毒理學基礎第1章緒論

1、 第一章第一章 緒緒 論論 重點、難點重點、難點1.毒理學及現(xiàn)代毒理學定義毒理學及現(xiàn)代毒理學定義2.毒理學研究領域毒理學研究領域3. 3rs原則原則2021-11-253第一節(jié)第一節(jié) 毒理學概述毒理學概述 什么是毒理學？什么是毒理學？毒理學毒理學(toxicology)研究外源化學研究外源化學物物(xenobiotics)對生物體的損害作用對生物體的損害作用（adverse effects）及其生物學機制的）及其生物學機制的學科。學科。2021-11-254現(xiàn)代毒理學的概念現(xiàn)代毒理學的概念 班班以毒物為工具，研究外源以毒物為工具，研究外源化學化學、物理物理（放射性（放射性核素、微波）和核素、微

2、波）和生物因素生物因素（生物毒素等）對生物（生物毒素等）對生物體（體（living organismsliving organisms）和生態(tài)系統(tǒng)）和生態(tài)系統(tǒng)（ecosystemecosystem）的損害作用）的損害作用/ /有害效應有害效應（adverse/harmful effectsadverse/harmful effects）與機制，以及中）與機制，以及中毒的預防、診斷和救治的科學。毒的預防、診斷和救治的科學。2021-11-255現(xiàn)代毒理學的現(xiàn)代毒理學的2 2個鮮明特征和個鮮明特征和2 2個基本功能個基本功能現(xiàn)代毒理學不但是一門現(xiàn)代毒理學不但是一門基礎學科基礎學科，也是一門，也是一

3、門應用學科應用學科，其與醫(yī)學科學和生命科學廣泛聯(lián)，其與醫(yī)學科學和生命科學廣泛聯(lián)系與交叉滲透。系與交叉滲透。安全性評價安全性評價功能與功能與危險度評定危險度評定功能功能。2021-11-256*描述毒理學描述毒理學*機制毒理學機制毒理學*管理毒理學管理毒理學毒理學主要三大研究領域毒理學主要三大研究領域管理毒理學管理毒理學機制毒理學機制毒理學描述毒理學描述毒理學 一、描述毒理學一、描述毒理學（descriptive toxicology）：）： 通過觀察（人體及其他生物）和動通過觀察（人體及其他生物）和動物毒性試驗，發(fā)現(xiàn)并鑒定外源化學物毒性試驗，發(fā)現(xiàn)并鑒定外源化學物毒性大小、危險程度等信息，為物毒

4、性大小、危險程度等信息，為化學物的毒作用機制研究提供重要化學物的毒作用機制研究提供重要線索，是毒理學研究的基礎。線索，是毒理學研究的基礎。2021-11-258 研究毒物對生物體產生毒性作用（包括研究毒物對生物體產生毒性作用（包括與與人體有關人體有關或或無關無關的有害作用）的細胞、生化和分的有害作用）的細胞、生化和分子機制，是毒理學研究的深入。子機制，是毒理學研究的深入。 毒物作為研究工具，可進一步加深對生命科毒物作為研究工具，可進一步加深對生命科學如學如生理學、藥理學、細胞生物學和分子生物學生理學、藥理學、細胞生物學和分子生物學等的了解。等的了解。 二、機制毒理學二、機制毒理學（mechan

5、istic toxicology）2021-11-259機制毒理學研究資料在應用毒理學領域中的主要用途：機制毒理學研究資料在應用毒理學領域中的主要用途：證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察到的損害證實與人類直接相關的實驗動物中所觀察到的損害作用（癌癥、出生缺陷等）。作用（癌癥、出生缺陷等）。如有機磷殺蟲劑（如有機磷殺蟲劑（opiopi）驗證可能與人類無關的發(fā)生于實驗動物中驗證可能與人類無關的發(fā)生于實驗動物中的有害效應。如糖精。的有害效應。如糖精。設計和生產較為安全的化學物以及合理治療設計和生產較為安全的化學物以及合理治療化學中毒和臨床疾病。如反應停?；瘜W中毒和臨床疾病。如反應停。進一步加深對基

