食管、胃靜脈曲張出血的藥物治療進展

1、食管、胃靜脈曲張出血的藥物治療進展 第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化內科 李兆申 進行內鏡下硬化治療或套扎術時加用奧曲肽（善寧）治療5天，可以提高止血效果，降低輸血量，尤其是在最初的2448小時內效果更為明顯。 食管、胃靜脈曲張并發(fā)靜脈破裂出血，是臨床多見的病癥。下面的描述中哪項是正確的？ A靜脈破裂出血一般不會帶來生命危險B藥物在靜脈曲張的治療中起效慢，因此主要還是采取內鏡、放射介入以及外科手段進行治療C在急性出血中，血管活性藥物（生長抑素、奧曲肽）的作用越來越受到重視食管胃靜脈曲張（Esophageal gastric varices, EGV）主要見于門脈高壓癥（Portal hyperte

2、nsion, PHT），常并發(fā)曲張靜脈破裂出血（Esophageal gastric variceal bleeding, EGVB），復發(fā)率與死亡率均較高。據(jù)文獻報告，EGVB占所有上消化道出血病例的10%30%，大約25%35%的肝硬化患者會發(fā)生曲張靜脈出血，而這些患者出血的原因中，有80%90%是由靜脈曲張破裂所引起的。約超過30%出血是致命性的，而幸存者中再出血的發(fā)生率高達70%。另這些患者出血后一年的生存率也較低（32%80%）。盡管目前臨床常用防治EGVB的手段很多，主要有藥物治療、內鏡治療、外科分流手術及經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），但其中藥物治療仍然在EGVB防治中起到舉

3、足輕重作用，也是一種不可缺少的重要措施。2000年英國消化病學會刊登了該國肝硬化患者食管靜脈曲張出血處理指南Guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic pationts. Gut, 2000, 46(Suppl ): iii1-iii15；同年，中華消化內鏡學會在昆明召開研討會制定了我國的食管胃底靜脈曲張內鏡下診斷與治療規(guī)范試行方案，并刊出（中華消化內鏡雜志，2000,17(4):198-199）。近年來，關于EGVB藥物防治重點集中在三個階段，即：靜脈曲張首次出血的預防（一級預防）；急性靜脈曲張出血的治療

4、；靜脈曲張再出血的預防（二級預防）?，F(xiàn)就三個方面的內容作一簡要介紹。食管胃靜脈曲張形成條件、首次出血的危險因素1.食管胃靜脈曲張形成的自然過程曲張靜脈的發(fā)生是指門脈壓力增高伴有側支循環(huán)形成，使門脈血能流入體循環(huán)。自發(fā)性分流發(fā)生于：（1）賁門處的胃-食管靜脈吻合；（2）肛管處，屬于門靜脈的上痔靜脈與屬于腔靜脈系統(tǒng)的中、下痔靜脈吻合；（3）肝鐮狀韌帶，通過臍旁靜脈的吻合支；（4）在腹壁和腹膜后組織從肝到橫膈，經(jīng)脾腎韌帶、網(wǎng)膜和腰靜脈的吻合枝；（5）從橫膈、胃、胰、脾和腎上腺，回流入左腎靜脈。許多證據(jù)提示靜脈曲張隨時間的延長而增大，Christensen等報道532例肝硬化患者，12年內曲張靜脈的累

5、積發(fā)生率從12%增加到90%。Cales和Pascal在80例隨訪16月的患者中，發(fā)現(xiàn)20%為新出現(xiàn)的曲張靜脈，42%輕度曲張靜脈明顯加大。Czaja等研究發(fā)現(xiàn)：在慢性活動性肝炎患者中，5年內靜脈曲張的陽性率由8%增至13%。靜脈曲張發(fā)生的兩個重要因素是：連續(xù)的肝臟損傷和門-體分流程度嚴重性。Baker等隨訪112例酒精性肝病靜脈曲張患者，發(fā)現(xiàn)22例戒酒者，9例曲張靜脈消失，7例縮小，6例無變化。Dagradi也證實這一點，對酒精性肝硬化患者隨訪3年，15例戒酒后有12例曲張靜脈減小，17例繼續(xù)飲酒者曲張靜脈增大。2.首次出血的危險因素誘發(fā)曲張靜脈出血的確切因素尚不十分清楚。最主要的影響因素可

