藥劑學-第4章

1、第四章 固體制劑-1 （散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣）固體制劑 常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等固體制劑的共性：（1）物理、化學穩(wěn)定性比液體制劑好，生產制造 成本較低，服用與攜帶方便；（2）制備過程前處理的單元操作經歷相同；（3）藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血。固體劑型的制備工藝流程圖對于固體制劑來說藥物需溶解后才能被胃腸道所吸收，特別是對一些口服制劑吸收的快慢順序：溶液劑 > 混懸劑 > 散劑 > 顆粒劑 > 膠囊劑 > 片劑 > 丸劑三、Noyes-Whitney方程l 藥物溶出速度可用Noyes-Whit

2、ney方程描述： dC/dt=KS (CS-C) K=D/V式中： K- 溶出速度常數 S-溶出界面面積 D-藥物的擴散系數 CS-藥物的溶解度 -擴散邊界層厚 C-藥物的濃度 V-溶出介質的量改善藥物溶出速度的措施：（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數（加強攪拌）（3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等） 粉碎技術、藥物的固體分散技術、藥物的包合技術等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。對于難溶性藥物提高溶出度的有效方法是：第二節(jié) 散 劑l 散劑（Powders）系指一種或數種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內服。特點:粉碎程度大，比

3、表面積大、易于分散、起效快；外用覆蓋面積大，可以同時發(fā)揮保護和收斂等作用；貯存、運輸、攜帶比較方便；制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。 此外還有飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等特點散劑的制備 物料前處理粉碎過篩混合分劑量質量檢查包裝儲存l 固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機械力破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮?。l 粉碎度或粉碎比（n） n = D1/D2 D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度粉碎操作的意義：l 有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；l 有利于各成分的混合均勻；l 有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；l 有助于從天然藥物中提取有效成分等。粉碎機有（1）

4、研缽 （2）球磨機（3）沖擊式粉碎機（4）流能磨 等（三）篩 分 篩分法（sieving method)是借助篩網孔徑大小將物料進行分離的方法。篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群（四）混合l 混合（mixing）將兩種以上組分的物質均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。混合操作以含量的均勻一致為目的，是保證制劑產品質量的重要措施之一?；旌隙龋╠egree of mixing）是表示物料混合均勻程度的指標。大小介于01之間?；旌蠙C理： 對流混合、 剪切混合、 擴散混合。三種混合方式在實際的操作過程中并不是獨立進行，而是相互聯(lián)系的?；旌系挠绊懸蛩豯 物料粉體性質的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）l 設備類型的影響

5、（混合機的形狀及尺寸，內部插入物，材質及表面情況等。）l 操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機的轉動速度及混合時間等。）均勻混合應充分考慮以下因素：組分的比例 組分的密度 組分的粘附性與帶電性 含液體或易吸濕性的組分 形成低共熔混合物的組分 組分比例相差過大時，應采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。 若密度及粒度差異較大時，應將密度?。ㄙ|輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。常用的方法：目測

6、法、重量法、容量法。散劑的質量檢查 1）含量均勻度 2）水分 3）裝量差異 4）吸濕性臨界相對濕度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性藥物的特征參數?？諝獾南鄬穸雀哂谖锪系呐R界相對濕度時極易吸潮。 幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH 的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進行才能有效地防止吸潮。非水溶性藥物無特定的CRH值，其混合物料的吸濕量具有加和性。第三節(jié) 顆粒劑l 顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆

7、粒劑的特點（1）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；（2）服用方便，可根據需要制成色、香、味具全的顆粒劑；（3）可對顆粒劑進行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性；（4）多種顆粒混合時易發(fā)生離析現象，從而導致劑量不準確。顆粒劑的制備：具體步驟：制軟材 制濕顆粒（流化制粒） 濕顆粒的干燥 整粒與分級 質量檢查與分劑量l 制粒方法大體分兩類，濕法制粒和干法制粒。傳統(tǒng)的濕法制粒是目前制備顆粒劑的主要方法。顆粒劑的質量檢查 外觀 粒度 干燥失重 溶化性 裝量差異凡規(guī)定檢查含量均勻度的顆粒劑，一般不需再進行裝量差異檢查第四節(jié) 片劑l 片劑 （Tablets）是指藥物與輔

