從2012拯救膿毒癥(SSC)指南更新看抗感染治療20130720

1、從2012拯救膿毒癥(SSC)指南更新看抗感染治療Tihis is imipenem/cilastatinIt is me您期望獲得哪些信息？指南中降階梯治療的地位膿毒癥經(jīng)驗(yàn)性藥物選擇的思考膿毒癥: 一個(gè)疾病連續(xù)統(tǒng)一體非特定應(yīng)激引起的臨床反應(yīng)，包括以下2項(xiàng)以上 :nT 38oC or 36oCnHR 90 bpmnResp 20/minnWBC 12,000/mm3 or 4,000/mm3 or 10% immature neutrophilsSIRS = systemic inflammatory response syndrome有可疑或確定感染過(guò)程的SIRS(30%無(wú)感染灶)Bore

2、RC et al. Chest. 1992;101:1644.有一個(gè)以上器官衰竭征兆的膿毒癥n心血管 (頑固性低血壓)n腎n呼吸n肝n血液n中樞神經(jīng)系統(tǒng)n不明原因的代謝性酸中毒液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓ACCP,SCCM,1991膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn) of diabetes;SSC指南變遷10年后嚴(yán)重膿毒癥的病死率仍然達(dá)30%50指南推薦采取GRADE系統(tǒng)證據(jù)的質(zhì)量nA：RCT(高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究)nB：降級(jí)的RCT、加級(jí)的觀察性研究nC：完成良好的觀察性研究nD：病例總結(jié)或?qū)＜乙庖?jiàn)建議的力度nStrong（1級(jí)）：肯定nWeak （2級(jí)）：不甚肯定R.Phillip Dellinger, et al

3、. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. l建議在用抗微生物藥物前，至少獲得兩份血培養(yǎng)標(biāo)本，只要不因此而延遲抗微生物藥物使用（并盡可能在45min內(nèi)完成）；其中一份經(jīng)體表穿刺抽取，另一份經(jīng)各血管通路（除非為48h的近期放置）（Grade 1C）l盡可能及早進(jìn)行影像學(xué)檢查以確定感染部位(ungraded)p患者由于病情不穩(wěn)定而不能接受有創(chuàng)操作或無(wú)法被轉(zhuǎn)運(yùn)至ICU，此時(shí)床旁超聲是最有效的方法（1C）感染的診斷：微生物檢驗(yàn)不可延遲抗生素使用2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.

4、感染治療強(qiáng)調(diào)：早介入+廣覆蓋3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324. 4.Julien et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011,9(1):97109.l 膿毒癥休克患者常采用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，即在未確定病原體之前經(jīng)驗(yàn)性選用廣譜抗菌藥物進(jìn)行治療，強(qiáng)調(diào)膿毒癥患者的抗菌治療應(yīng)該及早介入l 對(duì)膿毒癥休克的抗菌治療進(jìn)行闡述，內(nèi)容主要包括抗菌治療的原則、起始治療時(shí)間、藥物的選擇等l已確認(rèn)感染性休克（grade1B）或嚴(yán)重膿毒癥無(wú)休克( grade1C）應(yīng)在一小時(shí)內(nèi)靜脈使用抗生素 抗菌治療需要及早

5、啟動(dòng) 2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 治療每延遲1小時(shí)，患者率增加7.6%最初6小時(shí)5.Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:15891596

6、對(duì)可能的病原體（細(xì)菌、真菌和病毒）初始經(jīng)驗(yàn)性單藥或多藥抗菌治療，盡可能覆蓋病原微生物；并且要求藥物對(duì)感染病灶有足夠高的穿透能力，以保證感染病灶中足夠高的藥物濃度（1B）起始經(jīng)驗(yàn)性治療需選擇足夠廣譜的抗生素2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. IAT目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率6.ATS/IDSA. Guidelines for HAP, VAP, and HCAP. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.起始充分治療(IAT)起始充分治療的概念

7、(Initial Adequate Therapy)l選用正確的抗生素（合適的藥物=致病病原體對(duì)治療藥物敏感）l恰當(dāng)治療n 正確的劑量n 正確的給藥方式以確保能穿透作用感染部位n 如有必要，須聯(lián)合用藥起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)這項(xiàng)研究中：不充分治療(Inadequate therapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriate therapy， IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT)，定義為在臨床診斷VAP 24小時(shí)內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS5已至少持續(xù)24

