分析化學第九章1

1、藥物化學教研室葉連寶葉連寶e-mail 重點藥物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 溴新斯的明溴新斯的明 腎上腺素腎上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普魯卡因普魯卡因普萘洛爾普萘洛爾 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 西米替丁西米替丁 奧美拉唑奧美拉唑 阿司匹林阿司匹林 布洛芬布洛芬 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 氟尿嘧啶氟尿嘧啶阿莫西林阿莫西林 頭孢噻污鈉頭孢噻污鈉 氯霉素氯霉素環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 異煙肼異煙肼 甲氧芐啶甲氧芐啶 氟康唑氟康唑 利巴韋林利巴韋林甲磺丁脲甲磺丁脲雌二醇雌二醇 醋酸地塞米松醋酸地塞米松維生素維生素a 維生素維生素c第九章第九章 化學治療藥物化學治療藥物chemot

2、herapeutic agentso 前言前言o 化學治療藥的概念化學治療藥的概念o 化學治療（化學治療（chemotheraphy，簡稱化療）是對，簡稱化療）是對機體內(nèi)的病原體，包括微生物、寄生蟲及惡性腫瘤機體內(nèi)的病原體，包括微生物、寄生蟲及惡性腫瘤所致疾病的藥物治療。所致疾病的藥物治療。o 化學治療藥，簡稱化療藥?；熕幬锔鶕?jù)病原體的化學治療藥，簡稱化療藥?；熕幬锔鶕?jù)病原體的不同，分為三大類：不同，分為三大類：1、抗微生物藥（抗菌藥），、抗微生物藥（抗菌藥），根據(jù)其來源、化學結(jié)構(gòu)與病原微生物的特點，又可根據(jù)其來源、化學結(jié)構(gòu)與病原微生物的特點，又可分為若干類，主要是抗生素和合成抗菌藥。分為

3、若干類，主要是抗生素和合成抗菌藥。2、抗、抗寄生蟲病藥。寄生蟲病藥。3、抗惡性腫瘤藥。、抗惡性腫瘤藥。 本章學習藥物本章學習藥物o 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥o 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥o 磺胺類藥物磺胺類藥物o 抗真菌藥抗真菌藥o 抗病毒藥抗病毒藥o 抗寄生蟲病藥抗寄生蟲病藥(自學自學) 第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 quinolone antimicrobial agentso 基本結(jié)構(gòu)xnooohr1r3r2r4羧基酮基可引入不同的取代基發(fā)現(xiàn)及研究進展發(fā)現(xiàn)及研究進展o 喹諾酮藥物的開發(fā)始喹諾酮藥物的開發(fā)始于抗瘧藥于抗瘧藥氯喹氯喹的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn).o 對氯喹進行結(jié)構(gòu)改造對氯喹進行結(jié)構(gòu)改造得到得到7-氯

4、氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧羧酸酸,發(fā)現(xiàn)其有抗菌活發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性性.nclnnhnooohclo 發(fā)現(xiàn)及研究進展nnh3ccoohonnnncoohonnnncoohohnnncoohohnfnncoohohnfnnncoohohnfc2h51962,萘啶酸吡咯米酸吡哌酸c2h5諾氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星第一代第一代第二代g+g-c2h5c2h5c2h5耐藥性qsarg-第三代發(fā)現(xiàn)及研究進展經(jīng)過十多年的努力,已上市的氟喹諾酮類藥物有12 個, 它們是諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、托氟沙星( to suf loxacin)、氟羅沙星、蘆氟沙星(

5、ruf loxacin )、那氟沙星(nadif loxacin)、斯帕沙星( sparf loxacin) 和左氟沙星( levof loxacin)發(fā)現(xiàn)及研究進展1 1 第一代喹諾酮抗菌藥第一代喹諾酮抗菌藥藥效學特征為藥效學特征為 對革蘭氏陰性菌有抗菌作用對革蘭氏陰性菌有抗菌作用化學結(jié)構(gòu)特征化學結(jié)構(gòu)特征 氮雜萘核氮雜萘核4酮酮3羧酸羧酸萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（piromidic acid) nnnch3ohoonnnch3oohoch3 萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸2 2 第二代喹諾酮類抗菌藥第二代喹諾酮類抗菌藥o 藥效學特征藥效學特征o 抗菌活性增大抗菌活性增大革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌

6、o 化學結(jié)構(gòu)特征化學結(jié)構(gòu)特征o 7 7位引入位引入哌嗪基團哌嗪基團- -堿性水溶性增加堿性水溶性增加o nnc h3oo hooonnnch3oohonnh西諾沙星西諾沙星cinoxacincinoxacin吡哌酸吡哌酸(pipemidic(pipemidic acid acid) )3 3 第三代喹諾酮類抗菌藥第三代喹諾酮類抗菌藥藥效學特征藥效學特征 抗菌譜范圍擴大（陰性菌和陽性菌）抗菌譜范圍擴大（陰性菌和陽性菌）化學結(jié)構(gòu)特征化學結(jié)構(gòu)特征 6 6位引入氟原子位引入氟原子7 7為哌嗪基為哌嗪基 良好的組織滲透性良好的組織滲透性 noohonnhf諾氟沙星諾氟沙星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星noohonnh