6、礎生理學、藥理學、細胞生進一步加深對基礎生理學、藥理學、細胞生物學和生物化學的了解。如河豚毒素。物學和生物化學的了解。如河豚毒素。三、管理毒理學三、管理毒理學（regulatory toxicology）：）： 根據(jù)描述和機制毒理學的研究根據(jù)描述和機制毒理學的研究資料進行科學決策，協(xié)助政府有關資料進行科學決策，協(xié)助政府有關部門制定相關法律法規(guī)、衛(wèi)生標準部門制定相關法律法規(guī)、衛(wèi)生標準及管理措施并付諸實施，以確?；肮芾泶胧┎⒏吨T實施，以確?；瘜W物、藥品、食品等進入市場足夠學物、藥品、食品等進入市場足夠安全，達到保護人民群眾身心健康安全，達到保護人民群眾身心健康的目的。是毒理學的主要目的。的目的。

7、是毒理學的主要目的。2021-11-2511毒理學的學科領域及其地位：毒理學的學科領域及其地位： 法醫(yī)毒理學法醫(yī)毒理學（forensic toxicology）：三級）：三級 臨床毒理學臨床毒理學（clinical toxicology）：三級）：三級 環(huán)境毒理學環(huán)境毒理學（environmental toxicology）：）： 生態(tài)毒理學生態(tài)毒理學（ecotoxicology）（二級）（二級）2021-11-25毒理學在醫(yī)學中處于何種地位？毒理學在醫(yī)學中處于何種地位？國家基金學科代碼（ c生命科學部 ）c01基礎生物學基礎生物學 c0111生態(tài)學（一級）生態(tài)學（一級） c011107毒理生

8、態(tài)學（二級）毒理生態(tài)學（二級）c03醫(yī)學與藥學醫(yī)學與藥學 c030101環(huán)境衛(wèi)生學（二級）環(huán)境衛(wèi)生學（二級） c03010103環(huán)境毒理學（三級）環(huán)境毒理學（三級） c030105毒理學（二級）毒理學（二級） c03010501分子遺傳毒理學（三級）分子遺傳毒理學（三級） c03010502神經毒理學（三級）神經毒理學（三級） c0304藥物學（一級）藥物學（一級） c030406藥物毒理學（二級）藥物毒理學（二級）2021-11-2513授予博士、碩士學位和培養(yǎng)研究生授予博士、碩士學位和培養(yǎng)研究生的學科、專業(yè)目錄的學科、專業(yè)目錄 學科門類：醫(yī)學（學科門類：醫(yī)學（10） 1001 基礎醫(yī)學（一

9、級學科）基礎醫(yī)學（一級學科） 1002 臨床醫(yī)學（一級學科）臨床醫(yī)學（一級學科） 1003 口腔醫(yī)學（一級學科）口腔醫(yī)學（一級學科） 1004 公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學（一級學科）公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學（一級學科） 100405 衛(wèi)生毒理學（二級學科）衛(wèi)生毒理學（二級學科） 1007 藥學（一級學科）藥學（一級學科）2021-11-2514如何理解如何理解“毒理學既是一門科學，毒理學既是一門科學，又是一門藝術又是一門藝術”？科學性：科學性：觀察與收集各種毒理學信息觀察與收集各種毒理學信息 形成各種猜測、觀點、推測、假設和理論形成各種猜測、觀點、推測、假設和理論 藝術性藝術性：預測對于人群或其他生物的毒性

