藥物洗脫支架在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄中的作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

1、藥物洗脫支架在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄中的作用及臨床 應(yīng)用進(jìn)展摘要 冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)已成為冠心病治療中一種有確切療效 的重要手段，但相當(dāng)高（ 10%50%）的支架內(nèi)再狹窄率限制了支架植入術(shù)的發(fā) 展。而可在局部緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架 （DES）的應(yīng)用，明顯降低了支架內(nèi)再狹窄率，大大延緩了支架術(shù)后再次行經(jīng)皮 冠狀動(dòng)脈介入治療的時(shí)間。目前臨床應(yīng)用的 DES有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇 洗脫支架，其顯著降低支架內(nèi)再狹窄率的作用已為越來越多的已完成或正在進(jìn) 行的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。 關(guān)鍵詞 支架; 藥物涂層 ; 再狹 窄 1987 年支架在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （ pe

2、rcutanenous coronary intervention，PCI）領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑，其后的 10 余年來，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)成為冠心病（ coronary heart disease ， CHD）治療中一種有確切療效的重要手段，但相當(dāng)高（ 10%50%）的支架內(nèi)再狹 窄（ in.stent restenosis ，ISR）率限制了支架植入術(shù)的發(fā)展。隨著可在局部 緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架（ drug.eluting stent ，DES）的應(yīng)用， ISR 率明顯降低，大大延緩了支架術(shù)后再次行 PCI的時(shí) 間。 1 DES 降低支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制 PCI 術(shù)后

3、再狹窄的主要 機(jī)制: （1）因球囊擴(kuò)張導(dǎo)致局部血管壁損傷而觸發(fā)的新生內(nèi)膜（ neointimal ， NI）過度增生 ; （2）緊隨球囊放氣后而來的血管彈性回縮 ; （3）晚期的血管重 塑導(dǎo)致管徑丟失 ; （4）血栓形成 1，2 。支架消除了彈性回縮和血管重 塑，但不能阻止 NI 的過度增生 ; 相反，其促進(jìn)了 NI 的增生從而導(dǎo)致 ISR。 DES 系統(tǒng)選擇具有抗 NI 增生作用的多種藥物單獨(dú)涂層或以聚合物為載體涂層于支架 上，在病變血管局部緩慢釋放，從而達(dá)到抑制 NI 增生而降低 ISR 發(fā)生率的作 用。2 DES 的涂層藥物選擇雷帕霉素（ rapamycin ，商品名sirolimus

4、）是一種天然 的具免疫抑制特性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它可與細(xì)胞 內(nèi)受體蛋白 FKBP.12（FK bindimg protein.12 ）結(jié)合，抑制 mTO，R 升高 P27水 平，從而抑制 cyclin.CDK 復(fù)合物，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期中止在 G1 晚期。在血管 損傷模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人類平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)血管損 傷或支架植入部位再內(nèi)皮化。豬模型中通過涂在支架頂端的聚合物可將雷帕霉 素釋放時(shí)間延長至 28d。有效性研究證實(shí)，與裸支架相比 28d時(shí) DES組 NI 增生 降低 50%，但 90d和 180d時(shí) NI 增生兩組相似，再內(nèi)皮化兩組也類似 3 。紫杉醇是一種抗微管作用

5、物，在動(dòng)物模型中證實(shí)，劑量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌遷移和增殖，主要抑制細(xì)胞周期的G0 .G 1 期和 G 2 .M 期。紫杉醇干擾細(xì)胞活化、分泌、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、遷移和細(xì)胞分裂，高劑 量的紫杉醇會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞丟失、動(dòng)脈中層變薄，從而增加了支架血栓的危險(xiǎn) ; 但適當(dāng)?shù)卣{(diào)控劑量可促進(jìn)血管的再內(nèi)皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂層技 術(shù)證實(shí)了豬冠脈模型的藥物劑量反應(yīng)，研究中降低 NI 增生的效果與雷帕霉素涂 層支架類似，在支架植入后 28d 出現(xiàn)。此外在兔髂骨動(dòng)脈模型的一個(gè)研究中， 聚合物涂層、釋放 200g 他克唑的支架在支架植入后 90d 有效地抑制了 NI 增 殖。一氧化氮（ NO）具有抑制

6、 VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以鈦 .NO合金作為釋放源的支架在動(dòng)物模型中 28d 時(shí) NI 增生顯著減少 4 。血管肽素 通過抑制相關(guān)生長因子的分泌來抑制 VSMC的增殖，基于血管肽素 .PC 涂層支架的 SWAN試驗(yàn)初步證明了其安全性，但長期療效尚需進(jìn)一步觀 察。 炎癥因素被認(rèn)為是 ISR 的主要因素，豬模型試驗(yàn)顯示，有 廣泛抗炎和免疫抑制活性的皮質(zhì)類固醇激素 DES雖能減輕合成多聚體的炎癥反 應(yīng)，但僅輕微抑制 NI 增生?；诘厝姿?.PC 涂層支架的 STRIDE研究初步結(jié) 果證實(shí)，地塞米松涂層支架比對(duì)照組（裸支架組）具有更低的支架內(nèi)再狹窄率 和后期更少的管腔丟失 5 。研究顯示