6、能有：曲張靜脈內壓力；曲張靜脈的大?。磺鷱堨o脈壁張力；肝病的嚴重程度。（1） 門靜脈壓反映曲張靜脈內的壓力:肝靜脈壓力梯度（HVPG）>12mmHg是食管曲張靜脈發(fā)生和出血的必需條件。但是在門靜脈高壓嚴重程度與出血危險性之間并無密切的關系。然而HVPG與出血有明顯的相關性。Groszmann等研究顯示如果將HVPG降至<12mmHg，不會發(fā)生曲張靜脈出血。因而這一壓力是門脈高壓藥物治療的目標。（2） 曲張靜脈的大小:以內鏡檢查為準。曲張靜脈出血的危險性與曲張靜脈的大小有關。曲張靜脈嚴重程度的分級：1級為曲張靜脈在氣體吹脹食管時扁癟，2級為1級和3級之間的曲張靜脈，3級為曲張靜脈大至

7、足以堵塞食管腔。曲張靜脈壁和張力。Polio和Groszmann通過體外模型，認為曲張靜脈破裂與曲張靜脈壁的張力有關，張力取決于曲張靜脈的半徑。在這個模型中，增加曲張靜脈的大小和減低曲張靜脈壁的厚度引起曲張靜脈破裂。內鏡下表現(xiàn)如“紅色征”、“凸出條紋”可預測曲張靜脈出血。日本門脈高壓研究協(xié)會提出具有藍色曲張靜脈或櫻桃紅斑點的患者，80%會發(fā)生曲張靜脈出血。這些是肝硬化曲張靜脈出血的重要預警標志。（3）肝病嚴重程度與出血指數(shù)。北意大利內鏡協(xié)會（NIEC）和日本研究結果均認為：出血的危險性與以下三個因素有關：肝病的嚴重程度（Child分級）；曲張靜脈的大??；血管上“紅色凸出條紋”標志。NIEC的研

8、究顯示：出血危險性的范圍很大（6%76%），與這些因素的存在與否有關。進一步的研究顯示；HVPG和曲張靜脈內壓力亦是獨立的預測因子。食管靜脈曲張出血的一級藥物預防肝硬化患者一旦發(fā)生食管靜脈曲張，其出血的危險性為25%35%。曲張靜脈出血與預后也有密切關系，所以確定高?；颊撸A防其發(fā)生首次出血至關重要。1.一級預防適應證不論肝病嚴重程度如何，內鏡診斷為三級靜脈曲張者；及三級靜脈曲張伴Child B或C級者均為一級預防的指證。2.內鏡監(jiān)測指征所有肝硬化患者應在診斷時作內鏡檢查；如果第一次內鏡檢查時未見曲張靜脈，肝硬化患者應每三年作一次內鏡檢查；如診斷有小的曲張靜脈，患者應每年作內鏡檢查。國內外臨床

9、研究資料顯示：當今，一級預防的最佳方法是應用普奈洛爾（心得安），國外推薦劑量：起始劑量為40mg，每天兩次，如需要可增加至80mg，每天兩次。長效普奈洛爾的劑量為80或160mg。國內推薦劑量為10mg 3/日，每隔35天減量。有條件者檢測HVPG，無條件檢測HVPG者，最好達到靜息心率55次/分或較原來脈率下降25%。如果對普奈洛爾有禁忌或耐藥者，曲張靜脈結扎則是首選治療。內鏡下食管靜脈曲張結扎 盡管目前在一級預防中通常首選心得安和納多洛爾。但約有30%患者不耐受心得安。由于需長期服藥，部分患者依從性較差。因而，血管活性藥物（生長抑素、奧曲肽）越來越受重視。但有研究證明，單硝酸異山梨醇酯與心