8、小時(shí)。研究推薦，VAP起始治療時(shí)機(jī)應(yīng)該在患者CPIS 5時(shí)7.C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.2006年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)VAP起始抗生素治療的研究3中，提出如下概念起始充分治療(IAT)CPIS：肺部感染指數(shù)起始充分治療不包含起始恰當(dāng)治療延誤起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上8.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸

9、桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對(duì)此類患者應(yīng)采用起始充分治療患者21天死亡率P0.001不適當(dāng)初始治療使死亡率上升研究顯示， 不適當(dāng)治療是病死率高的 重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-2 不適當(dāng)?shù)目咕幨怯绊懟颊忒熜У囊蛩?不適當(dāng)初始治療定義為： 分離到的病原菌對(duì) 所使用的藥物不敏感39.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.10.Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 6.ATS/IDSA. Guidelines for HAP, VAP, and HCAP. Am J Respir Crit Care

10、Med. 2005;171:388-416.死亡率 (% )102030405060708061.928.990膿毒癥1社區(qū)獲得性膿毒癥269.437P 0.05P 99%對(duì)內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑的敏感率為27-88%肖永紅 等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2011年第22卷第22期 衛(wèi)生部Mohnarin 2011全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的敏感率敏感率敏感率(%)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的敏感率最高，達(dá)97%對(duì)內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑的敏感率 80%肖永紅 等 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2011年第22卷第22期 衛(wèi)生部Mohnarin 2011全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)亞胺培南治療ESBL+肺炎克

11、雷伯菌所致血流感染14天死亡率明顯低于非碳青霉烯抗生素85例ESBL+肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天內(nèi)全因死亡率22.Paterson DL et al. Antibiotic therapy for klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum -lactamases. Clinical Infectious Diseases 2003;39:31-7.*碳青霉烯類：主要是亞胺培南*非碳青霉烯類：環(huán)丙沙星，頭孢菌素，-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑，阿米卡星OR=0.173 ,P=0

12、.01214天內(nèi)死亡率(%)起始采用廣譜頭孢菌素或環(huán)丙沙星治療的患者(n=13) 3例(23.1%)患者3天后死亡 1例(0.08%)患者癥狀加重，16天后死亡 9例(69.2%)患者持續(xù)發(fā)熱，起始治療3-7天后換用為亞胺培南治療換用亞胺培南治療的患者(n=9) 7例(77.8%)患者治愈 另外2例(22.2%)患者分別在22天和29天后死亡治愈率77.8%(n=7)23. Pai H,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(10):3720-8.亞胺培南有效治療產(chǎn)DHA-1型AmpC酶肺炎克雷伯菌血流感染起始采用廣譜頭孢菌素、環(huán)丙沙星或亞胺培南

13、治療的患者(n=14) 1例(7.1%)患者15天后死亡 1例(7.1%)患者3天后死亡 5例(35.7%)患者持續(xù)發(fā)熱，起始治療2-5天后換用亞胺培南治療 1例(7.1%)患者確定病原體后換用亞胺培南治療換用亞胺培南治療的患者(n=6) 6例(100%)患者治愈 初始治療時(shí)有1例患者采用亞胺培南治療，治愈治愈率100%(n=6)亞胺培南有效治療產(chǎn)CMY型AmpC酶肺炎克雷伯菌血流感染23. Pai H,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(10):3720-8.每日評(píng)估抗菌治療方案，一旦獲得病原微生物證據(jù)，應(yīng)實(shí)施降階梯治療，以優(yōu)化抗生素治療方

14、案，從而阻止耐藥發(fā)展，降低毒副作用，并減少醫(yī)療支出（1B）降階梯治療是指南推薦的最佳治療方案2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后 (降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)隨后(4872小時(shí))根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級(jí)治療，(減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比)24.Rello J, et al. Chest, 2001, 120: 955-970.降階梯治療 (De-escalation Therapy) 起始充分治療是降階梯治療策略成功的第一要素停止經(jīng)驗(yàn)性治療的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于膿毒癥但

15、是沒(méi)有后續(xù)微生物學(xué)證據(jù)證明感染的病人，建議使用低降鈣素原（PCT）水平和類似生物標(biāo)記幫助醫(yī)師甄別，并且停止經(jīng)驗(yàn)性抗生素用藥（2C）2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 在抗生素治療期間，若未發(fā)現(xiàn)感染，建議臨床醫(yī)生使用原降鈣素低水平作為停止經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療一個(gè)標(biāo)記對(duì)治療難度高，或者有多重耐藥菌（假單胞菌屬或不動(dòng)桿菌）感染患者，建議采取聯(lián)合治療（2B）對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥（銅綠假單胞菌的菌血癥）伴隨呼吸衰竭和膿毒癥休克的患者，以超廣譜內(nèi)酰胺類抗生素為主的聯(lián)合治療是推薦的（2B）同樣，對(duì)于肺炎鏈球菌的感染， 超廣譜