8、料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現代藥物制劑中應用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。（一） 片劑的特點-優(yōu)點： l 劑量準確，含量均勻，以片數作為劑量單位；l 化學穩(wěn)定性較好，因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護；l 攜帶、運輸、服用均較方便；l 生產的機械化、自動化程度較高，產量大，成本及售價較低；l 可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要（一）片劑的特點-不足l 幼兒及昏迷病人不易吞服；l 壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；l 如含有揮發(fā)成分，久貯含量有所下降。（二）

9、片劑的分類l口服用片劑(1)普遍壓制片（Compressed tablets）(2) 包衣片(coated tablets) 按照包衣物料或作用的不同，可分為： 糖衣片； 薄膜衣片；腸溶衣片 等。 (3) 泡騰片（Effervescent tablets）是含有泡騰崩解劑的片劑。非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。(4) 咀嚼片（Chewable tablets）(5) 分散片(dispersible tablets) (6) 緩釋片（Sustained release tablets）或控釋片（Controlled release tablets） (7) 多層片（Multilaye

10、r tablets）2. 口腔用片劑(1) 舌下片（Sublingual tablets）免肝臟對藥物的首過作用。如硝酸甘油片(2) 口含片（toroches）(3) 口腔貼片 Buccal tablets ）3. 外用片劑（1）可溶片（2）陰道片二、片劑的常用輔料輔料（excipients or adjuvants）系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑。 作用： 填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用、潤滑作用 等片劑輔料的質量要求要求：有較高的化學穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學反應，對人體無毒、無害、無不良反應，不影響主藥的療效和含量測定。包含以下幾大類：（一）稀釋劑（D

11、iluents） 其主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（Fil1ers）。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；1.淀粉（starch) 性質穩(wěn)定，可與大多數藥物配伍，吸濕性小，價格便宜?？蓧盒圆?，常于可壓性較好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。2.蔗糖 系指結晶性蔗糖經低溫干燥、粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀。吸濕性較強，常于糊精、淀粉配合使用。3.糊精（dextrin) 淀粉水解的中間產物，在熱水中易溶，不溶于乙醇。 粘結性較強，易造成片劑的麻點和水印。糊精用量要少，并與糖粉合用為宜。 影響崩解度和主藥含測。4.乳

12、糖（lactose) 易溶于水，微溶于乙醇。 化學性質穩(wěn)定，無吸濕性，適用于具有引濕性的藥物。可壓性好 乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑，制成的片劑光潔明亮美觀，對主藥含量測定無影響。非結晶性乳糖可供粉末直接壓片。5.可壓性淀粉 亦稱預膠化淀粉本品具有良好的流動性、 可壓性、自身潤滑性和干粘性，并有較好的崩解作用。 本品作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。6.微晶纖維素（microcrystalline cellulose, MCC) 具有較強的結合力與良好的可壓性， 亦有“干粘合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。 片劑中含有20%以上的微晶纖維素時，崩解性較好。 7.無機鹽類 主要是一些無機鈣鹽，其中硫酸鈣

13、較為常用，其性質穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。8.糖醇類 較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。 （二）濕潤劑與粘合劑濕潤劑 (moistening agent)系指本身無粘性， 但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達到制粒、壓片的目的。粘合劑 (adhesives)系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結成粒的輔料。 選用濕潤劑和粘合劑一定要合適，粘度要適當，不但能使藥物制成顆粒，壓成片劑；還要使片劑外觀光滑

14、、崩解度合格才行。潤濕劑：(1)蒸餾水 適用于遇水便能誘發(fā)出粘性的制粒物料。(2)乙醇粘合劑 1. 淀粉漿 淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，2. 纖維素衍生物（1）甲基纖維素MC 、（2）羥丙基纖維素HPC、（3）羥丙甲纖維素HPMC、（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na） 、（5）乙基纖維素EC3. 聚維酮PVP 4.明膠 5. 聚乙二醇PEG6. 其他粘合劑 聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%20%) 、蔗糖(常用濃度為5070%) 、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸鈉、 單月桂酸酯等。 制粒時主要根據物料的性質以及實踐經驗

15、選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。（三）崩解劑（disintegrants） 崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的輔料。其作用是消除因粘合劑或高壓產生的結合力，使藥物易于吸收，并達到有效的生物利用度。崩解時限為檢查片劑質量的主要內容，快速崩解對于難溶性藥物的片劑更具實際意義。片劑崩解經歷潤濕、虹吸、破碎三個過程崩解劑的作用機理：毛細管作用、膨脹作用、潤濕熱、產氣作用常用崩解劑有1. 干淀粉（是一種最為經典的崩解劑）；2. 羧甲基淀粉鈉CMS-Na； 3. 低取代羥丙基纖維素（LHPC）； 4. 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CCNa； 5. 交聯(lián)聚維酮； 6. 泡騰崩解劑崩解劑的加入方法：（1）外

