藥物臨床試驗方案設(shè)計蔣萌

1、藥物臨床試驗方案設(shè)計 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 蔣萌 臨床試驗分期的概念 有邏輯、有步驟的過程 由小到大、由模糊到清晰、由探索到確證 相互印證、相互滲透 不是一個分割的概念 不是一個必需的模式 不是一個固定的順序 ICH對臨床試驗分期的論述 人體藥理學(xué) 療效探索 療效確證 臨床應(yīng)用 人體藥理學(xué)- 研究目的 評價人體耐受性藥物動力學(xué)以及藥效學(xué)藥物代謝和藥物相互作用藥物活性 人體藥理學(xué)-研究類型 耐受性試驗藥動學(xué)和/或藥效學(xué)試驗藥物相互作用研究 療效探索- 研究目的 目標(biāo)適應(yīng)癥為后續(xù)研究的給藥方案為療效確證研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)提供依據(jù)療效探索-研究類型 小范圍的精選人群中進行的相對短期的探索

2、試驗劑量/效應(yīng)探索試驗 療效確證- 研究目的 療效確定安全性評價受益/風(fēng)險評估量效關(guān)系確立 療效確證-研究類型 擴大的隨機對照的療效確證試驗安全性研究劑量/效應(yīng)研究死亡率/發(fā)病率研究 臨床應(yīng)用- 研究目的 改進對普通人群、特殊人群、和/或特殊環(huán)境中的受益/風(fēng)險的認(rèn)識發(fā)現(xiàn)較少見的不良反應(yīng)改進劑量 臨床應(yīng)用- 研究類型 其他治療終點研究安全性評價死亡率/發(fā)病率研究藥物經(jīng)濟學(xué)研究 期臨床試驗 治療作用初步評價階段 目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。

3、期臨床試驗 治療作用確證階段 目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。期臨床試驗 新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。小 結(jié) 藥物臨床試驗的各期研究目的不同 期臨床試驗為探索性試驗 期臨床試驗為驗證性試驗 期臨床試驗為臨床應(yīng)用的再評價 期臨床試驗方案設(shè)計 研究背景（研究依據(jù)） 研究藥物研制的背景 藥物的組方、有效部位或有效成分等 適應(yīng)病癥 臨床前藥理和毒理 國內(nèi)外臨床

4、研究現(xiàn)狀 對人體可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況 試驗?zāi)康?目標(biāo)適應(yīng)癥：可以設(shè)計個適應(yīng)病癥 給藥方案探索：不同的劑量組進行量效評價；或在基礎(chǔ)治療的基線上的試驗藥物的療效評價；或幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效評價等。 研究的設(shè)計、觀察指標(biāo)、方法學(xué)探索 初步的安全性評價試驗?zāi)康脑O(shè)計存在問題 僅根據(jù)臨床前資料確定劑量，依據(jù)不充足 探索重點不突出設(shè)計類型 總體設(shè)計形式 設(shè)計類型 隨機。 盲法 對照 樣本量 設(shè)計類型總體設(shè)計形式例如分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性平行對照、多中心；差異性檢驗（優(yōu)效性、非劣效性） 設(shè)計類型類型平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計 設(shè)計類型隨機完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配

5、伍隨機分組制定隨機的統(tǒng)計軟件和方法設(shè)計類型盲法單盲（第三方評價）、雙盲（雙盲雙模擬）兩級盲法設(shè)計：第一級：兩處理組對應(yīng)的代號（A、B，或1、2）第二級： A、B，或1、2對應(yīng)的組別兩級盲底的保存和揭盲條件應(yīng)急信件的定義和破盲條件等 設(shè)計類型對照原則：公認(rèn)有效（國家標(biāo)準(zhǔn)、以往的研究資料），同類可比（藥物的組成或成分、藥理作用、給藥途徑）選擇對照藥的理由（根據(jù)以往的資料）。安慰劑對照要符合倫理學(xué)原則設(shè)計類型樣本量計算：應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標(biāo)來確定，根據(jù)主要指標(biāo)進行計算。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、I型和II型錯

