鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案2014

1、DPP-250C平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案編號(hào)：SVP-QJ-1308-01制訂人： 日 期： 審核人： 日 期： 日 期： 日 期： 批準(zhǔn)人： 日 期： 設(shè)備名稱：平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)型 號(hào)：DPP-250C制造廠商：*出廠日期：2014年10月使用部門：固體制劑車間安裝位置：鋁塑包裝間設(shè)備編號(hào)：S-GT-011目 錄1. 概述 41.1 驗(yàn)證目的41.2 設(shè)備簡介41.3 驗(yàn)證描述41.4 驗(yàn)證小組組成及分工41.5 驗(yàn)證培訓(xùn)41.6 驗(yàn)證時(shí)間安排42. 驗(yàn)證內(nèi)容 52.1 主要檢驗(yàn)儀器確認(rèn) 52.2 關(guān)鍵部位、參照產(chǎn)品、殘留限度52.3 清潔驗(yàn)證 63. 再驗(yàn)證周期 84. 確認(rèn)評(píng)

2、價(jià)及建議 85. 最終審核意見 86. 附驗(yàn)證檢查記錄 8驗(yàn)證項(xiàng)目小組會(huì)簽單職 責(zé)姓 名部 門時(shí) 間項(xiàng)目組長QAQC計(jì)量管理員操作人員操作人員操作人員XXXXXXXXXXXX頁數(shù) 12/121 概述：1.1 驗(yàn)證目的：為了防止污染和交叉污染，確保清潔完全徹底，采用物理外觀檢查、活性成分殘留檢查、清潔劑殘留、微生物限度檢查，對(duì)清潔效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，確認(rèn)清潔、消毒程序能符合生產(chǎn)工藝要求，沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)。1.2 設(shè)備簡介：平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)，用于片劑、膠囊劑等固體制劑的泡罩式密封包裝生產(chǎn)。由機(jī)械傳動(dòng)裝置，包材傳送系統(tǒng)，電加熱系統(tǒng)，熱合、沖裁機(jī)構(gòu)，控制系統(tǒng)及藥品輸送系統(tǒng)組

3、成。PVC/PVDC經(jīng)包材傳送系統(tǒng)進(jìn)入熱合機(jī)構(gòu)，藥品通過輸送系統(tǒng)進(jìn)入泡罩后熱壓成型，經(jīng)沖裁機(jī)構(gòu)分成所需板塊。1.3 驗(yàn)證描述：目前該設(shè)備主要用于扎來普隆片、星瑙靈片的內(nèi)包裝。確認(rèn)生產(chǎn)結(jié)束后至清潔進(jìn)行時(shí)的放置時(shí)間DHT；按平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔、消毒操作規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒。對(duì)設(shè)備最難清洗部位進(jìn)行擦拭取樣、分析、評(píng)價(jià)，確認(rèn)所制訂的清潔消毒操作規(guī)程能滿足工藝要求；確認(rèn)清潔過程對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)無污染。若不能滿足，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行方法的調(diào)整，同時(shí)提出修正方案，并重新驗(yàn)證。清潔消毒后， 48，72，96小時(shí)分別取樣檢測微生物，進(jìn)行清潔有效期驗(yàn)證。若出現(xiàn)偏差，進(jìn)行必要的偏差處理。清洗效果驗(yàn)證須連續(xù)進(jìn)行3批。1.4

4、驗(yàn)證小組組成及分工：部門責(zé)任人職責(zé)固體制劑車間車間主任驗(yàn)證方案的起草、實(shí)施，驗(yàn)證數(shù)據(jù)的收集，驗(yàn)證報(bào)告的起草生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)人驗(yàn)證方案的審核，驗(yàn)證工作的協(xié)調(diào)質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人驗(yàn)證方案的審核，驗(yàn)證過程的監(jiān)督，樣品的采集、分析，驗(yàn)證報(bào)告的審核1.5 驗(yàn)證培訓(xùn)：培訓(xùn)內(nèi)容日期簽名平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔、消毒標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔工具的使用和清潔消毒操作規(guī)程消毒液配制、貯存、發(fā)放操作規(guī)程平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案設(shè)備清潔擦拭取樣回收率驗(yàn)證方案1.6 驗(yàn)證時(shí)間安排：2014年··月20日··月··日進(jìn)行方案培訓(xùn)，進(jìn)行技術(shù)準(zhǔn)備。2014年·&

