轉(zhuǎn)錄因子ETS-1在腫瘤血管生成中的分子機(jī)制

1、轉(zhuǎn)錄因子ets-1在腫瘤血管生成中的分子機(jī)制丁鋒1徐蓮2葉茂青2(通訊作者)(1湖北省婦幼保健院<湖北省婦女兒童醫(yī)院> 434499)(2上海市東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心上海200120)【摘要】血管牛成是腫瘤發(fā)牛中的一個(gè)復(fù)雜的病理過程，是指從己有的毛 細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，這個(gè)過程在腫瘤發(fā)牛中至關(guān)重要。 ets1是原癌基因ets家族的重要成員，在胚胎發(fā)育，血管牛成，炎癥反應(yīng)中都 發(fā)揮了非常重要的作用。臨床數(shù)據(jù)顯示，ets-1在多種腫瘤組織中的表達(dá)顯著增 加，并與腫瘤的發(fā)牛密切相關(guān)。研究表明，ets-1所參與調(diào)控的血管生成在腫瘤 的發(fā)牛和轉(zhuǎn)移過程中

2、扮演了非常重要的作用。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，近年來對 ets-1在腫瘤血管生成過程中所起的關(guān)鍵作用有了更透徹的了解，本綜述將全面 的總結(jié)ets-1在腫瘤血管成中的分子機(jī)制及其最新研究進(jìn)展，展望ets-1在臨床 腫瘤治療中的應(yīng)用前景?！娟P(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)錄因子etsj；腫瘤；分子機(jī)制【中圖分類號】r730.2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】a【文章編號】2095-1752 (2015) 20-0029-03molecular mechanism of transcription factor etsin tumor angiogenesisding feng. hubei maternal and child health

3、 hospital (hubei women and children s hospital), hubei province, wuhan 430070, china; xu lian, ye maoqing (correspondence author). center for translational medicine research, shanghai oriental hospital, shanghai 200120, chinaabstract angiogenesis is the formation of neo-vessels from pre-existing blo

4、od vessels. it occurs in a wide rage of physiological and pathological states, and essential for on cogenesis. ets is a nu mber of ets family of transcript! on factors, which is known to play critical roles in various biological processes such as embryogenesis, angiogenesis and inflammation. etsover

5、expressed in some types of human tumor are frequently reported. and recently studies indicate that etsis essential for angiogenesis in oncogenesis by determining some angiogenesis factors binding to the specific dna sequences within the promoter/enhancer regions of these genes. in this review, we wo

6、uld focus on studies investigating the role of etsin angiogenesisin cancer; which suggests that ets-1 may become a suitable target of novel cancer therapies in the future.【key words ets transcription factor 1; tumor; molecular mechanisms血管生成(angiogenesis)是指從已形成的毛細(xì)血管分化發(fā)展形成新的血管， 這個(gè)是一個(gè)動態(tài)的過程，主要步驟可概括為：血管

7、基底膜的降解；血管內(nèi)皮細(xì)胞 的遷移、增殖；新血管的重構(gòu)。血管生成是一個(gè)涉及多種細(xì)胞增殖分化的復(fù)雜生 理過程，是促血管形成因子和抑制因子相互協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過程。轉(zhuǎn)錄因子通過 與目標(biāo)基因啟動子中的特異性dna片段結(jié)合調(diào)控下游基因的表達(dá)，在血管發(fā)育 和血管發(fā)生過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的調(diào)控作用1。腫瘤組織中血管發(fā)生極其活躍。腫瘤血管生成過程和生理狀態(tài)下的血管生成 類似，但由于腫瘤組織中新生血管結(jié)構(gòu)及功能通常是異常的，且血管基質(zhì)發(fā)育不 完全，微血管容易滲漏，因此腫瘤細(xì)胞較易直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流形成轉(zhuǎn)移。 因此越來越多的研究表明，血管生成在腫瘤的發(fā)生過程中扮演了重要的角色，并 和腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)1-3

8、 o1.ets-1及其在腫瘤血管發(fā)生過程中的表達(dá)ets轉(zhuǎn)錄因子家族是一類原癌基因，目前已發(fā)現(xiàn)了 30多個(gè)家族成員。ets-1(e26 avian leukemia oncogene 1, 5' domain)是最早被發(fā)現(xiàn)的 ets 基因，該轉(zhuǎn)錄 因子由450個(gè)氨基酸構(gòu)成，包含了一個(gè)高度保守的dna結(jié)合結(jié)構(gòu)域一ets結(jié)構(gòu)域。 ets結(jié)構(gòu)域是一個(gè)翼狀螺旋基序(winged helixturnhelix stucture motif)結(jié)構(gòu)，可 與目標(biāo)基因啟動子/增強(qiáng)子中的ggaa/t序列結(jié)合，調(diào)控下游基因的表達(dá)。etsj 在胚胎發(fā)育，血管生成，炎癥反應(yīng)中都發(fā)揮了非常重要的作用1。此外，臨床

9、研究顯示，ets-1在多種腫瘤組織中的表達(dá)顯著增高，并與乳腺癌、胃癌、腸癌、 前列腺癌等腫瘤疾病的發(fā)生密切相關(guān)2 4。有證據(jù)表明，ets-1所參與調(diào)控的血 管生成在腫瘤的發(fā)生過程中扮演了非常重要的作用。在胚胎發(fā)育和血管發(fā)生過程中，ets-1主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，同吋， ets1也表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中5-9o但是ets-1不在上皮細(xì)胞 中表達(dá)，也不在已發(fā)育成熟的血管和組織中表達(dá)5, 10, 11。值得注意的是，ets-1 在血管中的表達(dá)可在損傷，腫瘤，缺氧等病理狀態(tài)下導(dǎo)致的血管損傷以及血管生 成的過程中被激活，表達(dá)量增加5, 10, 12,并在增殖的腫瘤血管組織中持續(xù)的高 表達(dá)