10、：預測對于人群或其他生物的毒性（二者相互聯(lián)系，但有時很難把握）（二者相互聯(lián)系，但有時很難把握）同學們能否舉例說明之。同學們能否舉例說明之。2021-11-2515第二節(jié)第二節(jié) 毒理學簡史毒理學簡史一、學科萌芽期一、學科萌芽期中毒解毒中毒解毒 在古代的中國、埃及、印度、希臘、在古代的中國、埃及、印度、希臘、羅馬和阿拉伯等均有大量史料。羅馬和阿拉伯等均有大量史料。 “神農嘗百草神農嘗百草”；飲鴆止渴；煉丹術；飲鴆止渴；煉丹術與汞中毒；箭毒；砒霜，與汞中毒；箭毒；砒霜， 。2021-11-2516神農氏（炎帝）及其功績神農氏（炎帝）及其功績2021-11-2517箭毒木（見血封喉）箭毒木（見血封喉）

11、2021-11-2518埃伯斯紙草文稿埃伯斯紙草文稿( ebers papyrus ) 2021-11-2519hippocrates（460-377bc）希波克拉底現(xiàn)代醫(yī)學之父現(xiàn)代醫(yī)學之父 我不得我不得 將危險藥將危險藥品給予他人，品給予他人， 并不作該并不作該項指導，雖項指導，雖 有人請求有人請求亦必不與之。亦必不與之。 2021-11-2520mithridates vi（120-63bc）臨床毒理學之父臨床毒理學之父2021-11-2521二、學科形成期二、學科形成期(16世紀世紀-20世紀初世紀初) 帕拉切爾蘇斯的至理帕拉切爾蘇斯的至理名言：名言： all substances ar

12、e poisons; there is none which is not a poison. the right dose differentiates a poison from a remedy. 天下無一物，敢稱沒有毒；天下無一物，敢稱沒有毒； 良藥或毒藥，劑量最清楚。良藥或毒藥，劑量最清楚。萬物，皆毒也，萬物，皆毒也，適病之量是為藥，濫用之數(shù)則成毒。適病之量是為藥，濫用之數(shù)則成毒。大千世界兮，何物無毒也；大千世界兮，何物無毒也；適之救命丹，過量追魂散。適之救命丹，過量追魂散。大家還可以貢獻好的譯文！大家還可以貢獻好的譯文！ 2021-11-2523化學物化學物物物 種種ld50（mg

13、/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化鈉氯化鈉小小 鼠鼠 4,000硫酸亞鐵硫酸亞鐵大大 鼠鼠 1,500硫酸嗎啡硫酸嗎啡大大 鼠鼠 900苯巴比妥鈉鹽苯巴比妥鈉鹽大大 鼠鼠 150ddt大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的寧硫酸士的寧大大 鼠鼠 2煙堿煙堿大大 鼠鼠 1d-筒劍毒堿筒劍毒堿大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二惡英二惡英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒桿菌毒素肉毒桿菌毒素大大 鼠鼠 0.00001 某些化學物的半數(shù)致死量（某些化學物的半數(shù)致死量（ld50）2021-11-2524 瑞士醫(yī)生瑞士醫(yī)生paracelsus(1493-

14、1541) paracelsus(1493-1541) 意大利內科醫(yī)生意大利內科醫(yī)生ramazzini(1633-1714)ramazzini(1633-1714)：鉛中毒：鉛中毒 英國外科醫(yī)生英國外科醫(yī)生pott(1714-1788)pott(1714-1788)：化學致癌：化學致癌 意大利內科醫(yī)生意大利內科醫(yī)生fontana(1720-1853)fontana(1720-1853)：進一步發(fā)展了靶器：進一步發(fā)展了靶器官毒性概念。官毒性概念。 西班牙醫(yī)生西班牙醫(yī)生orfilaorfila（1878-18531878-1853）：現(xiàn)代毒理學和法醫(yī)毒）：現(xiàn)代毒理學和法醫(yī)毒理學的奠基人，系統(tǒng)利用實