7、，抗血栓物質(zhì)（如肝素、水蛭素等） 涂層支架盡管有防止亞急性血栓形成的作用，但抑制 NI 增生的作用較弱，且對(duì) 遠(yuǎn)期心臟事件和再狹窄發(fā)生率無明顯影響。臨床試驗(yàn)中也評(píng)估了在冠脈局部給 予抑制 C.myc的抗致敏寡核苷酸來抑制 ISR 的可能性，但評(píng)估結(jié)果卻不一致。 血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，可以促進(jìn)損 傷的內(nèi)皮重新恢復(fù)，阻止 SMC增殖， Swanson等 6 在兔髂骨模型中使用 VEGF涂層支架可顯著降低早期血栓形成，但未明顯加速再內(nèi)皮化和降低ISR。纖維細(xì)胞生長因子（ FGF）和內(nèi)皮祖細(xì)胞在調(diào)節(jié)再內(nèi)皮化過程中的作用也在研 究。對(duì)其它促進(jìn)愈合的物質(zhì)如 17.

8、 .雌二醇（ BE）也做了一些臨床研究，據(jù)報(bào) 道有更低的再狹窄率 7 。Batimastat 是一種 MMP抑制劑，它能通過螯合 鋅而抑制 MMP酶，從而抑制細(xì)胞移行和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的增殖。但在臨床試 驗(yàn)中，以磷酰膽堿（ PC）為載體的 Batimastat 涂層支架在降低 ISR 方面未獲成 功。 3 DES 涂層材料DES涂層藥物可直接涂布于支架表面（如紫杉醇），也可利用特殊的涂層材料作為藥物載體涂布于支架表面，以加強(qiáng)支架 與藥物的結(jié)合，并控制藥物釋放的方向和速度。涂層材料多為有機(jī)聚合物，常 用的有丙烯酸甲酯、聚乳酸（ PLLA）等。仿生材料和無機(jī)物涂層也在研究，在 豬冠脈模型中顯示與聚

9、氨甲酸乙酯涂層的對(duì)照支架相比，纖維素涂層的鉭支架 降低了血栓形成、炎癥的發(fā)生和死亡率。 PC涂層已被介紹應(yīng)用到臨床中，它在 降低早期血栓形成方面有潛在的益處且對(duì)后期血管愈合無不利影響。近來在兔 頸總動(dòng)脈模型中試驗(yàn)了無機(jī)微孔三氧化二鋁為載體、 tacrolimus 涂層的支架， 與對(duì)照組相比可顯著抑制 NI 增生，且能抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤的炎癥反 應(yīng)8 。4 DES 相關(guān)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳芭R床應(yīng)用的 DES支架有雷帕霉素洗脫支架 和紫杉醇洗脫支架。 RAVEL試驗(yàn)是使用雷帕霉素支架的多中 心、中等規(guī)模的試驗(yàn)， 238 例病人全部為新發(fā)生的 A型病變，一年隨訪主要不 良心臟事件（ MAC）E 發(fā)

10、生率雷帕霉素組和裸支架組分別為 5.8%和 28.8%，ISR 率為 0 和 26.6%。SIRIUS 試驗(yàn)是一個(gè)大型隨機(jī)雙盲的雷帕霉素涂層的 BX Velocity 支架的臨床研究， 1101 個(gè)病例的病變?nèi)繛樾掳l(fā)生病變， 24.6%的病 變?yōu)?1530mm的長病變，有的發(fā)生在直徑 2.5 3.0mm的更小血管中或合并糖 尿病， 8 個(gè)月隨訪結(jié)果顯示 ISR率雷帕霉素組和裸支架組分別為 3.2%和 35.4%，節(jié)段內(nèi)再狹窄率為 8.9%和 36.3%。雷帕霉素組無晚期血栓形成及與對(duì)照 組相比有相似的死亡率和心梗率，證實(shí)了雷帕霉素洗脫支架的安全性。但在進(jìn) 行 IVUS 評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn) 10%的病