16、加法：是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。（2）內加法：是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間（3）內、外加法：內外加法是內加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內部又發(fā)生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內加崩解劑占崩解劑總量的5070%，外加的占25%50%。（四）潤滑劑（lubricants）在藥劑學中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質；減少重量差異抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質；保證壓片

17、操作的順利進行以及片劑表面光潔。（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。保證壓片時應力分布均勻，防止裂片等。潤滑劑的作用機制（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）改善粒子表面的粗糙度；（3）氣體的選擇性吸附；（4）減弱粒子間的范德華力；（5）附著于粒子表面減少摩擦力等。常用潤滑劑有：l硬脂酸鎂 2微粉硅膠 3滑石粉 4氫化植物油 5. 聚乙二醇類 6. 月桂醇硫酸鈉（鎂）三、片劑的制備方法與分類壓片過程的三大要素：流動性、壓縮成形性和潤滑性。 流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，可減少片重差異；

18、 壓縮成形性好：不出現裂片、松片等不良現象； 潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。片劑的制備方法按制備工藝分類：制粒壓片法、直接壓片法（一）濕法制粒壓片法（wet granulation)是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法。優(yōu)點：外觀美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等特點。是應用最為廣泛的壓片方法。濕法制粒壓片法工藝流程圖：（二）干法制粒壓片法 是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。制備方法分為壓片法和滾壓法。適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。優(yōu)點：方法簡單，省時省力。使用時應注意由于高壓引起的晶型轉變及活性降

19、低等問題。（三）直接粉末壓片法：是不經過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法。適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物。優(yōu)點：省時節(jié)能、工藝簡便、工序少等。弱點：粉末的流動性差、片重差異大，易造成裂片等。（四）半干式顆粒壓片法：是將藥物粉末和預先制好的輔料顆粒（空白顆粒）混合進行壓片的方法。適用于對濕熱敏感不宜制粒、而且壓縮成形性差的藥物，也可用于含藥較少物料。四、濕法制粒技術1.擠壓制粒法2.轉動制粒法3.高速攪拌制粒法4.流化床制粒法5.復合型制粒法6.噴霧制粒法7.液相中晶析制粒法（二）濕法制粒機理1、粒子間的結合力(1)由范德華力、靜電力、磁力產生的固體粒子間引力(2)自由流動的液體(free

20、ly moveable liquid)產生的界面能力和毛細能力 (3)不可流動液體(immobile liquid)產生的附著力與粘著力 (4)粒子間固體橋(solid bridges) (5)粒子間機械鑲嵌(2、從液體架橋到固體架橋過渡(1) 架橋液中被溶解的物質 (可溶性粉合劑或藥物)經干燥后析出結晶而成固體架橋。 (2) 高粘度的液體架橋在干燥時溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑成為固體架橋。五、固體的干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)汽化，并利用氣流或真空帶走汽化的濕分，從而獲得干燥產品的操作。 使?jié)穹制募訜岱绞接校簾醾鲗Ъ訜帷α骷訜?、熱輻射加熱、介電加熱等?干燥的目的：使

21、藥物便于加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品的質量和提高藥物的穩(wěn)定性，但并不是說干燥后水份含量越低越好。3、物料中水分的性質 (1)平衡水分與自由水分 根據物料中所含水分能否干燥來劃分平衡水分與自由水分。 平衡水分 (equilibrium water) 系指在一定空氣條件下，物料表面產生的水蒸氣壓等于該空氣中水蒸氣分壓，此時物料所含水分為平衡水分，是不能干燥的水分。 平衡水分與物料的種類、空氣狀態(tài)有關，根據干燥要求選擇適宜的空氣條件。 自由水分(free water)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或稱游離水分，是能干燥除去的水分。(2)結合水分與非結合水分 根據物料中所含水分的干燥難易

