CRPC專(zhuān)家共識(shí)

1、CRPC專(zhuān)家共識(shí)一. CRPC的定義和治療手段(一) CRPC 的定義 隨著人們對(duì)前列腺癌中雄激素和雄激素受體理解的不斷加深，新的內(nèi)分泌治療藥物不斷出現(xiàn)，去勢(shì)抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer, CRPC也逐漸取代雄激素不敏感前列腺癌(androgen-insensitive prostate cancer, AIPC 禾口激素抵抗性前列腺癌(hormone-resist prostate cancer,HRPC)，成為目前最為廣泛認(rèn)可的概念。CRPC 的定義是：經(jīng)過(guò)初次持續(xù)雄激素剝奪治療( ADT )后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌。應(yīng)同時(shí)具備以

2、下2個(gè)條件：(1血清睪酮的去勢(shì)水平(v50ng/dl或v 1.7nmol/L )。( 2)生化進(jìn)展：間隔一周，連續(xù)三次 PSA上升，較最低值升高 50%以上，且2ng/ml ;或影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn) 2 個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)的軟組織病灶增大。目前認(rèn)為，僅有癥狀上的進(jìn)展并不足以診斷為 CRPC。根據(jù)國(guó)內(nèi)多中心研究顯示，僅有 1/3 的初診前列腺癌患者為局限性病變，明顯高于歐美國(guó)家 1， 而大部分前列腺癌患者診斷時(shí)已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)病情得到控制和改善， 但在經(jīng)過(guò)中位時(shí)間18-24個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為CRPC2。進(jìn)展為C

3、RPC的前列腺癌患者中位生存期約為 15-30個(gè)月，隨著近年來(lái)新的治療理念與治療方法的介入，這一時(shí)間有所延 長(zhǎng)3-5。除了 PSA以外，CRPC患者的預(yù)后還與許多因素有關(guān)，包括患者體力狀態(tài)、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn) 移、是否存在骨痛、骨掃描呈現(xiàn)出的疾病程度、血清乳酸脫氫酶(LDH )和堿性磷酸酶(ALP )水平等。骨轉(zhuǎn)移存在于 90%的CRPC患者，可以導(dǎo)致多種臨床癥狀，包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓 迫、骨髓衰竭。副瘤綜合癥亦相當(dāng)常見(jiàn)，包括貧血、體重下降、易疲勞、血液高凝狀態(tài)、易感染等。(二) 目前CRPC的治療手段：1. 雄激素受體靶向治療藥物(1) 醋酸阿比特龍( Abiraterone aceta

4、te)醋酸阿比特龍是阿比特龍?jiān)隗w內(nèi)的藥物前體。阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑。阿比特龍能夠在睪丸及腎上腺組織中阻止孕烯醇酮向脫氫表雄(甾)酮(DHEA )及孕激素向雄烯二酮的轉(zhuǎn)換。在人前列腺癌異種移植模型中，缺乏睪丸和腎上腺來(lái)源雄激素的情況下，阿比 特龍仍舊可以抑制 CRPC的進(jìn)展，這一點(diǎn)證明了阿比特龍?jiān)谇傲邢倌[瘤中也表現(xiàn)出對(duì)雄激素從頭合 成的抑制作用。不同于其他非特異性CYP17抑制劑(如酮康唑)，阿比特龍被認(rèn)為不會(huì)損害鹽皮質(zhì)激素的合成，臨床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龍 /強(qiáng)的松最常見(jiàn)的不良反應(yīng) (>5%) 是疲勞 (39%);背部或關(guān)節(jié)不適 (28%-3

5、2%); 外周性水腫 (28%);腹瀉、 惡心或便秘 (22%);低血鉀 (17%);低血磷 (24%);房顫(4%);肌肉不適 (14%); 潮熱 (22%);尿路感染;咳嗽;高血壓 (22%,4%出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓 );尿頻和夜尿;消化不良;或上呼吸 道感染。導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶和 /或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高 (11%-12%)或心 臟疾病 (19%， 6%為非常嚴(yán)重 )。( 2)恩雜魯胺( Enzalutamide)恩雜魯胺(即MDV3100 )是一種雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它的研發(fā)主要是基于對(duì)高表達(dá)雄激素受體的前列腺癌模型的研究。 恩雜魯胺與目前市場(chǎng)上常用的抗雄激素藥物