7、fch3noohonnhfch3o氧氟沙星氧氟沙星二二 喹諾酮類藥物的作用機制喹諾酮類藥物的作用機制 抑制細菌抑制細菌dnadna螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )和拓撲異構(gòu)酶和拓撲異構(gòu)酶iv,iv,從從而影響而影響dnadna的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。的正常形態(tài)與功能，達到抗菌的目的。 dnadna螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )又稱又稱拓撲異構(gòu)酶拓撲異構(gòu)酶 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物作用的靶點作用的靶點 dnadna回旋酶和拓撲異構(gòu)酶回旋酶和拓撲異構(gòu)酶iviv dna dna回旋酶和拓撲異構(gòu)酶回旋酶和拓撲異構(gòu)酶iviv抑制劑抑制劑喹諾酮類藥物的作用機制喹諾酮

8、類藥物的作用機制染色體長度為1300m大小為2m*1m細胞壁rna核心dna gysase螺旋酶喹諾酮類藥物高度卷緊rna核心喹諾酮類作用機制為抑制dna螺旋酶(gyrase)，從而影響dna的正常形態(tài)與功能達到抗菌目的。dna是以高度螺旋卷緊的形式存在于菌體內(nèi)，如果不卷緊，則其長度遠遠超過細胞壁，根本無法容納在胞壁中，也無法進行正常的dna復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)運與重組。dna螺旋酶的作用就是使dna保持高度卷緊狀態(tài)。構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系可以引入氨基，但活性有所影響6位取代基對活性影響很重要，fclcn=nh2=h，f可比h大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次為二甲氨基、甲基及鹵素，可增大抗菌譜可以被供電

9、子基及吸電子基取代，尚無規(guī)律可循，發(fā)現(xiàn)以f取代為最佳，也可與n形成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán)1位由烴基,環(huán)烴基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基環(huán)丙基取代最佳基本母核，它必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合氧及羧基對活性是不可缺少的nhnnooohf12345678三三 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系1 1 1 1，4-4-二氫二氫-4-4-吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸a a環(huán)）環(huán)） 藥效的基本結(jié)構(gòu)藥效的基本結(jié)構(gòu) 3 3位羧基位羧基和和4 4位酮基位酮基是是 產(chǎn)生藥效必不可少的部分產(chǎn)生藥效必不可少的部分2 2 6 6位氟原子位氟原子和和7 7位哌嗪基位哌嗪基取代必不可少取代必不可少

10、nch3oohonnhf13476ab3 3 2 2位位引入取代基活性減弱或消失引入取代基活性減弱或消失 空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體結(jié)合空間位阻作用干擾喹諾酮類藥物與受體結(jié)合4 4 n-1n-1由由烴基、環(huán)烴基烴基、環(huán)烴基取代增加活性取代增加活性 環(huán)丙基、氟乙基取代為佳環(huán)丙基、氟乙基取代為佳5 5 8 8位位取代以取代以氟氟為佳，為佳，1 1位和位和8 8位間成環(huán)狀位間成環(huán)狀，產(chǎn)，產(chǎn)生光學異構(gòu)體生光學異構(gòu)體（s)s)異構(gòu)體作用強異構(gòu)體作用強 nch3oohonnhf134768noohonnhfch3o左氧氟沙星左氧氟沙星四四 毒副作用毒副作用o 1、與金屬離子絡(luò)合與金屬離子絡(luò)合n （

11、fefe3+3+，alal3+3+，mgmg2+2+，caca2+2+）o 2 2、光毒性、光毒性o 3 3、藥物相互反應(yīng)（與、藥物相互反應(yīng)（與p450p450）o 4 4、其它、其它n 中樞毒性（與中樞毒性（與gabagaba受體結(jié)合）受體結(jié)合）n 胃腸道反應(yīng)和心臟毒性胃腸道反應(yīng)和心臟毒性o 與化學結(jié)構(gòu)相關(guān)與化學結(jié)構(gòu)相關(guān) nhnnooohf喹諾酮類藥物分類喹諾酮類藥物分類- -化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)o 萘啶酸類萘啶酸類 nnocoohr1r2r3nocoohr1oonnnocoohr1r2nocoohr1r2r3噌啉羧酸類噌啉羧酸類l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸類喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)化學名理化

12、代謝結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系性質(zhì)體內(nèi)臨床用途作用特點代表藥物代表藥物（一）（一）吡哌酸吡哌酸（pipemidicpipemidic acid) acid)nnnch3oohonnh結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點nnnch3oohonnh哌嗪基哌嗪基1 1，4 4二氫吡啶二氫吡啶4 4酮酮3 3羧酸藥效羧酸藥效結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)吡啶并嘧啶吡啶并嘧啶理化性質(zhì)理化性質(zhì)酸堿性酸堿性 溶于溶于酸性酸性和和堿性堿性溶液溶液nnnch3oohonnhch2h5c2ooch5c2ooc合成合成 +choc2h5oc2h5h5c2ocooc2h5cchoc2h5oh5c2o+nh2nh2ochnhcnhcooc2h5oonnohohcooc2