22、程度來劃分結合水分與非結合水分。 結合水分 (bound water)系指以物理化學方式結合的水分，數字上等于RH=100%時物料的平衡水分。 由于結合水分與物料結合力強，干燥速度緩慢非結合水分(nonbound water)系指以機械方式結合的水分，與物料結合力很弱，干燥速度較快。（四）水分含量的測定方法(1)測定水分含量時常用干燥失重測定法， 該法的干燥常采用： 保干器干燥法，常用干燥劑為無水氯化鈣、硅膠或五氧化二磷； 常壓加熱干燥； 減壓干燥法等。 (2)精確測定微量水分含量時，必須采用費休法或甲苯法。六、整粒與混合整粒的目的：是使干燥過程中結塊、粘連的顆粒分散開，以得到大小均勻的顆粒。

23、整粒一般采用過篩的方法。七、壓片1、按主藥含量計算片重 2、按干顆?？傊赜嬎闫?（二）壓片機(1) 常用壓片機按其結構分為單沖壓片機和旋轉 壓片機； (2) 按壓制片形分圓形片壓片機和異形片壓片機； (3) 按壓縮次數分一次壓制壓片機和二壓制壓片機； (4) 按片層分為雙層壓片機和有芯壓片機等。（三）壓縮成形性的評價方法評價片劑的壓縮特性的最常用的方法有測定硬度與抗張強度、脆碎度、彈性復原率、頂裂比與頂裂指數等。 1.硬度與抗張強度Ts 硬度(hardness)是片劑的徑向破碎力(kN)，常用孟山都硬度計、硬度計測定。 在一定壓力下壓制的片劑，其硬度越大壓縮成形性越好，但是片劑的直徑或厚度不

24、相同時，不能簡單地用硬度來比較壓縮成形性。抗張強度(tensile strength，Ts)是表示單位面積的破碎力(kPa或MPa)。 抗張強度的大小反映物料的結合力和壓縮成形性的好壞。2.脆碎度(breakage，Bk)脆碎度反映片劑的抗磨損震動的能力，也是片劑質量標準檢查的重要項目，常用Roche脆碎度儀測定。 3.彈性復原率(elastic recovery，ER) 彈性復原率是將片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。 （四）片劑成形的影響因素1. 壓縮成形性 2. 藥物的熔點及結晶形態(tài) 3. 粘合劑和潤滑劑 4. 水分 5. 壓力1.壓縮成形性 壓縮成形

25、性是物料被壓縮后形成一定形狀的能力。 多數藥物在受到外加壓力時產生塑性變形和彈性變形，其塑性變形產生結合力，易于成形；其彈性變形不產生結合力，趨向于恢復原來的形狀，從而減少或瓦解片劑的結合力，發(fā)生裂片和松片等現象。2.藥物的熔點及潔晶形態(tài) 藥物的熔點低有利于“固體橋”形成，但過低易粘沖。 方晶對稱性好，表面積大，易于成形；鱗片狀或針狀結晶容易形成層狀排列，易產生裂片；樹枝狀結晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成形，但流動性極差。3.粘合劑和潤滑劑 粘合劑增加顆粒間結合力，易于成形，但過多易粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶出受影響。 常用的潤滑劑為疏水性物質（如硬脂酸鎂），可減弱顆粒間結合力

26、。4.水分 適量水分有利于顆粒在壓縮時相互靠近，易于成形，但過多易粘沖。 含水分可使顆粒表面的可溶性成分溶解，當藥片失水時發(fā)生重結晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。5.壓力 壓力，結合力，硬度。 當壓力超過一定范圍后，對片劑硬度的影響減小，甚至出現裂片。（五）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析（略）1. 裂片2. 松片3. 粘沖4. 片重差異超限5. 崩解遲緩6. 溶出超限7. 片劑中的藥物含量不均勻八、片劑的質量檢查 1.外觀性狀 2.片重差異 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或釋放度6.含量均勻度第五節(jié) 片劑的包衣包衣的目的： 避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性； 遮蓋不良氣味，增加患者的順應性； 隔離配伍禁忌成分； 采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，提 高用藥的安全性。 包衣后表面光潔，提高流動性。 提高美觀度改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。包衣的基本類型： 糖包衣 薄膜包衣 壓制包衣包衣的影響因素：操作人員之間的差異、批與批之間的差異一、糖包衣工藝與材料包糖衣的工藝 ：片芯®包隔離層®包粉衣層®包糖衣層®包有色糖衣層®打光 1.隔離層 在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過程中水分浸入片芯。2.粉衣層 為消除片劑的棱角，在隔離層的外面包