10、得安合用，能協(xié)同降低門脈壓力，增強預防出血的效果。在一項隨機研究中，單硝酸異山梨醇酯與心得安合用，能使50%的患者HVPG降低20%以上，而單用心得安只能在10%的患者取得同樣效果。在另一項長達7年的隨訪中，對Child-Pugh分級A、B級的肝硬化患者，單硝酸異山梨醇酯與納多洛爾合用與單用納多洛爾相比，降低曲張靜脈出血發(fā)生的有效率超過50%。晚期肝硬化患者常不能耐受受體阻滯劑，受體阻滯劑與異山梨醇酯合用更無法耐受，因此此類患者是否合用兩種藥物仍有爭議。血管緊張素拮抗劑、血管緊張素轉移酶抑制劑在肝硬化患者并無療效且能引起低血壓，故不能替換心得安預防出血。關于心得安的療程，Abraczinkas

11、等的研究表明，停用心得安的患者，靜脈曲張的發(fā)生率與對照組相似，提示心得安的預防保護作用消失。更重要的是停用心得安后生存率明顯降低，因此，為預防出血心得安的療程應當是無期限的觀點得到證實。英國推薦的一級預防操作流程（圖1）。圖1肝硬化患者一級預防靜脈曲張出血的建議流程急性靜脈曲張出血的藥物治療急性出血藥物治療的優(yōu)點是可以在早期使用，并且不需要專門的技術。因此，藥物治療是可能存在曲張靜脈出血患者的非常有效的治療方法。1.血管加壓素可以降低內臟血流和門脈壓力。由于血管加壓素的半衰期短，因此應持續(xù)靜脈點滴。由于該藥可以使全身血管收縮，從而導致嚴重的血管并發(fā)癥，如心肌和腸系膜缺血和梗死，因此其使用受到限

12、制。硝酸甘油和血管加壓素合用可以提高療效，減少血管副作用的發(fā)生。2.Terlipressin是一種合成的血管加壓素類似物，與血管加壓素相比，其副作用少，半衰期長，因此可以間斷給藥。這一優(yōu)點使得該藥成功地用于治療可疑的曲張靜脈出血患者。盡管terlipressin至少與血管加壓素、生長抑素或內鏡下治療具有同樣的療效， 但由于價格昂貴，限制了其在臨床的應用 。3.生長抑素及其類似物奧曲肽，可以使80%的患者曲張靜脈出血停止，普遍認為，在控制急性曲張靜脈出血方面，其療效與血管加壓素、terlipressin和內鏡治療相當。生長抑素和奧曲肽的作用機制尚不清楚，可能通過預防餐后充血（腸道中的血液可以刺激

13、內臟血流）或通過作用于血管活性肽（如P物質或高血糖素）降低門脈壓力來發(fā)揮作用。生長抑素和奧曲肽均為靜脈給藥，副作用少（包括輕微的高血糖和腹部痙攣）。由于生長抑素、奧曲肽的安全性好，對全身循環(huán)系統(tǒng)的影響小，因此，使用時無需進行特殊的監(jiān)測。奧曲肽(善寧)于一九九三年進入中國，十年來，廣泛用于食管胃靜脈曲張出血的救治。并收到了良好的療效，檢索19942003年間，我國醫(yī)學期刊發(fā)表的有關奧曲肽（善寧）治療食管胃靜脈曲張出血的文獻，共有216篇論著，平均止血率為74%，無明顯的副反應。治療中另一個重要的新方法是將藥物治療如奧曲肽（善寧）與內鏡治療聯(lián)合應用。進行內鏡下硬化治療或套扎術時加用奧曲肽（善寧）治