13、h5ch3onach3ohpocl3nncooc2h5clclnhch3cooc2h5nnclnch3ch2cooc2h5cooc2h5t-buoht-buona起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯nnnoch3och3oclbr2nnnoch3och3obrcl-hbrnnnoch3och3oclnhnhnaohnnnoch3ohonnh體內(nèi)代謝與用途體內(nèi)代謝與用途 體內(nèi)代謝穩(wěn)定體內(nèi)代謝穩(wěn)定，在尿中，在尿中2424小時回收率為小時回收率為9090，原藥占原藥占5050。 用于敏感性用于敏感性革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌和和葡萄球菌葡萄球菌所致的所致的尿道、腸道

14、及耳道感染。尿道、腸道及耳道感染。（二）諾氟沙星（二）諾氟沙星o norfloxacin o 氟哌酸氟哌酸nhnnooohf結(jié)構(gòu)和化學名結(jié)構(gòu)和化學名o 1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氫二氫-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3- -喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）noo honnhfc h31245673nch3oohonnhf結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氫二氫4吡啶酮吡啶酮3羧

15、酸的藥效基本羧酸的藥效基本結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)合成合成nh2clfc2h5och=c(cooc2h5)2clfnhchcoc2h5ocooc2h5nhoclfcooc2h5(c2h5)2so4dmfnoclfcooc2h5ch3液體石蠟或二苯醚液體石蠟或二苯醚原料：原料：3-3-氯氯-4-4氟氟- -苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯naohhclnoclfcoohch3nhnhnonfcoohch3nh理化性質(zhì)理化性質(zhì)l在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶在醋酸，鹽酸或氫氧化鈉液中易溶noo honnhfc h3（2 2）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性o 室溫下相對穩(wěn)定室溫下相對穩(wěn)定 o 光照分解光照分

16、解 o 脫羧脫羧 nch3oohonhnh2fnch3oohonh2fchnch3onnhfnch3oohonnhf脫羧脫羧分解分解臨床用途臨床用途o 對對g+菌和菌和g-菌均有明顯的抑制作用菌均有明顯的抑制作用.o 尤其是對綠膿桿菌等尤其是對綠膿桿菌等g-菌的作用比慶大霉素菌的作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素強等氨基糖苷類抗生素強.o 臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染臨床上用于敏感菌所致的尿道、腸道等感染性疾病性疾病.（三）（三）鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸環(huán)丙沙星noohonnhfhclh2o.1 1環(huán)丙基環(huán)丙基6 6氟氟1 1，4 4二氫二氫4 4氧代氧代7 7（1 1哌嗪基）哌嗪基）3 3喹

17、啉羧酸喹啉羧酸鹽酸鹽水合物鹽酸鹽水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydratenoo honnhf1463hclh2o.理化性質(zhì)理化性質(zhì)1. 性狀性狀: ociprofloxacin hydrochloride為為白色或白色或微黃色微黃色結(jié)晶性粉末結(jié)晶性粉末, 味苦味苦.o 溶于水溶于水,甲醇中微溶甲醇中微溶,氯仿中幾乎不溶氯仿中幾乎不溶.o游離堿游離堿微黃色或黃色微黃色或黃色結(jié)晶性粉末結(jié)晶性粉末.o 幾乎不溶于水或乙

18、醇幾乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸溶于冰乙酸或稀酸.2. 酸堿兩性酸堿兩性.3. 哌嗪環(huán)開環(huán)或哌嗪環(huán)開環(huán)或 3-位位 脫羧脫羧.或光合成合成clclfch3coclalcl3clclfch3onaoclclclfohosocl2clclfclomg(oc2h5)2(cooc2h5)2h2cclclfchocooc2h5cooc2h5ch3so3hclclfch2ocooc2h5(oc2h5)3hc(ch3co)2o起始原料：起始原料：2 2，4 4二氯氟苯二氯氟苯clclfocooc2h5h5c2onfonohonhclclfocooc2h5h5c2onh2clclfocooc2h5nhnaohnahclfonohodmsonhnhnfonohonh體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o ciprofloxacin 口服生物利用度口服生物利用度38%60%, 血藥濃度較低血藥濃度較低. 半衰期半衰期3.35.8小時小時,分布廣泛分布廣泛.o 可采用靜脈注射可采用靜脈注射.o 代謝物代謝物:o 3-cooh與葡萄糖醛酸的結(jié)合物與葡萄糖醛酸的結(jié)合物.o 哌嗪環(huán)容易被代謝哌嗪環(huán)容易被代謝: 3位碳原子位碳原子 羥化羥化 氧化成氧化成酮酮n-氧化氧化開環(huán)開環(huán)臨床用途臨床用途o抗菌譜與抗菌譜與norfloxacin類似類似. 臨床應(yīng)臨床應(yīng)用