6、不同，主要在于它 能夠抑制雄激素受體核易位、 DNA 結(jié)合及輔助活化因子的募集。 它對(duì)受體有較大的親和力，導(dǎo)致 前列腺癌異種移植模型的腫瘤縮小，并且不存在已知的激動(dòng)作用7。對(duì)于未經(jīng)化療的患者，這種藥物最常見(jiàn)的臨床相關(guān)不良事件是疲勞和高血壓。對(duì)于既往接受過(guò) 多西他賽化療的患者，副作用與對(duì)照組相比并無(wú)顯著差別，并且在恩雜魯胺組3-4級(jí)副作用的發(fā)生率更低。恩雜魯胺組癲癇發(fā)作的發(fā)生率為0.6，主要發(fā)生于既往有癲癇病史的患者。2. 細(xì)胞毒性藥物( 1)多西他賽( Docetaxel)多西他賽，即多西紫杉醇，是一種用于治療各種實(shí)體腫瘤的紫杉烷，被認(rèn)為具有抗腫瘤活性的雙重機(jī)制：(1)抑制微管解聚；(2)減弱

7、bcl-2和bcl-xL的基因表達(dá)。 紫杉烷誘導(dǎo)的微管穩(wěn)定化 使細(xì)胞停留在細(xì)胞周期的 G( 2) M 期，同時(shí)誘導(dǎo) bcl-2 的磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終 導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。多西他賽 8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲勞，脫發(fā)，腹瀉，神經(jīng)病變和血管神 經(jīng)性水腫。( 2)卡巴他賽( Cabazitaxel)卡巴他賽(XRP6258; TXD258; RPR116258A)，是一種同多西他賽一樣有效的與微管蛋白結(jié)合 的紫杉烷類(lèi)藥物。 此外，該藥在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表現(xiàn)出抗腫瘤活性。對(duì) P-糖蛋白(P-gp)的高底物親和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的藥物有效性，而P-gp是一種三磷

8、酸腺苷(ATP )依賴(lài)性的藥物外排泵，它能降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度從而保護(hù)細(xì)胞?？ò退愔阅軌虮贿x定用于臨床開(kāi)發(fā)， 是由于其對(duì) P-gp 的低親和性， 以及在臨床前模型中表現(xiàn)出優(yōu)于紫杉醇和多西 紫杉醇的血腦屏障滲透能力 9?？ò退惒涣挤磻?yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(7.5%)，嚴(yán)重腹瀉(6%)、疲勞 (5%)、惡心/嘔吐(2%)、貧血(1 1 %) 以及血小板減少 (4%)。(3)米托蒽醌( Mitoxantrone)米托蒽醌是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 抑制劑，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶干擾癌細(xì)胞 DNA 的復(fù) 制、轉(zhuǎn)錄與修復(fù)。米托蒽醌同時(shí)通過(guò)氫鍵作用嵌入 DNA 的堿基之間，從而導(dǎo)致 DNA 交聯(lián)及斷裂

9、。米托蒽醌與其他蒽環(huán)類(lèi)藥物一樣，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括不同程度的惡心、 嘔吐、脫發(fā)、心臟毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心臟毒性為延遲性作用。最嚴(yán)重 的副作用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰 10。( 4)雌莫司汀( Estramustine)雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，是雌二醇 17-B磷酸氮芥衍生物。這種藥物在前 列腺癌中一方面發(fā)揮雌激素的激素作用， 同時(shí)通過(guò)抑制微管解聚并結(jié)合到核基質(zhì)發(fā)揮其 細(xì)胞毒作用。雖然雌莫司汀單藥在CRPC患者中活性有限，但其與其他抗微管類(lèi)藥物聯(lián) 用能夠表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，如長(zhǎng)春堿、紫杉醇和多西他賽。 雌莫司汀臨床上可能會(huì)有胃 腸道毒性(包括惡心和嘔吐，腹瀉，消化不良等)