14、療5天，可以提高止血效果，降低輸血量，尤其是在最初的2448小時內效果更為明顯。國內有一篇關于奧曲肽（善寧）用量的多中心、隨機、臨床對照研究表明：奧曲肽（50(g/h）治療食管、胃靜脈曲張大出血臨床療效觀察優(yōu)于（25gh）；該研究觀察兩種劑量奧曲肽治療食管胃靜脈曲張破裂出血的療效和安全性。方法 采用多中心、隨機、對照、開放試驗；共入選249例病人，分為兩組，其中奧曲肽（50gh）劑量組121例，奧曲肽（25gh）劑量組128例。每日奧曲肽用量：奧曲肽（50gh）劑量組為1200mg，奧曲肽（25gh）劑量組為600mg。結果 兩組治療前的基本資料相似，有很強的可比性。止血時間奧曲肽（50gh）

15、劑量組為12.1±12.5h，明顯快于奧曲肽（25gh）劑量組的19.3±19.6h（p<0.05）；6h、12h、24h、48h和72h止血率奧曲肽（50gh）劑量組為53.7%、77.7%、88.4%、90.1%和91.7%；明顯高于奧曲肽（25gh）劑量組的37.5%、53.9%、71.1%、75.8%和78.1%（p<0.05，0.01）；平均輸血量：奧曲肽（50gh）劑量組為296±396ml，少于奧曲肽（25gh）劑量組的413±525ml（ p=0.048），有顯著性差異。治療總有效率：奧曲肽（50gh）劑量組為91.7%，明顯

16、高于奧曲肽（25gh）劑量組的78.1%（p<0.01）。再出血率：奧曲肽（50(g/h）劑量組為9.9%，明顯低于奧曲肽（25gh）劑量組的24%（p<0.05）。死亡率：奧曲肽（50gh）劑量組為0.83%（1/121）；奧曲肽（25gh）劑量組為2.34%（3/128），兩者無顯著性差異。兩組均未發(fā)生明顯不良反應。結論 兩種劑量的奧曲肽對食管胃靜脈曲張均有效，奧曲肽（50gh）劑量組療效優(yōu)于奧曲肽（25gh）劑量組，且止血時間快、再出血率低，無不良反應。圖2 奧曲肽治療食管胃靜脈曲張破裂出血Child積分的比較圖3 治療前出血量比較（P0.085）圖4 奧曲肽治療食管胃靜脈曲

17、張止血率比較（* P<0.05 * P<0.01） 食管靜脈曲張的套扎術近40年來，因靜脈出血導致的死亡明顯下降，從約55%到目前的40%，這主要得益于各種內鏡技術和新藥物的出現(xiàn)。D'Amico等內鏡下硬化治療與藥物相比較的12項臨床試驗，共1146例患者進行薈萃分析，其中藥物包括垂體后葉素、特利加壓素、生長抑素和奧曲肽。結果，硬化治療與各種藥物無明顯差異。但硬化治療的并發(fā)癥較多。作者認為，與血管活性藥物相比，目前無充分證據(jù)支持急性硬化止血作為首選的、惟一的治療方法。Gross等所作的薈萃分析，檢索了Medline自19661999年的文獻，在461篇論文中有13篇隨機對照

18、研究符合其標準。結果發(fā)現(xiàn)治療靜脈活動出血，食管靜脈套扎（EVL）是最有效的方法（91.0%；95%CI82.4%96.3%），而縮血管藥物（垂體后葉素、特利加壓素）和血管活性藥物（生長抑素和奧曲肽）分別為（68.7%； 95% CI 61.7%75.2%）和（75.9%； 95% CI 68.1%82.6%），兩種治療方法有明顯差異。另外還證實，食管靜脈套扎與硬化治療無明顯差別，硬化治療與藥物相比也無明顯差別。硬化治療藥物與內鏡相結合治療急性食管靜脈出血正受到越來越多的重視，被認為是最有希望的手段。對8項臨床試驗共939例患者進行的薈萃分析顯示，聯(lián)合療法（血管活性藥物生長抑素奧曲肽加硬化治療或