16、內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)脂類的藥物聯(lián)合治療是推薦的(2B)對(duì)中性粒細(xì)胞減少重癥膿毒癥的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗生素推薦針對(duì)多重耐藥菌的聯(lián)合用藥2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件25.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要123聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對(duì)其高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包

17、括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：不同抗菌藥物聯(lián)合方案內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類氨基糖苷類多粘菌素類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用常可獲得累加作用可產(chǎn)生累加作用25.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114必要的聯(lián)合治療可提高治療有效率對(duì)于存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素患者，若基于當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案，可使經(jīng)驗(yàn)性治療的有效率達(dá)到 80%95

18、% 1自VAP患者 (機(jī)械通氣7天以及先前使用過(guò)抗菌藥物) 分離的84株病原菌對(duì)抗生素聯(lián)合治療的敏感率 226.Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:51727.Trouillet JL, et al. AJRCCM 1998;157:531.l重癥膿毒癥患者經(jīng)驗(yàn)性治療不應(yīng)超過(guò)3-5天，一旦獲藥敏結(jié)果，應(yīng)盡快降級(jí)治療，改用最有效單藥治療l抗生素療程一般為3-7天，對(duì)于臨床反應(yīng)較慢，感染灶無(wú)法引流或免疫缺陷患者應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)療程l若為非感染因素造成，應(yīng)停用抗生素以減少耐藥發(fā)生，降低不良反應(yīng)規(guī)范化抗生素的使用 2.R.Phillip Delling

19、er, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 起始經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用廣譜抗生素，以覆蓋所有致病菌及時(shí)“重錘猛擊”迅速起到臨床和細(xì)菌學(xué)療效根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和臨床療效，需要每日評(píng)估，實(shí)施 “降階梯治療” 方案，以減少耐藥發(fā)生，降低毒副作用，并減少醫(yī)療支出（1B）+縮短療程起始適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴敖惦A梯”治療（等級(jí)由1C提到1B）縮短療程嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克抗生素治療策略的實(shí)踐2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 膿毒癥患者相關(guān)感染的預(yù)防l感染的預(yù)防l選擇性腸道去污和口腔去污可

20、以減少VAP的發(fā)生(2B)，這些感染控制方法可隨后在健康護(hù)理單位和區(qū)域繼續(xù)進(jìn)行l(wèi)SOD(選擇性口咽去污)：口泰：氯己啶+甲硝唑lSDD(選擇性消化道去污)：頭孢噻肟靜滴頭孢噻肟靜滴4 4天天+ +口咽口咽/ /胃局部應(yīng)用胃局部應(yīng)用妥布霉素、多粘菌素、兩性霉素妥布霉素、多粘菌素、兩性霉素B B2.R.Phillip Dellinger, et al. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637. 膿毒癥時(shí)經(jīng)驗(yàn)藥物選擇的思考（四大因素）宿主特點(diǎn)藥物PK/PD感染部位當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:31

21、8324根據(jù)宿主特點(diǎn)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物近3個(gè)月內(nèi)接受抗菌藥物治療當(dāng)?shù)囟嘀啬退?MDR)致病菌檢出率高免疫抑制健康護(hù)理相關(guān)性肺炎危險(xiǎn)因素：2天入院時(shí)間21天；入住護(hù)理之家或護(hù)理機(jī)構(gòu)；在家行靜脈注射或傷口護(hù)理；30天內(nèi)接受透析治療；家庭成員中有MDR致病菌感染患者NOYES對(duì)假單胞菌無(wú)抗菌活性的-內(nèi)酰胺類藥物抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類藥物休克體征入住ICU時(shí)間5天、天、患者免疫缺陷是患者免疫缺陷是MDR致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物-1感染部位主要致病菌檢出率

22、(%)推薦藥物尿路感染(重度急性腎盂腎炎)腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌腸球菌屬葡萄球菌屬60-70408154頭孢曲松或頭孢他啶(如懷疑銅綠假單胞菌感染)氨基糖苷類腹腔膿毒癥G-菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌G+菌腸球菌屬厭氧菌擬桿菌屬真菌6040303020302020厄他培南(如不存在銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn))抗假單胞菌三/四代頭孢菌素+甲硝唑亞胺培南或多利培南(高風(fēng)險(xiǎn)患者)氟康唑氨基糖苷類 (如發(fā)生休克)3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物-2感染部位主要致病菌檢出率(%)推薦藥物院內(nèi)肺炎腸桿