5、#183;月··日··月··日進(jìn)行方案實(shí)施。2014年··月··日··月··日形成驗(yàn)證報(bào)告。2 驗(yàn)證內(nèi)容：2.1 主要檢測儀器確認(rèn)：序號(hào)儀器儀表名稱規(guī)格型號(hào)安裝位置校驗(yàn)情況1生化培養(yǎng)箱質(zhì)檢中心2霉菌培養(yǎng)箱質(zhì)檢中心3紫外分光光度計(jì)質(zhì)檢中心評(píng)定結(jié)論：檢查人/日期 復(fù)核人/日期2.2 關(guān)鍵部位、參照產(chǎn)品、殘留限度：2.2.1 最難清潔的關(guān)鍵部位：加料斗內(nèi)壁、盤型刷、滾刷、成型膜。（詳見附圖1）2.2.2 參照產(chǎn)品目前該設(shè)備主要用于XXXXXX、XXXXXX的內(nèi)包

6、裝。扎來普隆片是素片，包裝過程有粉末產(chǎn)生，且扎來普隆難溶于水；星瑙靈片為綠色糖衣片，其主藥（金絲桃苷）含量每片僅約0.005mg，鋁塑包裝過程中，除非產(chǎn)生大量的碎片，否則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其檢出限度。鑒于上述原因，本驗(yàn)證考慮檢測扎來普隆殘留量。2.2.3 活性殘留限度2.2.3.1 最低日治療劑量的1/1000（安全系數(shù)）殘留限度計(jì)算產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量XXX a扎來5.6%5mg10mg18XXXX b復(fù)合成分5%15mg30mg50清洗前產(chǎn)品扎來普隆片a，清洗后產(chǎn)品星瑙靈片b；清洗后產(chǎn)品： 每個(gè)棉簽的殘留限度 = = = 4160g/100cm2MTDa

7、清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分Nb 清洗后產(chǎn)品的批量MDDb清洗后產(chǎn)品最大每日給藥劑量中的活性成分Sb 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比（%，w/w）Sa+b 產(chǎn)品之間共用面積為10000 cm22.2.3.2 活性濃度限度以10×10-6（10ppm）計(jì)算 下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量B為50kg 安全因子F=10 每批殘留總量=B×10×10-6=50 kg×10×10-6=500mg 表面殘留物限度L =每批殘留總量/Sa+b=500mg/ 10000= 0.05mg/ cm2 = 5mg/100 cm2表面殘留限L=5 mg/100 cm2

8、/10=500g/100 cm2經(jīng)計(jì)算最低日治療劑量的1/1000濃度限度計(jì)算10×10-6，應(yīng)采用濃度限度計(jì)算，即在100cm2取樣面積內(nèi)，棉簽擦拭后檢驗(yàn)出扎來普隆殘留量小于500g，則可認(rèn)為按平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔消毒操作規(guī)程操作達(dá)到設(shè)備的清洗要求。2.3 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)后或超出清潔有效期，按平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清潔、消毒操作規(guī)程進(jìn)行清潔、消毒，清潔后進(jìn)行物理外現(xiàn)檢查，活性殘留限度測定，清潔劑殘留，微生物檢測，連續(xù)3批次驗(yàn)證確認(rèn)。2.3.1 生產(chǎn)結(jié)束后至清潔進(jìn)行時(shí)放置時(shí)間的確定生產(chǎn)結(jié)束后，設(shè)備放置4小時(shí)，取樣測定微生物，取樣與檢驗(yàn)方法同（2.3.4微生物），檢測結(jié)果見附件1。

9、2.3.2 物理外觀檢查2.3.2.1 清洗后目測檢查：無明顯污跡，不得有可見的藥品殘留痕跡，不得有脫屑、生銹或異常痕跡。2.3.2.2 設(shè)備清潔驗(yàn)證外觀檢查記錄見附件2。2.3.3 化學(xué)（活性）殘留限度測定2.3.3.1 可接受標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)公式2.2.3.1計(jì)算最大允許的殘留量為500g/100 cm2。將取樣后的棉簽制成供試品液50ml。每毫升供試品液最大允許的殘留量：500/50ml=10g/ml。每毫升小于10g。2.3.3.2 取樣方法：用經(jīng)乙醇潤濕的棉簽(在瓶頸內(nèi)則擠壓多余的液體)，將棉簽按在加料斗、盤型刷、滾刷等部件的表面上，用力使棉簽稍許彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面并翻轉(zhuǎn)棉簽，