19、EVL）能提高即時止血率和5天止血率。死亡率和嚴重并發(fā)癥無差異。認為血管活性藥物能增強內鏡止血的療效，兩者相結合可能是控制食管靜脈出血理想的方法。英國推薦急性管靜脈曲張出血的治療建議如圖5。圖5急性靜脈曲張出血的治療建議食管胃曲張靜脈出血的二級藥物預防大約2/3的患者會再次發(fā)生靜脈曲張出血，在首次出血后的6周內最為常見。臨床上預測早期再出血發(fā)生的因素包括：首次出血的嚴重程度（出現(xiàn)低血壓或需要輸血），肝功能失代償?shù)某潭龋涡阅X病和腎功能損傷?？赡艹霈F(xiàn)早期再出血的內鏡特點包括初次內鏡檢查時存在活動性出血，近期出血的征象，大的曲張靜脈。另外，肝靜脈壓力梯度測定的門脈高壓嚴重程度與發(fā)生再出血的危險、首

20、次靜脈曲張出血后的實際存活率密切相關，提示測定肝靜脈壓力梯度有利于辨別高?；颊摺Ｓ捎诖嬖诎l(fā)生再出血的危險，以及與其相關的病死率，因此應在首次出血事件發(fā)生后制定二級預防措施。但是，在某些病例中治療措施是相互矛盾的，目前還沒有統(tǒng)一的方案。例如，對于Child-Pugh A級或B級肝硬化患者，手術分流作為二級預防可能比藥物或內鏡治療更為有效，但是否進行手術關鍵取決于當?shù)赝饪漆t(yī)師的技術水平。通過藥物治療使門脈壓力較基線值降低20%以上可以使一年、二年和三年再出血的累積發(fā)生率從28%、39%和66%降低至4%、9%和9%。盡管根據(jù)門脈壓力的測量值調整藥物治療方案最為理想，但是測定肝靜脈壓力梯度的方法還未

21、成熟，因此，應根據(jù)臨床經(jīng)驗來對治療進行調整?，F(xiàn)在已經(jīng)有多種能降低門脈壓力的藥物用于二級預防。但只有受體阻斷劑的療效有充分的證據(jù)。多個隨機、安慰劑對照實驗，包括薈萃分析證實非選擇性受體阻斷劑可以降低發(fā)生再出血的危險，延長生存時間。但是受體阻斷劑的副作用是非常嚴重的，通常會限制這類藥物在肝硬化患者中的應用。單硝酸異山梨酯與受體阻斷劑合用可以增強受體阻斷劑預防靜脈曲張再出血的作用，但對生存率沒有影響，并且降低對治療的耐受性。一項有關Child-Pugh A級或B級肝硬化患者的隨機研究比較了受體阻斷劑與單硝酸異山梨酯合用與內鏡下硬化治療的療效。平均隨訪時間為18個月，納多洛爾與單硝酸異山梨酯合用在預防

22、再出血發(fā)生方面優(yōu)于硬化治療（再出血的發(fā)生率分別為25% vs 53%）。而且，藥物治療組有生存期延長的趨勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義。另外，最近的一項隨機試驗比較了受體阻斷劑與單硝酸異山梨酯合用、內鏡下曲張靜脈套扎術對Child-Pugh A級、B級和C級肝硬化患者的療效。所有患者中，套扎組再出血的發(fā)生率為49%，而藥物治療組為33%（P=0.04），但根據(jù)Child-Pugh進行分級后，藥物組主要對Child-Pugh A級或B級患者有效。值得提出的是，對于治療能夠改變血流動力學的患者（其定義為，肝靜脈壓力梯度與基礎值相比減少12mmHg或20%以上），發(fā)生再次出血的危險和死亡率均顯著降低。國外，多數(shù)專家推薦內鏡下套扎治療與普奈洛爾聯(lián)合應用有較好預防再出血的效果，可能為今后發(fā)展趨勢。預防再出血的方法有EVL，EVL加硬化治療， EVL加藥物治療等。何者為預防再出血最有效的方法尚未達成共識。但目前，內鏡