11、人存在支架貼壁不全（ incomplete apposition ），與隨訪中的心臟事件無關(guān) 9，10 。此外 SIRIUS 研究中發(fā) 現(xiàn)，胰島素依賴型糖尿病病人 ISR 率和晚期管徑丟失與對(duì)照組相比無顯著性差 異。TAXUS試驗(yàn)中，兩種釋放速度不同（中速和慢速）的紫杉醇洗脫支架與裸 支架作對(duì)比，病人為大血管（ 3.0 3.5mm）短病變（ <12mm），6個(gè)月隨訪證實(shí) 中速和慢速釋放組 ISR 率和總靶血管血運(yùn)重建（ TVR）率均降低，具顯著性差 異，12 個(gè)月 MACE比裸支架組顯著降低 11 ，且無晚期血栓的證據(jù)，其獲益 甚至延及支架的周邊。 TAXUS IV研究使用慢速釋放的紫杉

12、醇洗脫支架， 1326 個(gè) 首次發(fā)生病變的病人入選，病變平均長度達(dá) 32mm，病變血管直徑 2.5 3.5mm， 9 個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影及 IVUS證實(shí) TAXUS支架明顯減輕靶病變 NI ，在預(yù)防或減輕 靶血管血運(yùn)重建方面有顯著作用，且對(duì)合并糖尿病或小血管彌漫性病變更為合 適。 ELUTES試驗(yàn)采用不同劑量的紫杉醇涂層的 V.Flex Plus 支架，對(duì) 190名新 發(fā)生病變的患者進(jìn)行試驗(yàn)， 6個(gè)月時(shí)高劑量組( 2.7microg ? mm -2 )ISR率和 晚期管徑丟失均較對(duì)照組顯著降低， MACE發(fā)生率兩組無差異12 。用DES治療 ISR的研究也在進(jìn)行。 Sousa等對(duì) 25例彌漫性I

13、SR患者用雷帕霉素 DES治療， 12 個(gè)月支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)晚期管徑丟失分別為 (0.36±0.46)mm和(0.16±0.42)mm，1 例發(fā)生 ISR，但無須 PCI，無支架內(nèi) 血栓形成。 TAXUS對(duì)病變長度 <30mm的存在 ISR(狹窄程度 50%99%、血管內(nèi) 徑 3.0 3.5mm)的病人使用慢速釋放的紫杉醇 DES。6個(gè)月時(shí) MACE是 28.6%， 靶病變處的再血管化是 21.4%，12 個(gè)月時(shí)支架血栓形成為 0。這個(gè)研究中 ISR 部分原因是定位不準(zhǔn)確和病變沒有完全被覆蓋。雷帕霉素類似物 tacrolimus 和 everolimus 在臨床前期的研

14、究中顯示了優(yōu)秀的血管組織反應(yīng)和輕微的炎癥反 應(yīng)，與對(duì)照組相比顯著降低 NI 增生。 FUTURE、FUTURE試驗(yàn)證實(shí) everolimus 涂層支架明顯減少了 NI 及晚期管徑丟失，更大規(guī)模的 FUTURE 、 FUTURE 試驗(yàn)正在進(jìn)行中 13 。Tacrolimus 的首個(gè)臨床試驗(yàn)未獲得有意義 的結(jié)果，但更為完善的 PRESET研究正在實(shí)施 13 。ABT.578 是一種新的 很有前途的雷帕霉素類似物，基于 ABT.578 涂層支架的 ENDEAVOR、 試驗(yàn)也在進(jìn)行中 14 。此外，基于祖國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)中藥的川穹嗪納米涂層 支架的實(shí)驗(yàn)研究也正在開展。5 DES 的應(yīng)用前景和存在的問題RAV

15、EL、SIRIUS、TAXUS、 TAXUS等臨床試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，提示基于雷帕霉素和紫杉醇的 DES有著良好的應(yīng)用前景。與普通支架相 比，其能延緩或預(yù)防 ISR 的發(fā)生，降低 612 個(gè)月 MAC，E 且不增加晚期血栓形 成率。 Sousa等的研究及 TAXUS試驗(yàn)也初步證實(shí)了 DES治療 ISR安全、有效， 但若為胰島素依賴型糖尿病病人，分叉病變時(shí) DES的療效較差 ;DES的亞急性血 栓的例子也有報(bào)道 ; 支架貼壁不全在 DES的病人中也較常見，遠(yuǎn)期是否會(huì)引起不 良反應(yīng)和臨床后果尚需進(jìn)一步觀察 ;目前在超過 2 年的隨訪中尚無足夠的證據(jù)證 明 DES的有效性和安全性。但從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考

16、慮， DES能減少心臟事件和再次 血運(yùn)重建的需要，其費(fèi)效比更趨合理。 參考文 獻(xiàn)1HOFFMANN， RMINTZ G S，DUSSAILLANT G ，Retal.Partterns and mechanisms of instent restenosis.A serial intravascular ultra-sound studyJ.Circulation ， 1996，94:1247.1254.2MINTZ G S，POPMA J J，PICHARD A D，etal.Arterial remodeling after coronary angioplasty:a serial in

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