6、誤等、20的脫落率等規(guī)定：藥品注冊管理辦法 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 終止病例標(biāo)準(zhǔn) 終止試驗標(biāo)準(zhǔn)病例選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)原則：公認(rèn)、先進、可行（國際、國內(nèi)專業(yè)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)；SFDA、國家中醫(yī)局等權(quán)威機構(gòu)頒布標(biāo)準(zhǔn)；權(quán)威教材；權(quán)威專著）西醫(yī)病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)病癥分期、分型、分級標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病名標(biāo)準(zhǔn)：無西醫(yī)對應(yīng)的病癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)：權(quán)重、主次；量表； 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)病癥和/或中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)病癥病因、病程、分期、分型、分級的規(guī)定年齡、性別規(guī)定簽署知情同意書 病例選擇排除標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷病癥。和適應(yīng)病癥的伴隨癥狀或合并病癥。如糖尿病合并腎衰等妊娠或哺乳期婦女過敏

7、體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏者合并心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者 病例選擇病例剔除標(biāo)準(zhǔn) 病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，符合排除標(biāo)準(zhǔn)。 未曾使用試驗用藥 在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。 資料統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除 病例選擇終止病例標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗者病程中病情加重，或試驗中出現(xiàn)了其他影響試驗觀察的病證，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者。作無效病例處理臨床試驗方案實施中發(fā)生了嚴(yán)重偏差，如依從性太差等，難以評價藥物效應(yīng)受試者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求者 治療方案 試驗用藥名稱、

8、生產(chǎn)單位、規(guī)格、批號、儲存條件 試驗用藥分配方法 治療方法 藥物保存與回收 合并用藥治療方案治療方法基礎(chǔ)或標(biāo)準(zhǔn)治療方案分組治療方案用藥方法、劑量、療程洗脫期（導(dǎo)入期）的規(guī)定隨訪的規(guī)定（隨訪的目的、周期、對象、指標(biāo)、方式等） 治療方案合并用藥如有合并用藥應(yīng)對合并用藥的類型、用藥條件、記錄等進行規(guī)定觀察指標(biāo) 一般記錄項目 生物學(xué)指標(biāo) 診斷指標(biāo) 療效指標(biāo) 安全性觀察指標(biāo) 試驗評價指標(biāo)觀測時點 觀察指標(biāo)療效指標(biāo)中間指標(biāo)和終點指標(biāo)單一指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)（量表）主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。全局評價指標(biāo)（客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)）不良事件的觀察 一般記錄項目 生物學(xué)指標(biāo)

9、 診斷指標(biāo) 療效指標(biāo) 安全性觀察指標(biāo) 試驗評價指標(biāo)觀測時點療效與安全性評定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：公認(rèn)（提供參考依據(jù)）、合理。 疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)： 證候療效評定標(biāo)準(zhǔn) 指標(biāo)療效 安全性評價標(biāo)準(zhǔn) 試驗的質(zhì)量控制與保證 實驗室的質(zhì)控措施：制定方案中特殊的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序，如理化檢查、影像學(xué)檢查等 臨床試驗前培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容、一致性檢驗等 提高受試者依從性的措施 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)：各方職責(zé) 數(shù)據(jù)管理 數(shù)據(jù)記錄 CRF審核 數(shù)據(jù)庫的建立方法 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)錄入方法 數(shù)據(jù)的清理 數(shù)據(jù)的盲態(tài)審核 數(shù)據(jù)庫鎖定等程序的規(guī)定統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析計劃書與統(tǒng)計軟件 分析數(shù)據(jù)集的選擇：全分析集、符合方案集、安全集 統(tǒng)計分析內(nèi)容 統(tǒng)計分析方法倫理原則 倫理審查 受益與風(fēng)險 招募受試者方法 受試者的醫(yī)療和保護 受試者隱私的保護 知情同意的過程 總結(jié)與資料保存總結(jié)與資料保存 任務(wù)分配，預(yù)期進度任務(wù)分配，預(yù)期進度 參考文獻參考文獻 期臨床試驗方案設(shè)計 定義 當(dāng)把論證或確定治療利益作為首要目的時，即期臨床試驗的開始試驗?zāi)康?在期研究的基礎(chǔ)上，明確適應(yīng)病癥、確定給藥方案，篩選觀察指標(biāo)。明確重點觀察的安全性指標(biāo) 試驗設(shè)計 樣本量至少300或根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求 一般選擇陽性對照。隨機盲法 病例選擇 對受試人群范圍擴大。如疾病的不同階段、不同程度的人群；甚至不同年齡的特殊人群等 治療方法 一般情況下，應(yīng)和臨床