四種碳青霉烯類藥物的比較

1、四種碳青霉烯類藥物的比較比較項目亞胺培南：西司他?。?1: 1）（泰能）帕尼培南：倍他米?。? : 1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）藥理作用與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損， 菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒 性小，MIC與MBC非常接近，為濃度依賴性和時間依賴性且具有 PAE,當(dāng)超過一定血藥濃度時 PAE則不再延長。上市時間美國Merck公 司1979研制，1985年首次在德國上市日本三共制藥公司1983開發(fā)，1993年首先在日本上市日本住友制

2、藥 株式會社開發(fā)，1994年首先在意大利上市美國Merck公司研制開發(fā)，1998年首次在 美國上市結(jié)構(gòu)特點與 3 -內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替，2，3位以雙鍵結(jié)合（二氫吡咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐 3 -內(nèi)酰胺酶）， 6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐3 -內(nèi)酰胺酶）1 , C-3:是碳青霉烯類抗生素最重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗 綠膿桿菌活性相關(guān)， 但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與其堿性強弱正相 關(guān)。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提咼）2, C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，3 -內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐3 -內(nèi)酰胺酶，3, C-4位上有3 -甲基

3、：耐腎脫氫肽酶（DHP-1）的結(jié)構(gòu)，增加對 DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的活性也有增強。（亞胺培南、帕尼培南無）4，親脂性基團與堿性基團：親脂性基團-抑制革蘭陽性菌的活性堿性基團一抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）結(jié)構(gòu)區(qū)別C4, C2無取代 基團,對DHP-1 不穩(wěn)定。C2位有（乙酰亞 胺吡咯一3 基） 硫健取代，增加了 對腎脫氫肽酶的 穩(wěn)定性。但由于 其單獨使用時會 在腎皮質(zhì)蓄積，并 導(dǎo)致腎小管壞死C4位有3 -甲 基，增加對DHP-1 的穩(wěn)定 性，第1個不需配用酶抑制劑C-4有3 -甲基, SH側(cè)鏈的2（3羧基 苯基）氨基 碳基吡咯烷, 使該化合物有 較高的蛋白結(jié) 合率,半衰期延

4、長，脫氫肽酶（質(zhì)量比1 : 1）西司他丁作為 腎脫氫肽酶的 抑制劑，可完全 阻止其在腎內(nèi) 代謝提高療效 并降低降解產(chǎn)對DHP-1穩(wěn)定， 倍他米隆為有機 離子轉(zhuǎn)運抑制劑， 減少帕尼培南在 腎皮質(zhì)中的蓄積C-4有3 -甲基，對DHP-1穩(wěn)定，C-4有3 -甲基,對DHP-1穩(wěn)定物腎毒性，中樞毒性反 應(yīng)率較高（031.0%） 不適用于腦膜炎 的治療，且不得與 阿昔洛韋聯(lián)用。機制：抑制腦內(nèi)GABA與其受體 結(jié)合，導(dǎo)致肌顫、 肢體抽動、驚厥、 癲癇等中樞毒性 反應(yīng)。發(fā)生率與劑量和 速度相關(guān)，用量大（4 g/d），滴速 快，特別是老年 人、有中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾患基礎(chǔ)、腎功 能不全或有癲癇 史者更易發(fā)生。較少

5、（v 0.1%），用于中樞感染較少（v 0.1%）， 用于中樞感染。FDA已批準(zhǔn)用于 兒童化膿性腦膜 炎的治療。但與疫 苗合用可使疫苗 失敗,與丙戊酸鈉 合用，導(dǎo)致癲癇發(fā) 作較少，未推薦用于中樞感染神經(jīng)和腎毒 性比較C-3堿性最弱，神 經(jīng)和腎毒性最小抗菌譜共性抗菌譜廣對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細菌均具 有很強的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA、嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點在于耐酶，對產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+（強于克倍寧）+G+球菌 (MSSA)+（強于泰能）+腸桿菌+較強+厭氧菌（強于甲、克林、氯霉素）+腸球菌耐藥銅綠（AMP-c 除外

6、）+無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE對酶不穩(wěn)定，不敏感ESBLs穩(wěn)定，為產(chǎn)ESBLs菌株的首選藥AMP-c （部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定適應(yīng)癥腹腔內(nèi)感染；下呼 吸道感染；泌尿生 殖道感染；生殖系 統(tǒng)感染；膿毒血癥（不宜用肌肉注 射劑型）；骨關(guān)節(jié) 感染；皮膚軟組織 感染；心內(nèi)膜炎呼吸糸統(tǒng)感，腹腔感 染，泌尿、生殖系統(tǒng) 感染，皮膚、軟組織 感染，骨、關(guān)節(jié)感染， 敗血癥、感染性心內(nèi) 膜炎，化膿性腦膜炎 等肺炎及院內(nèi)獲得 性肺炎，敗血癥、 細菌性腦膜炎，尿 路感染，腹腔內(nèi)感 染，婦科感染，皮 膚及軟組織感染。腹腔內(nèi)感染；社區(qū) 獲得性肺炎；有并 發(fā)癥的泌尿道感 染；急性生殖系統(tǒng) 感染

7、；皮膚軟組織 感染，在新的感染 治療指南中厄他 培南可以作為單 藥經(jīng)驗性治療的 選擇。用法用量對于醫(yī)院內(nèi)感染 的輕度病人，亞胺 培南的用量為每6小時250 m g，中度感染為每6小時8小時500m g,嚴重感染為1 g，q 8 h。兒童每 次 12.5mg -kg- 1 。每日最高劑量4g給藥量為0.5g，每日 2次,靜滴。重癥及難 治性感染增至每次1g ,每日2次靜滴。 每日最高劑量2g ,每 次靜滴需 30min以 上。兒童 1020mg - kg - 1 ,每日 24次,靜滴。每次0.5g1g，每6h8h 1次,靜滴。 兒童為每 6h8h1次，每次10-20mg - kg-1該藥不僅可靜

8、脈 滴注，還可以肌注 給藥每次1.0g，每日1 次,靜滴。腎功能損 傷者為每日0.5g, 輸注時間為30min。不能用含葡萄糖 溶液稀釋耐藥機制1. 產(chǎn)生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯類藥物；2. 外膜孔蛋白減少或丟失3. 主動泵出系統(tǒng)過度表達4. 青霉素結(jié)合蛋白改變。其中碳青霉烯酶的產(chǎn)生是細菌對該類藥物的主要耐藥機制。 銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥產(chǎn)生耐藥的主要是外膜孔蛋白 的缺失，其次是3 -內(nèi)酰胺酶的水解作用內(nèi)毒素誘導(dǎo)較弱強強強T 1/21 h左右1 h左右1 h左右45小時，Qd臨床特點針對產(chǎn)ESBL s菌感染的治療，臨床主要推薦使用碳 青霉烯類藥物，除了針對泌尿系感染，而且對喹諾酮類 敏感，一線治療首選喹諾酮類，而對菌血癥、HAP及腹 腔內(nèi)感染，則首選碳青霉