15、驗動物的首位科學家，并發(fā)展理學的奠基人，系統(tǒng)利用實驗動物的首位科學家，并發(fā)展了在組織和體液中鑒定毒物的化學分析方法了在組織和體液中鑒定毒物的化學分析方法。 megendiemegendie、bernardbernard：對對依米丁、士的寧和箭毒依米丁、士的寧和箭毒、 coco中毒中毒的作用機制進行了研究的作用機制進行了研究。學科形成期的部分代表人物學科形成期的部分代表人物2021-11-2525三、學科發(fā)展期三、學科發(fā)展期l第二次世界大戰(zhàn)對毒理學的推動：藥品、農第二次世界大戰(zhàn)對毒理學的推動：藥品、農藥、軍需品、合成纖維等。藥、軍需品、合成纖維等。l多種中毒事件促進毒理學的發(fā)展：多種中毒事件促進

16、毒理學的發(fā)展： 砷中毒（梅毒治療藥物胂凡納明，六砷中毒（梅毒治療藥物胂凡納明，六0六）六） 鉛中毒（含鉛汽油，油漆等）：鉛中毒（含鉛汽油，油漆等）：玩具召回玩具召回 磺胺醑劑事件：磺胺醑劑事件： 反應停（反應停（thalidomide ）事件：海豹樣畸形）事件：海豹樣畸形 “水俁病水俁病”（甲基汞中毒），（甲基汞中毒）， 2021-11-2526歷史上的重大二甘醇中毒事件歷史上的重大二甘醇中毒事件磺胺酏劑事件，磺胺酏劑事件，1937年美國一家公司的主任藥師瓦特金斯年美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（haroldwotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做動物）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做動物實驗

17、，實驗，358人中毒，人中毒，107人死亡。人死亡。退熱凈酏劑事件，退熱凈酏劑事件， 1990-1992年，孟加拉國年，孟加拉國339名兒童腎衰名兒童腎衰竭病人，其中竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。名死亡。用二甘醇代替丙二醇。海地有毒退燒藥事件，海地有毒退燒藥事件，1995-1997年，年，80多名兒童死亡。多名兒童死亡。印度毒糖漿事件，印度毒糖漿事件，1998年，年， 36名兒童腎功能嚴重衰竭，名兒童腎功能嚴重衰竭，33名死亡。服用了含有名死亡。服用了含有17.5二甘醇的止咳糖漿。二甘醇的止咳糖漿。巴拿馬毒糖漿事件：巴拿馬毒糖漿事件：2006年，死亡過百。中國產年，死亡過百。中

18、國產td甘油。甘油?！褒R二藥齊二藥”事件：事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人人。2021-11-2527反應停事件反應停事件2021-11-2528尤金尤金史密斯史密斯 智子入浴智子入?。ㄋ畟R?。ㄋ畟R?。?021-11-2529l管理毒理學應運而生管理毒理學應運而生 美國食品與藥品法美國食品與藥品法（1906） 食品與藥品管理局（食品與藥品管理局（fda，1906） 美國國立衛(wèi)生研究院（美國國立衛(wèi)生研究院（nih，1930） 食品、藥品和化妝品法食品、藥品和化妝品法（1938） 多種毒理學法律法規(guī)多種毒理學法律法規(guī) 國際毒理學聯(lián)合會（國際毒理學聯(lián)合會（i

19、nternational international union of toxicologyunion of toxicology，iutoxiutox，19651965）第三節(jié)第三節(jié) 毒理學方法毒理學方法l體內試驗體內試驗 急性毒性試驗急性毒性試驗 皮膚、眼和黏膜刺激試驗皮膚、眼和黏膜刺激試驗 皮膚致敏試驗皮膚致敏試驗 代謝試驗代謝試驗 亞慢性和慢性毒性試驗亞慢性和慢性毒性試驗 致癌試驗致癌試驗 染色體畸變試驗染色體畸變試驗 微核試驗微核試驗 sce l體外試驗體外試驗 離體器官離體器官 培養(yǎng)的細胞培養(yǎng)的細胞 細胞器細胞器l人體觀察人體觀察 臨床毒理學研究臨床毒理學研究l流行病學研究流行病學