10、。2.ets-1是重要的血管發(fā)生調(diào)控分子基底膜的降解是血管發(fā)生的初始步驟，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移需要首先消化血管基 底膜和其周圍的細(xì)胞外基質(zhì)(ecm),因此ecm降解的調(diào)控在血管發(fā)生中起著重 要的作用。研究表明，ets-1可調(diào)控多種ecm降解相關(guān)的蛋白酶的表達(dá)，如基質(zhì) 金屬蛋白酶(mmps)及其組織抑制因了 (timps)、尿激酶型纖溶酶原激活物(upa)、 白明膠酶(gelatinase a) 13和基質(zhì)溶素(stromelysin) 14 iwasaka 等研究表 明，抑制ets-1的表達(dá)可降低u-pa和在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)6。而ets-1 在體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞中ets-1的表達(dá)升高則誘導(dǎo)mmp-1&

11、gt; mmp-3和mmp-9以及 lngegrinβ3亞基的表達(dá)升高15。在血管生成后期，新生血管重塑的過程中， 也需要ecm的正常沉積形成新的血管外膜。值得注意的是，ets-1也可調(diào)控一些 ecm合成相關(guān)基因的表達(dá),如骨橋蛋白(osteopontin)和粘蛋白(tenascin)o這 都表明了 ets1在血管發(fā)生過程中對ecm的沉積/降解的雙向調(diào)控都至關(guān)重要14, 16, 1刀。血管生成過程中，伴隨著基底膜和ecm降解的是內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖， 這個(gè)過程受到多種細(xì)胞因子的正負(fù)調(diào)控。研究表明，ets-1可調(diào)控多種在血管生 成過程中與內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，分化和遷移相關(guān)的重要細(xì)胞因

12、子，如內(nèi)皮素(et-1)18 ,肝細(xì)胞生長因子(hgf) 19,血管內(nèi)皮生長因子(vegf)和血管內(nèi)皮生長 因子受體 1/2 (vegfrj/2)、轉(zhuǎn)化生長因子-α (tgf-α) 20> 腫瘤壞 死因子(tnf-α) 10> angiopoietin-221等。ets-1與這些分子的的啟動子 /增強(qiáng)子中的特異序列結(jié)合，激活這些因子的表達(dá)，調(diào)控血管內(nèi)皮的遷移和增殖。 在生理狀態(tài)下的血管生成過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖是適當(dāng)并有序的，保持 了一個(gè)動態(tài)平衡，在腫瘤組織中這個(gè)動態(tài)過程是失衡的，血管生成過量口無序。 ets-1在腫

13、瘤組織中的過表達(dá)，是腫瘤內(nèi)血管生成過度活躍的一個(gè)重要因素。在血管發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝非常活躍，體內(nèi)外的多種細(xì)胞分子 可引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，這個(gè)過程對血管發(fā)生過程中毛細(xì)血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)的重塑非常 重要，研究表明血管生成的起始，遷移，新血管管腔形成的過程中都可以觀察到 內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡過程。ets-1對內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡具有雙向調(diào)控作用，可以促進(jìn)bid、 cytochrome p450caspase-4>p27和p21等促凋亡基因的表達(dá)，也可以激活dad-l axl、cox2、iap2和mdm-2等拮抗凋亡基因的表達(dá)3。近年越來越多的研究表明，血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化在血管生成中也發(fā) 揮了不

14、亞于內(nèi)皮細(xì)胞的重要作用。ets-1在腫瘤血管生成過程中在血管平滑肌細(xì) 胞中的表達(dá)也是顯著增高的，并通過調(diào)控血小板生長因子(pdgf)促進(jìn)了血管 平滑肌細(xì)胞的增殖。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也表明ets1可通過調(diào)控angll， pdgf-bb和tnf-α22等細(xì)胞因子，調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化 23o這都表明ets-1同時(shí)通過調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞參與調(diào)控了血管 生成。此外，ets-1還和血管緊張素ii (angll) 一起協(xié)同調(diào)控血管生成。angll是一 個(gè)重要的血管生成相關(guān)調(diào)控因子，ets-1可通過與angll的互相調(diào)控，調(diào)控血管內(nèi) 皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和

15、炎癥反應(yīng)，以及ecm的沉積24o3 .臨床展望ets-1與血管生成相關(guān)的調(diào)控因子在腫瘤組織中的協(xié)同表達(dá)和作用已在多種 腫瘤中得到證實(shí)2 4。臨床病理分析也表明ets-1的表達(dá)與某些腫瘤的生長和分 化密切相關(guān)，其表達(dá)水平可作為臨床診斷、評估患者預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)25, 26o腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明 顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。如本文所述，ets-1在腫瘤的血管生成過程 中發(fā)揮了重要的作用，動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，ets-1功能結(jié)構(gòu)域的突變可抑制血管 發(fā)生27,在小鼠體內(nèi)敲除ets-1的表達(dá)也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移以及血管發(fā)生 的過程28o最近，美國的科研工

16、作者已合成出一種短肽，可有效抑制etsj在 小鼠體內(nèi)的活性，并能有效減輕病理狀態(tài)下的腎臟和血管纖維化增生29, 30o 為在臨床上使用抗轉(zhuǎn)錄因子ets-1的靶向藥物對抗腫瘤提供了理論和實(shí)踐的依據(jù)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 sato, y.,role of ets family transcription factors in vascular development and angiogenesis. cell struct funct, 2001. 26(1): p. 19-24.2 shaikhibrahim,z.and n. wernertets transcription factors and

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