23、菌科細(xì)菌銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌30-4017-307-153-54-6抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類糖肽類或利奈唑胺(懷疑MRSA感染)肺炎 (不伴MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn))金黃色葡萄球菌肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌其他G-菌厭氧菌45920204無(wú)抗假單胞菌活性的三代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324根據(jù)感染部位選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物-3感染部位主要致病菌檢出率(%)推薦藥物皮膚感染鏈球菌屬葡萄球菌屬厭氧菌G-菌40303010-20-內(nèi)酰胺類+-內(nèi)酰胺酶抑制劑哌拉西林/他唑巴坦二代頭孢菌素(如

24、頭孢西丁)碳青霉烯導(dǎo)管相關(guān)性血流感染葡萄球菌屬腸桿菌科細(xì)菌銅綠假單胞菌503010-15糖肽類或利奈唑胺+抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類院內(nèi)腦膜炎G-菌不動(dòng)桿菌屬葡萄球菌屬鏈球菌屬腦膜炎奈瑟菌603020101美羅培南+糖肽類或利奈唑胺3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324根據(jù)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療藥物3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324了解當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)數(shù)據(jù)，有助于臨床醫(yī)生處方適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療藥物n局部地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)有助于臨床醫(yī)生鑒別患者是否存在MDR致病菌感染n

25、且隨著局部地區(qū)病原學(xué)的改變，耐藥監(jiān)測(cè)有助于指導(dǎo)臨床指南的修訂多因素影響抗菌藥物在膿毒性休克患者體內(nèi)的PK/PD膿膿毒毒性性休休克克大量液體輸注體重明顯改變白蛋白下降水腫低血細(xì)胞容積分布容積分布容積藥物清除半衰期藥物清除半衰期藥物清除率藥物清除率毛細(xì)血管滲透性增加患者因素藥物PK/PD改變3.Textoris J et al. Eur J Anaesthesiol.2011;28:318324亞胺培南在重癥膿毒癥患者體內(nèi)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)對(duì)20例重癥膿毒癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估藥代參數(shù)亞胺培南(1g 給藥30min)美羅培南(1g 給藥30min)P值Cmax(mg/L)90.150.946

26、.6 14.6P 0.01AUC(mg h/L)216.5 86.399.5 23.9P MIC時(shí)間密切相關(guān) 研究者認(rèn)為，雖然部分研究顯示，美羅培南對(duì)G-菌的體外抗菌活性更強(qiáng)，但亞胺培南更好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使兩者的優(yōu)勢(shì)達(dá)到平衡28. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006;58:916929藥物相關(guān)性血漿肌酐和尿素水平升高發(fā)生率4629.Norrby SR, et al. J Antimicrob Chemother. 1995;36 Suppl A:207-223.泰能治療中, 腎毒性發(fā)生率低l法國(guó)一多中心研

27、究報(bào)道，膿毒癥患者急性腎損傷(AKI) 發(fā)生率為48%，病死率為73%，而非膿毒癥伴AKI的病死率為45%l在ICU中，診斷為膿毒癥的患者約32-42伴有不同程度急性腎損傷（AKI）l近年來(lái)，隨著診療水平的不斷提高，各種危重疾病的預(yù)后得到了明顯改善，然而伴有膿毒癥AKI的死亡率仍然高達(dá)74.5，明顯高于單純AKI（45.2），并且還呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)30.Bagshaw S M,Critical Care,2008,12(2): R4731.Klenzak J, Critical care clinics，2005,21(2): 211-22232.Brivet FG, et al.Crit Care Med, 1996,24(2):192-19833.Rangel-Frausto ，JAMA，1995，273(2): 117-123膿毒癥易導(dǎo)致急性腎功能損害（AKI）感染程度 腎功能正常患者對(duì)應(yīng)的每日總劑量腎功能損害患者劑量調(diào)整肌酐清除率ml/min/1.73m2 41-70 21-40 6-20輕度1.0g250mg 每8h250mg 每12h250mg 每12h中度1.5g250mg 每6h250mg 每8h250mg 每12h中度或嚴(yán)重的敏感細(xì)菌感染2.0g500mg 每8h250mg 每6h250mg 每12h由不太