10、，乳房脹痛或男子女性型乳房，下肢 水腫，血栓形成，和心血管死亡，發(fā)生率更高，程度也更為嚴(yán)重。 但其中性粒細(xì)胞減 少副反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度則有所下降 11。3. 免疫治療呈遞細(xì)胞的一小部分(PAP-GM-CSF 重組融合Sipuleucel-T自體癌癥一疫苗的制作過(guò)程是：采集每一位患者的含有抗原 白細(xì)胞， 將這些細(xì)胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子蛋白 )，然后將這些細(xì)胞重新回輸。常見(jiàn)并發(fā)癥包括輕度到中度畏寒(54.1%)、發(fā)熱 (29.3%)和頭疼(16.0%)，這些并發(fā)癥通常都是暫時(shí)性的12。4. 骨骼病變相關(guān)藥物( 1 )鐳 -223( Radium-223)這種放射性試

11、劑通過(guò)靜脈注射，于骨轉(zhuǎn)移部位選擇性地結(jié)合新生骨基質(zhì)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的雙鏈DNA斷裂。不同于發(fā)射B射線的姑息放射性藥物，鐳 -223能夠發(fā)射高能 a粒子。a粒子的作用距離 短，因此其對(duì)相鄰組織的毒性作用可達(dá)到最小化。鐳-223的耐受性良好， 3/4 級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率低( 3中性粒細(xì)胞減少， 6血小板減少癥，和 13貧血) 13。( 2)地諾單抗( Denosumab) 在骨的微環(huán)境中，由腫瘤細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL ， RANKL則是破骨細(xì)胞形成，發(fā)揮功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的臨床前模型中，抑制破骨細(xì)胞可 以防止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。地諾單抗是一種完全人源性單克隆

12、抗體，通過(guò)特異性結(jié)合 RANKL 并使其失 活發(fā)揮作用。其發(fā)生低鈣血癥(13%)以及下頜骨壞死(ONJ)的概率較高(2.3%) 14。( 3)唑來(lái)膦酸( Zoledronic acid ) 唑來(lái)膦酸是一種抗骨吸收藥物，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活化和功能從而阻斷病理性骨吸收。二膦 酸鹽療法可以打破骨溶解與腫瘤生長(zhǎng)之間的惡性循環(huán)，從而保持骨骼健康，并可能延緩骨骼病變的 進(jìn)展。然而，疾病整體進(jìn)展、總生存期或生活質(zhì)量并無(wú)明顯改善。不良反應(yīng)包括貧血，發(fā)熱，肌肉痛及頜骨壞死( ONJ) 15。對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移的 CRPC 患者，應(yīng)用地諾單抗或唑來(lái)膦酸的最佳持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)成共識(shí)，但下頜 骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)與骨相關(guān)治療時(shí)間有

13、關(guān)。因此，建議使用地諾單抗或唑來(lái)膦酸持續(xù)超過(guò)兩年者應(yīng)特別 二 CRPC 分組處理策略(一) 不伴轉(zhuǎn)移的 CRPC(M0-CRPC)1. 影像學(xué)分期及隨訪策略(1) 對(duì)于正在進(jìn)行雄激素剝奪治療且沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，推薦行骨掃描以篩查骨轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)，應(yīng)隨訪胸、腹、盆部 CT 檢查，以監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)及內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移/進(jìn)展情況。(2) PSA倍增時(shí)間較快(<8個(gè)月)的患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)每3-6個(gè)月行影像學(xué)檢查。 對(duì)于PSA倍增時(shí)間較慢的患者(>12個(gè)月)，應(yīng)每6-12個(gè)月行影像學(xué)檢查。2. 治療手段(1) 對(duì)于 M0-CRPC 患者，推薦在定期評(píng)估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療。( 2)可根

14、據(jù)患者情況選用第一代抗雄藥物(氟他胺、比卡魯胺)、雌二醇氮介、類(lèi)固醇激素治 療或抗雄撤退治療。(3) 對(duì)于部分患者， 充分知情的前提下可考慮實(shí)施局部治療手段， 如前列腺癌根治術(shù) 16或放療 17。(二) 無(wú)癥狀或輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC (M1-CRPC)1. 癥狀評(píng)估輕微癥狀定義為：可被對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類(lèi)抗炎藥緩解的疼痛。2. 治療手段(1) 加用或換用第一代抗雄藥物，或是應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物，均可使30%的患者出現(xiàn)一過(guò)性的PSA下降(證據(jù)級(jí)別 3C)。(2) 行全雄阻斷的患者應(yīng)暫停服用抗雄激素藥物，以檢測(cè)抗雄治療撤藥反應(yīng)。(3) 阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid (證據(jù)