20、研究第四節(jié)第四節(jié) 毒理學應用毒理學應用l安全性評價安全性評價 主要通過體內、外試驗，結合人群暴露資主要通過體內、外試驗，結合人群暴露資料、闡明受試物的毒性和潛在危害，決定料、闡明受試物的毒性和潛在危害，決定其能否進入試場，達到確定人群健康的目其能否進入試場，達到確定人群健康的目的。的。受試物識別受試物識別化學表征化學表征文獻復習文獻復習結構結構-活性評價活性評價急性毒性試驗急性毒性試驗短期重復劑量試驗短期重復劑量試驗遺傳毒性試驗遺傳毒性試驗局部毒性局部毒性致敏試驗致敏試驗光毒性試驗光毒性試驗代謝和藥代謝和藥/毒動學毒動學亞慢性毒性試驗亞慢性毒性試驗生殖和發(fā)育生殖和發(fā)育毒性試驗毒性試驗慢性毒性試

21、驗慢性毒性試驗致癌試驗致癌試驗l危險度評定危險度評定 通過毒理學研究和毒性試驗，結合流行通過毒理學研究和毒性試驗，結合流行病學調查資料，系統(tǒng)、科學地表征外源有病學調查資料，系統(tǒng)、科學地表征外源有害物質暴露對人類和生態(tài)的潛在損害作用，害物質暴露對人類和生態(tài)的潛在損害作用，并對產生這種損害作的證據(jù)的強度或充分并對產生這種損害作的證據(jù)的強度或充分性進行評定，對與風險評估相關的不確定性進行評定，對與風險評估相關的不確定性進行評價。性進行評價。2021-11-2535危險度評定有哪危險度評定有哪4 4大步驟？大步驟？1 1、危害識別：通過人群調查、分析和各、危害識別：通過人群調查、分析和各種試驗定性分析

22、毒物的危害性。種試驗定性分析毒物的危害性。2 2、劑量、劑量- -反應關系評定（危害表征）：在反應關系評定（危害表征）：在前一基礎上定量評價毒物的危險度。前一基礎上定量評價毒物的危險度。2021-11-25363 3、暴露、暴露/ /接觸評定：明確毒物的接觸劑量、接觸評定：明確毒物的接觸劑量、程度、類型和時程。程度、類型和時程。4 4、危險度特征分析（危險度表征）：綜危險度特征分析（危險度表征）：綜合上述信息，闡明該毒物的危險度特征，合上述信息，闡明該毒物的危險度特征，預測其損害作用在接觸人群的發(fā)生率預測其損害作用在接觸人群的發(fā)生率等。等。2021-11-2537l危險性管理與交流危險性管理與

23、交流 通過安生性評價和危險度評定，依據(jù)通過安生性評價和危險度評定，依據(jù)公共衛(wèi)生、經濟、社會、政治、文化等各公共衛(wèi)生、經濟、社會、政治、文化等各方面因素進行利弊分析和綜合評價，提出方面因素進行利弊分析和綜合評價，提出或發(fā)展適宜的外源物質危險性管理措施，或發(fā)展適宜的外源物質危險性管理措施，包括制定相應的法令、法規(guī)和條例等。包括制定相應的法令、法規(guī)和條例等。 2021-11-2539危險度管理的部分法規(guī)條例危險度管理的部分法規(guī)條例美國：美國：有毒物質管理法有毒物質管理法聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法我國：我國：食品安全性毒理學評價程序食品安全性毒理學評價程序農藥安全性毒理學評價程序

