邁克爾受體分子PPT課件

1、 邁克爾反應(yīng)受體 烯鍵或炔鍵與吸電子基團(tuán)共軛相連形成的官能團(tuán),含這種官能團(tuán)的化學(xué)小分子稱為邁克爾反應(yīng)受體分子。 生物活性： 細(xì)胞內(nèi)一些活性分子(如GSH) 和酶(如半胱氨酸蛋白酶) 中存在半胱氨酸殘基,這些殘基中的巰基是強(qiáng)的親核試劑(基團(tuán)) ,易于與邁克爾反應(yīng)受體分子發(fā)生加成反應(yīng)而產(chǎn)生重要的生物效應(yīng)。第1頁/共17頁 酶抑制活性 衍生物Dc211具有顯著的組織蛋白B(cathepsin B) 抑制活性。 作用機(jī)制： Dc211分子中邁克爾結(jié)構(gòu)單元與組織蛋白酶不可逆結(jié)合 。第2頁/共17頁 烯基砜(vinyl sulfone)，,-不飽和羰基衍生物，木瓜蛋白酶B , H , L (papain

2、B , H , L)抑制活性。 作用機(jī)制是分子中,-不飽和結(jié)構(gòu)單元與蛋白酶中半胱氨酸殘基不可逆結(jié)合。第3頁/共17頁抗病毒活性 衍生物KZ7088 具有顯著的抗SARS 病毒活性。 ,-不飽和結(jié)構(gòu)單元與SARS 病毒加成。第4頁/共17頁 激活TRPA1 離子通道 TRP(transient receptor potential) 通道是一類在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布很廣泛的通道蛋白,TRPA1是TRP 家族中的一員,在疼痛神經(jīng)元中表達(dá) ,可被多種有害的因素激活,包括溫度、刺激性化合物,以及一些內(nèi)、外源性配體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子。 第5頁/共17頁 4-羥基壬烯醛(HNE)（內(nèi)源性）通過與蛋白中的半

3、胱氨酸、賴氨酸殘基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)激活TRPA1 ,引起疼痛和神經(jīng)性炎。第6頁/共17頁 cinnamaldehyde (CA) ,super cinnamaldehyde (SC)等邁克爾受體小分子能激活TRPA1 離子通道。 作用機(jī)制：點(diǎn)擊化學(xué)(click chemistry)方法證明為邁克爾受體通過共價(jià)鍵修飾TRPA1 蛋白的半胱氨酸殘基。第7頁/共17頁 STAT3 化學(xué)小分子抑制劑 在腫瘤細(xì)胞和組織中, STAT3 蛋白的調(diào)控紊亂和持續(xù)激活對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和抗凋亡活性至關(guān)重要。 機(jī)制：細(xì)胞因子、干擾素或生長(zhǎng)因子通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合, 引起受體二聚化,激活受體酪氨酸激酶,使受

4、體發(fā)生磷酸化, 提供與STATs 結(jié)合的“停泊位點(diǎn)。STATs 通過與磷酸化受體結(jié)合,并在JAK激酶的作用下,使其C 端Tyr 殘基發(fā)生磷酸化。兩個(gè)磷酸化STATs 分子形成同源或異源二聚體,轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合,誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄。第8頁/共17頁 Curcumin (姜黃素)，選擇性抑制劑Stattic，查爾酮，15d-PGJ2能抑制腫瘤細(xì)胞STAT3磷酸化，二聚化和后續(xù)的核轉(zhuǎn)位。抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡。 第9頁/共17頁 調(diào)節(jié)Nrf2-Keap1 ARE通路 Nrf2-Keap1 ARE 通路是與氧化劑和親電試劑致癌作用密切相關(guān)的信號(hào)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。 激活機(jī)制： 生理狀態(tài)下,Nr

5、f2 與Keap1 偶聯(lián)并與肌動(dòng)蛋白結(jié)合而被錨定在胞漿中,當(dāng)受到親電試劑或氧化劑作用時(shí),Nrf2 與Keap1 解偶連并轉(zhuǎn)移入核,與核內(nèi)Maf 蛋白結(jié)合成異二聚體后識(shí)別并與ARE結(jié)合,啟動(dòng)第相解毒酶和抗氧化應(yīng)激蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,提高細(xì)胞抗氧化損傷能力。第10頁/共17頁 作用機(jī)制： 邁克爾受體與Keap1 中的巰基結(jié)合,促經(jīng)Keap1 泛素化并降解,從而使與之結(jié)合的Nrf2 游離出來并進(jìn)入細(xì)胞核,啟動(dòng)第相解毒酶和抗氧化應(yīng)激蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。 第11頁/共17頁 邁克爾受體分子TP225 和TP235 ， NEPP以及 bis(2-hydroxybenzylidene) acetone對(duì)Nrf2-K

6、eap1ARE 信號(hào)通路具有激活作用。 第12頁/共17頁 NF-B信號(hào)通路抑制劑 NF-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)和參與腫瘤的發(fā)生過程。 作用機(jī)制： NF-B與抑制性蛋白IB 結(jié)合使其失活，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-B ,使其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,與NF-B反應(yīng)性基因的B 位點(diǎn)結(jié)合并調(diào)控NF-B 反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄,參與免疫、炎癥和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。第13頁/共17頁 ,-不飽和酮是天然的邁克爾反應(yīng)受體分子，是抗腫瘤和抗炎活性中心。 冬凌草甲素(oridonin)和毛萼乙素(eriocalyxin B)能抑制NF-B 的激活過程，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。第14頁/共17頁結(jié)語 邁克爾反應(yīng)受體分子能與酶中半胱氨酸殘基的巰基發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)形成共價(jià)鍵結(jié)合,是一類理想的用于研究細(xì)胞生物學(xué)的分子探針。 邁克爾反應(yīng)受體分子是一類重要的生理活性分子,它們直接或間接參