加成反應通式：n2、 10-mercaptoisoborneol體系體系 手性醇的合成：手性醇的合成：n3、烷基金屬對羰基化合物的加成。、烷基金屬對羰基化合物的加成。1、羰、羰基不對稱親核加成反應通式：基不對稱親

19、核加成反應通式：r2r1or2r1ohnunu-+不對稱親核加成nu-= h-，還原反應= c-，加成反應2、10-mercaptoisoborneol體系體系 手性醇的合成：手性醇的合成：shoh1)nah,dmf2)br-ch2-corsohch2crom-cpbasohch2croo還原劑lewis acidsohch2crhoohch3crhoh10-mercaptoisoborneol的制備方法：的制備方法：so3hoso2clopcl5or socl2lialh4shoh中壓制備柱拆分shoh10-mercaptoisoborneold-camphor-10-sulfonic acid無水乙醚3、烷基金屬對羰基化合物的加成：、烷基金屬對羰基化合物的加成：n 在手性配體存在下，烷基金屬化合物對在手性配體存在下，烷基金屬化合物對羰基衍生物的親核加成是有機合成中受到羰基衍生物的親核加成是有機合成中受到最廣泛研究的反應之一。最廣泛研究的反應之一。n 該反應的優(yōu)點在于：該反應的優(yōu)點在于