15、級(jí)別1A)III期臨床試驗(yàn)提示：對(duì)于不伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的無(wú)癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可顯著延長(zhǎng)影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(16.5月vs.8.3月；HR 0.53;95%CI 0.45-0.62;P<0.001)。此外，阿比特龍 能顯著減緩疼痛的進(jìn)展， 推遲化療和鴉片類(lèi)藥物的首次應(yīng)用， 同時(shí)也能推遲 ECOG 評(píng)分的惡化。 研 究最終提示阿比特龍能夠顯著延長(zhǎng)總體生存時(shí)間 4.4個(gè)月( HR 0.81, P=0.0033)5。(4) 恩雜魯胺160mg qd (證據(jù)級(jí)別1A)III 期臨床試驗(yàn)提示：與對(duì)照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)( HR 0.19;95%CI0.1

16、5-0.23;P<0.001)，以及 29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.71;95%CI 0.60-0.84;P<0.001)。此外，恩雜魯胺能 顯著改善各次級(jí)終點(diǎn)，包括：推遲化療的首次應(yīng)用、推遲骨相事件的首次出現(xiàn)、推遲PSA首次進(jìn)展時(shí)間(HR 0.17;P<0.001)、提高最佳總體軟組織反應(yīng)率(59%vs.5%;P<0.001)及PSA下降50%的患 者比例(78%vs.4%;P<0.001)。同時(shí)，恩雜魯胺還能顯著減緩疼痛的進(jìn)展、推遲阿片類(lèi)藥物的首次 應(yīng)用及 ECOG 評(píng)分的惡化 18。(5) 多西他賽75mg/m 2 q3w+潑尼松5mg bid (證據(jù)級(jí)別1A

17、)TAX-327研究將1006名患者隨機(jī)分入三個(gè)用藥組：多西他賽75mg/m 2 q3w;多西他賽30mg/m 2qw，連用5周，休息1周后重復(fù)；米托蒽醌（對(duì)照組）。同時(shí)各組均加服潑尼松5mg*bid。研究發(fā)現(xiàn)：每周給藥的多西他賽方案并不能使總體生存時(shí)間獲益（HR 0.91; 95%CI 0.75-1.11;P=0.36）。與對(duì)照組相比，每3周給藥的多西他賽方案可顯著延長(zhǎng)中位生存期（18.9月vs.16.5月;HR 0.76; 95%CI0.62-0.94;P=0.009）;更多接受每3周給藥的多西他賽治療的患者出現(xiàn)了疼痛緩解（35%vs.22%;P=.001）;此外，每周（23%vs.13%

18、;P=0.005）及每三周（22%vs.13%;P=0.009給藥的多 西他賽治療組均有較高比例的生活質(zhì)量改善 3,19 。每周給藥的多西他賽 +潑尼松方案以及米托蒽醌 +潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益， 但可控 制、緩解疾病，提高患者生活質(zhì)量（證據(jù)級(jí)別2B） 20。對(duì)于有轉(zhuǎn)移證據(jù)但無(wú)癥狀的患者， 多西他賽的應(yīng)用時(shí)機(jī)應(yīng)在與病人討論后決定,用藥方案應(yīng)根據(jù)病人的臨床狀態(tài)及偏好個(gè)體化制定（證據(jù)級(jí)別3C）。（三）伴隨癥狀的 mCRPC 的治療（ M1-CRPC）1. 多西他賽75mg/m 2 q3w+潑尼松5mg bid （證據(jù)級(jí)別1A）證據(jù)同樣來(lái)源于 TAX327研究3,10。國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，使用多西他