24、農藥安全性毒理學評價程序化學品毒性鑒定管理規(guī)范化學品毒性鑒定管理規(guī)范其他：其他： 2021-11-2540一、系統(tǒng)毒理學一、系統(tǒng)毒理學 傳統(tǒng)毒理學：形態(tài)、表型的描述傳統(tǒng)毒理學：形態(tài)、表型的描述 系統(tǒng)生物學及系統(tǒng)毒理學：系統(tǒng)生物學及系統(tǒng)毒理學： 系統(tǒng)生物學：是在分子水平上整體系統(tǒng)生物學：是在分子水平上整體研究生物系統(tǒng)的一門學科；研究生物系統(tǒng)的一門學科； 系統(tǒng)毒理學系統(tǒng)毒理學: 是系統(tǒng)生物學在毒理是系統(tǒng)生物學在毒理學的應用。學的應用。第五節(jié)第五節(jié) 毒理學展望毒理學展望2021-11-2541進展進展：各種各種“組學組學”用于毒理學研究用于毒理學研究 基因組學（基因組學（genomics）；）； 轉

25、錄組學（轉錄組學（transcriptomics）；）；蛋白質組學（蛋白質組學（proteomics）；）； 代謝組學（代謝組學（metabonomics）；）； 表型組學（表型組學（phenomics）；生物信息學（）；生物信息學（bioinformatics）。）。二、計算毒理學二、計算毒理學 是以計算化學、計算生物學或生物信息學及是以計算化學、計算生物學或生物信息學及系統(tǒng)生物學為基礎，運用先進的高通量測試系統(tǒng)生物學為基礎，運用先進的高通量測試方法，結合多種技術，研究和發(fā)展多種計算方法，結合多種技術，研究和發(fā)展多種計算模型，高效、快速篩檢和預測外源化學物的模型，高效、快速篩檢和預測外源化學

26、物的毒性和有害健康效應，確定并定量表征有毒毒性和有害健康效應，確定并定量表征有毒物質暴露的危險度。物質暴露的危險度。三、表觀遺傳毒理學三、表觀遺傳毒理學 重點研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及重點研究環(huán)境有害因素引起的、不涉及dna序列變化的、可遺傳的（通過有絲分序列變化的、可遺傳的（通過有絲分裂、減數(shù)分裂在體細胞間及代際間傳遞）裂、減數(shù)分裂在體細胞間及代際間傳遞）基因表達改變，主要涉及基因表達改變，主要涉及dna甲基化、組甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼蛋白修飾、染色質重塑和非編碼rna。四、毒理學替代法四、毒理學替代法動物實驗的動物實驗的“3r”原則原則 refinement；reduc

27、tion；replacemen 優(yōu)化；優(yōu)化； 減少；減少； 取代取代 體內試驗：體內試驗：in vivo； 體外試驗體外試驗：in vitro2021-11-2545五、轉化毒理學五、轉化毒理學 是研究如何將毒理學的基礎研究成果發(fā)展是研究如何將毒理學的基礎研究成果發(fā)展轉化為能應用于環(huán)境與人群監(jiān)測、環(huán)境相轉化為能應用于環(huán)境與人群監(jiān)測、環(huán)境相關疾病的早期診斷治療和預防、安全性評關疾病的早期診斷治療和預防、安全性評價、危險度評定和危險性管理的理論、方價、危險度評定和危險性管理的理論、方法、技術、產品和防控措施的一門新興的法、技術、產品和防控措施的一門新興的毒理學分支學科，是毒理學分支學科，是“組學組學”、計算生物、計算生物學、遺傳學、遺傳-表觀遺傳學等創(chuàng)新的時代產物。表觀遺傳學等創(chuàng)新的時代產物。2021-11-2547為什么需要學習毒理學？為什么需要學習毒理學？ 化學物種類繁多，毒性各異，多未鑒定?；瘜W物種類繁多，毒性各異，多未鑒定。 化學毒物也是引起疾病的重要因素。食化學毒物也是引起疾病的重要因素。食物、藥物、農藥及物、藥物、農