10、可采用之字形迂回擦拭（見圖1）。每一個(gè)棉簽擦試面積25cm2，每次取樣時(shí)使用4個(gè)棉簽，合計(jì)取樣面積100cm2取樣完畢后將棉簽放入試管中，用塞密封。圖1：擦拭取樣示意圖2.3.3.3 檢驗(yàn)方法： 取出含有供試品的棉簽，按扎來普隆檢驗(yàn)方法進(jìn)行樣品制備與檢驗(yàn)。 殘留量測得值應(yīng)用回收因子修正，殘留量（修正值）=樣品檢測出的殘留量×回收因子備注：回收因子RF=殘留量實(shí)際值/殘留量的測量值=1/回收率 設(shè)備清潔驗(yàn)證化學(xué)活性殘留量檢驗(yàn)記錄見附件3。2.3.4 微生物檢測（清潔后）2.3.4.1 取樣方法：用已滅菌棉簽置滅菌生理鹽水中浸濕，并擠壓除去多余的溶劑，再用棉簽分別擦拭加料斗、盤型刷、滾刷

11、、成型膜（擦拭部位需避開化學(xué)殘留取樣），擦拭過程要覆蓋整個(gè)表面，并翻轉(zhuǎn)棉簽，還要讓棉簽從不同的方向進(jìn)行擦拭，呈之字形迂回擦拭（見圖1），每個(gè)部位用4支棉簽，每支棉簽采樣面積約25cm2，共計(jì)100cm2。2.3.4.2 檢驗(yàn)方法：將4根取樣棉簽用無菌剪刀將棉頭剪下，放入100ml滅菌生理鹽水中反復(fù)振蕩不少于10分鐘，將振蕩后的生理鹽水采用薄膜過濾法，檢測細(xì)菌數(shù)；另取四根已滅菌棉簽放入100ml滅菌生理鹽水中，同法操作，作為空白對(duì)照。2.2.4.3 可接受標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不得過50CFU/25 cm2。檢查結(jié)果見附件4。2.3.5 清潔劑（3%NaHCO3）殘留量檢測2.3.5.1 按中國藥典2

12、010版純化水標(biāo)準(zhǔn)酸堿度項(xiàng)檢測。2.3.5.2 方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)：棉簽或直接取10ml沖洗液至試管中，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。檢查結(jié)果見附件52.3.6 清潔有效期確認(rèn)為保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程中間歇生產(chǎn)安全，有效防止微生物的污染，在清潔驗(yàn)證過程中的設(shè)定微生物取樣時(shí)間：DPP-250C平板式鋁塑泡罩包裝機(jī)清洗消毒完成后,放置48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)分別檢測微生物限度,取樣方法和檢驗(yàn)方法參照2.3.4項(xiàng)目進(jìn)行。檢測結(jié)果見附件4。3 再驗(yàn)證周期3.1 清潔程序作重要修改后；3.2 清潔劑的種類進(jìn)行更改；3.3 生產(chǎn)的品種有所變動(dòng)；3.4 設(shè)備

13、結(jié)構(gòu)有重大變更。3.5 規(guī)定的再驗(yàn)證周期：每年一次。4 最終評(píng)價(jià)及驗(yàn)證報(bào)告5 最終審核意見6 附驗(yàn)證檢查記錄附件1：設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后（4）清潔前的微生物檢測批號(hào)/序號(hào)棉簽表面加料斗內(nèi)壁成型膜盤型刷滾 刷熱壓輥可接受標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不得過50CFU/25 cm2結(jié)果評(píng)定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件2：設(shè)備清潔驗(yàn)證外觀檢查記錄批 號(hào)清潔日期設(shè)備表面棉簽表面加料斗內(nèi)壁成型膜盤型刷滾 刷熱壓輥可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備表面無明顯污跡，無藥品殘留痕跡，無脫屑、生銹等異常痕跡；棉簽表面無明顯污跡。結(jié)果評(píng)定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件3：設(shè)備清潔化學(xué)殘留限度檢驗(yàn)記錄批 號(hào)清潔日期擦拭部位殘留量加料斗內(nèi)壁盤型刷滾 刷可接受標(biāo)準(zhǔn)100cm2取樣面積內(nèi)，棉簽擦拭后檢驗(yàn)出扎來普隆殘留量小于500g結(jié)果評(píng)定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件4：設(shè)備消毒后微生物限度檢查記錄消毒劑名稱：取樣時(shí)間觀察結(jié)果（CFU/25 cm2）加料斗內(nèi)壁成型膜滾 刷盤 型 刷批 號(hào)：消毒日期：0h48h72h96h批 號(hào)：消毒日期：0h48h72h96h批 號(hào)：消毒日期：0h48h72h96h可接受標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不得過50CFU