19、賽PSA反應(yīng)率為70.0%，PSA反應(yīng)維持時(shí)間為 5.6個(gè)月，中位生存時(shí)間為 27.8個(gè)月21。2. 對(duì)于不能使用或拒絕使用多西他賽化療患者阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid或恩雜魯胺160mg qd因?yàn)榕R床試驗(yàn)中納入的未接受化療的患者并不包括伴隨中等以上的癥狀的患者，因此阿比特龍 以及恩雜魯胺作為有癥狀的CRPC 一線治療并無(wú)充分證據(jù)，僅作為可選方案（專(zhuān)家推薦）。（四）化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC治療（M1-CRPC）1. 卡巴他賽25mg/m2 q3w+潑尼松5mg bid （證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)將755位先前接受過(guò)多西他賽化療的 mCRPC患者分為兩組，一組接受卡

20、巴 他賽（25mg/m2 ）治療，一組接受米托蒽醌（12mg/m2 ）治療，卡巴他賽組與米托蒽醌組中位生存 時(shí)間分別為 15.1 個(gè)月和 12.7個(gè)月（HR 0.70; 95% CI 0.59- 0.83; p < 0.0001） 22。2阿比特龍1000mg qd+潑尼松5mg bid （證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）在多西他賽治療后進(jìn)展的 mCRPC 患者中，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療方案與安慰劑聯(lián)合強(qiáng)的松 治療方案相比，可以延長(zhǎng)中位生存時(shí)間 4.6個(gè)月（ 15.8 vs. 11.2個(gè)月; HR 0.74; p = 0.0001）。另外，次 要終點(diǎn)事件也體現(xiàn)了阿比特龍優(yōu)越性：中位PSA進(jìn)展時(shí)間減少（8

21、.5 vs. 6.6個(gè)月；HR 0.63; p < 0.0001）,影像學(xué)PFS時(shí)間延長(zhǎng)（5.6 vs. 3.6個(gè)月；HR 0.66; p < 0.0001），與基線PSA相比，PSA下降程度50% 的比率更高 （29% vs. 5.5%; p < 0.0001）,按 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)率更高 （14.8% vs. 3.3%;p < 0.0001） 23。3恩雜魯胺160mg qd （證據(jù)級(jí)別IA級(jí)）對(duì)于先前進(jìn)行過(guò)多西他賽化療患者， AFFIRM 臨床試驗(yàn)比較了恩雜魯胺組與安慰劑組7,24。使用恩雜魯胺總生存期延長(zhǎng) 4.8個(gè)月（18.4 vs. 13.6個(gè)月；HR

22、0.62; p < 0.0001）。PSA反應(yīng)率更高（54% vs. 2%, p < 0.001），軟組織反應(yīng)率更高（29% vs. 4%, p < 0.001），中位 PSA進(jìn)展時(shí)間減少（8.3 vs. 3.0 個(gè)月; HR 0.25; p < 0.001） ，影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)（8.3 vs. 2.9個(gè)月; HR 0.66; p < 0.0001），骨相關(guān)發(fā)生事件時(shí)間點(diǎn)后移（ 16.7 vs. 13.3 個(gè)月; HR 0.69; p < 0.001）。4.其他治療方案（生存獲益不明） 先前多西他賽反應(yīng)良好的患者可考慮再次使用多西他賽治療（專(zhuān)家推薦）。米托

23、蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的 松可緩解疼痛癥狀（證據(jù)級(jí)別C級(jí)）。國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)，米托蒽醌PSA反應(yīng)率分別為45.2%, PSA反應(yīng)維持時(shí)間為 4.0個(gè)月，中位生存時(shí)間為 17.0個(gè)月25。（五）伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的CRPC患者對(duì)于一線 ADT 治療無(wú)反應(yīng)，臨床或影像學(xué)進(jìn)展但 PSA 不升高的患者要考慮腫瘤是否伴有神經(jīng) 內(nèi)分泌分化。可以考慮行病灶穿刺以鑒別這些患者，并對(duì)這些患者采取聯(lián)合化療方案比如順鉑聯(lián)合 依托泊苷， 卡鉑聯(lián)合依托泊苷。 但目前已有的臨床試驗(yàn)并未將伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的患者單獨(dú)立組， 因此療效并不肯定 26。（六）體力狀態(tài)（performanee status, PS）差的CRPC患者的治療方案美國(guó)東部

24、腫瘤協(xié)作組織 （ Eastern Cooperative Oncology group，ECOG ）制定的體力狀態(tài)評(píng)分常被 用于對(duì)腫瘤患者進(jìn)行分類(lèi)。通常PS評(píng)分W1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而PS>2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對(duì)PS差的mCRPC患者的推薦治療方案。1未接受過(guò)多西他賽（docetaxe）化療的患者：（1） 對(duì)于有全身癥狀的 PS評(píng)分差的mCRPC患者，臨床醫(yī)師可采用“阿比特龍1000mg qd+強(qiáng)的 松 5mg bid ”或使用恩雜魯胺 160mg qd 進(jìn)行治療。（證據(jù)級(jí)別 C 級(jí)）COU-AA-302研究證實(shí)，阿比特龍1000mg qd +強(qiáng)的松5mg

25、bid具有延緩CRPC患者疾病進(jìn)展、 延長(zhǎng)總生存期、延緩 ECOG-PS 評(píng)分惡化的效果 4,27。但值得注意的是,在此項(xiàng)研究中,這一療法僅 用于PS評(píng)分好的患者。但專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為，相對(duì)于化療，阿比特龍+強(qiáng)的松的療法對(duì)于 PS評(píng)分差的CRPC患者，也是一個(gè)合理的選擇。（2） 對(duì)于PS評(píng)分較差直接由腫瘤相關(guān)因素導(dǎo)致的mCRPC患者，臨床醫(yī)師可推薦多西他賽或米 托蒽醌化療。（專(zhuān)家推薦）CRPC患者的PS評(píng)分差可由多種原因?qū)е?，而PS評(píng)分差主要由腫瘤本身導(dǎo)致者推薦采用上述療法。例如既往體鍵,但腫瘤在骨組織或肝臟進(jìn)展迅速,導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、虛弱、體重下降的患者適 合上述療法。應(yīng)用多西他賽化療時(shí)應(yīng)考慮患者的

26、耐受性來(lái)調(diào)整化療劑量和方案。米托蒽醌是除多西 他賽外的另一選擇,或可作為潛在的二線治療方案,但因缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù),故此在應(yīng)用時(shí)務(wù)必謹(jǐn) 慎。（3） 對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移癥狀且沒(méi)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者，特別是其 PS評(píng)分差直接與骨轉(zhuǎn)移癥狀 相關(guān)者，臨床醫(yī)師可推薦鐳 -233（ radium-233）治療。（專(zhuān)家推薦）在PS評(píng)分好、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移但有全身性骨痛的CRPC患者中，鐳-233已顯示出延長(zhǎng)患者生存等療效。若CRPC患者的高PS評(píng)分與全身性骨痛相關(guān)，應(yīng)用鐳 -233治療或亦可使此類(lèi)患者受益。2. 曾接受過(guò)多西他賽化療的患者： 臨床醫(yī)師可采用姑息治療,可以采用阿比特龍 +強(qiáng)的松、恩雜魯胺或放射性核素治

27、療。（專(zhuān)家 推薦）姑息治療的目的是預(yù)防和緩解痛苦,并為患者及其家人提供更好的生活質(zhì)量,包括控制患者的 身體、心理、精神和社會(huì)行為方面的各種癥狀。上述治療方法均可采用,治療方案和劑量如上文中 所述。（七）骨相關(guān)治療1. 延長(zhǎng)生存期的治療對(duì)于有骨轉(zhuǎn)移疼痛且沒(méi)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的 mCRPC 患者, 推薦每 4周一次鐳 -233治療,共 6個(gè)療程。（證據(jù)級(jí)別 IA ）鐳-233是一種靜脈內(nèi)a放射劑，能像鈣一樣優(yōu)先針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶。一項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)， 相對(duì)于安慰劑組,接受 6個(gè)療程的每四周一次鐳 -233 治療能顯著延長(zhǎng)總生存期 3.6個(gè)月（ HR 0.7, p v 0.0001） 28，并能推遲骨相關(guān)

28、事件（skeletal related events 發(fā)生時(shí)間 5.8 月（pv 0.0001）。這一研 究納入的是接受多西他賽化療后或不適合多西他賽化療的有骨轉(zhuǎn)移癥狀的患者,排除了有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 的患者。鑒于鐳-233的作用機(jī)理，相對(duì)于 PSA而言，堿性磷酸酶或可作為更好的反應(yīng)治療作用的指 標(biāo)。2. 支持療法針對(duì)有骨轉(zhuǎn)移的 CRPC患者，推薦每四周應(yīng)用地諾單抗120mg SC或唑來(lái)磷酸 4mg IV來(lái)預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生，包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術(shù)或放療等。（證據(jù)級(jí)別IA ）在雙磷酸鹽中，只有唑來(lái)膦酸被證明在預(yù)防CRPC相關(guān)SREs中有效。在一項(xiàng)以安慰劑為對(duì)照的唑來(lái)膦酸臨床研究中，接受唑來(lái)膦

29、酸治療的患者更少發(fā)生SREs（38% vs 49%, p=0.02），唑來(lái)膦酸也能延長(zhǎng)進(jìn)展至 SREs的中位時(shí)間（488 vs 321天，p=0.01），總體上減少 SREs發(fā)生率36%29。 值得注意的是，對(duì)于基礎(chǔ)肌酐清除率v30ml/min的患者，不能用唑來(lái)膦酸進(jìn)行治療。在mCRPC患者中，相比于唑來(lái)膦酸療法（4 mg IV ,每四周一次），地諾單抗（120mg SC,每四周一次）可顯著延長(zhǎng)患者進(jìn)展至第一次SRE的時(shí)間（20.7 vs 17.1月，p=0.008），但總體生存和無(wú)進(jìn)展生存期沒(méi)有變化 30。另外,應(yīng)用地諾單抗時(shí)無(wú)需根據(jù)患者腎功能不同進(jìn)行劑量調(diào)整,但迄今 并未在腎小球?yàn)V過(guò)率v

30、30ml/min的患者中進(jìn)行過(guò)應(yīng)用地諾單抗的研究。3. 其他支持療法（ 1 ）全身皮質(zhì)類(lèi)固醇治療 在有癥狀和無(wú)癥狀的患者中,用低劑量強(qiáng)的松或地塞米松進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療,可以在近30%的患者中得到 PSA 值改善或癥狀緩解。在前列腺癌中,類(lèi)固醇或可發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)31,32。 （證據(jù)級(jí)別 IIIC ）（ 2）雌二醇氮芥和雌激素國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn), 雌二醇氮芥有效率 64%。中位生化無(wú)進(jìn)展生存期 2.5個(gè)月,中位總生存期7.8個(gè)月33。而雌激素PSA反應(yīng)率為27. 5%, PSA穩(wěn)定占24. 1%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間4個(gè)月34。（ 3）姑息性放療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶大多對(duì)放療敏感。針對(duì)某一特定病變部位的外照射放療可

31、使絕大多數(shù)患者的疼痛達(dá)到部分或完全緩解。研究表明,對(duì)于單個(gè)部位的標(biāo)準(zhǔn)姑息性放療其療效與對(duì)5 個(gè)部分及以上進(jìn)行姑息性放療效果相同。 但是,很多接受單個(gè)部位放療的病人需要因疼痛復(fù)發(fā)而再次接受治療（證據(jù)級(jí)別 IIB ）。體部腫瘤立體定向放療則更加精準(zhǔn),可以在5次甚至更少的治療次數(shù)中達(dá)到更有效的環(huán)節(jié)（證據(jù)級(jí)別 IIIC ）。對(duì)于有多處骨轉(zhuǎn)移灶的CRPC患者，采用全身鍶-89放射性核素治療對(duì)于緩解癥狀可能有效。但有長(zhǎng)期嚴(yán)重骨髓抑制和輸血依賴(lài)性的風(fēng)險(xiǎn)。相比于外照射放療,應(yīng)用鍶-89可能造成較差的總生存期 35。MRI 檢查懷疑有惡性脊髓壓迫是腫瘤科的急癥之一,需要立即診斷和治療。治療方案有瘤體減 滅術(shù) +

32、放療、椎骨切除及固定術(shù) +放療或放療 +類(lèi)固醇治療 36。（證據(jù)級(jí)別 IA）參考文獻(xiàn)：1 馬春光, 葉定偉, 李長(zhǎng)嶺, et al. 前列腺癌的流行病學(xué)特征及晚期一線內(nèi)分泌治療 分析. 中華外科雜志 , 2008, 46(12): 921-925.2 Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol, 2008, 53(1): 68-80.3 Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine

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