無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專

1、無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識 (終稿 )無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識（終稿）血尿酸水平升高與體內(nèi)核酸代謝異常和腎臟排泄減少相關(guān)，正常情況下血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl ，國際上將高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA） 的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 定 義 為 血 尿 酸 水 平 男 >420umol/l(7mg/dl),女>357umol/l(6mg/dl) ，沒有發(fā)作痛風(fēng)的HUA稱為無癥狀HUA。HUA 常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)， 因此長期以來HUA 僅僅被認(rèn)為

2、是代謝異常的一種標(biāo)記。近20 年來 10 多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約10 萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實(shí)HUA 是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，目前尚沒有循證證據(jù)顯示降低血尿酸可降低心血管事件風(fēng)險，所以指南沒有把 HUA 列為心血管疾病的獨(dú)立危險因素。 但鑒于高尿酸與血管、 心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。1/272002 年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會在全球第一個提出，對無癥狀HUA 應(yīng)根據(jù)心血管危險因素或并存的心血管疾病給予分層治療。我國存在著大量合并多種心血管危險因素或缺血性心臟病的無癥狀 HUA 患者，臨床醫(yī)生對無癥狀 HUA 如何處理觀點(diǎn)不

3、一致，無癥狀 HUA 是否有治療的必要性，治療標(biāo)準(zhǔn)如何確定，是目前有待解決的問題。為此，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖?HUA 和心血管疾病的關(guān)系以及治療的必要性進(jìn)行廣泛討論，最終達(dá)成無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識。一、 HUA 的流行病學(xué)從歐美發(fā)達(dá)國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)看，HUA 的患病率隨著國家經(jīng)濟(jì)水平的提高而增加，與糖尿病、 高血脂癥有著相似的流行趨勢，提示 HUA 與生活方式密切相關(guān)。我國的流行病學(xué)資料支持這一推論。上世紀(jì)80 年代初期 ,方圻等調(diào)查顯示中國男性 HUA 的患病率為 1.4%，女性為 1.3%【 1】。90 年代中期以后調(diào)查顯示男性 H

4、UA 患病率為 8.2%-19.8%，女性為 5.1%-7.6%2。10 年間我國 HUA 患病率平均約增加了10 倍。而且南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū) HUA 的患病率較同期國內(nèi)其他地區(qū)高 3,4,5,應(yīng)該與該地區(qū)生活水平提高快 ,2/27進(jìn)食海產(chǎn)品和高蛋白、高膽固醇食物較多有關(guān)。根據(jù)近年各地HUA 患病率的報道，保守估計目前我國約有HUA 者 1.2 億，約占總?cè)丝诘?0%，高發(fā)年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來年輕化趨勢加劇。二、尿酸的代謝尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種，內(nèi)源性為自身合成或核酸降解（大約 600mg/d) ，約占體內(nèi)總尿酸量的 80%；外源性為攝入嘌呤飲食（大

5、約 100mg/d ），約占體內(nèi)總尿酸量的 20%。在正常狀態(tài)，體內(nèi)尿酸池為 1200mg，每天產(chǎn)生尿酸約750mg，排出約 800-1000mg，30%從腸道和膽道排泄， 70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少 5%-25%，就可導(dǎo)致 HUA。正常情況下，人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加。3/27三、 HUA 的危險因素HUA 與年齡、性別、地區(qū)分布、種族、遺傳、和社會地位都有一定關(guān)系。隨年齡增加、 男性、一級親屬中有 HUA史、靜坐的生活方式和社會地位高的人群以及存在心血管危險因素和腎功能不全

6、患者易發(fā)生HUA。進(jìn)食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長時間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如噻嗪類利尿劑、復(fù)方降壓片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛爾等都阻止尿酸排泄。四、 HUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、 HUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男 >420umol/l(7mg/dl) 或女 >357umol/l(6mg/dl) 。2、 HUA 的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)HUA 病因，給予針對性治療。HUA 患者低嘌呤飲食5 天后，留取 24 小時尿檢測尿尿酸水平。（ 1）尿酸排泄不

7、良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h ，尿酸清除率（ Cua, 尿尿酸 x 每分鐘尿量 / 血尿酸） <6.2ml/min 。4/27（ 2）尿酸生成過多型： 尿酸排泄大于 0.51mg/kg/h ，尿酸清除率 6.2ml/min 。（ 3）混合型：尿酸排泄超過 0.51mg/kg/h ，尿酸清除率 <6.2ml/min ?？紤]到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除率 (Ccr)校正，根據(jù) Cua/Ccr 比值對 HUA 分型如下： >10%為尿酸生成過多型， <5% 為尿酸排泄不良型， 5-10%之間為混合型。五、 HUA 與心血管疾

8、病因果關(guān)系的流行病學(xué)（一） HUA與心血管危險因素1、 HUA 與高血壓1879 年 MOHAMED 首次提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，1889 年 Haig提出低嘌呤飲食可做為預(yù)防高血壓的手段。1990 年后多個心血管流行病學(xué)研究一致證實(shí)血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險因素7，8，9，血尿酸水平每增加 59.5umol/l ，高血壓發(fā)病相對危險增加25%。臨床研究發(fā)現(xiàn) 6，原發(fā)性高血壓患者90%合并 HUA，而繼發(fā)性高血壓患者5/27只有 30%合并 HUA，提示 HUA 與原發(fā)性高血壓有因果關(guān)系。一項(xiàng)經(jīng)典的動物試驗(yàn)證實(shí)高尿酸與高血壓的因果關(guān)系10 ，該研究通過誘導(dǎo)劑使大鼠血尿酸水平在7 周內(nèi)

9、升高 1.6mg/dl ，收縮壓隨之平均增加2.2mmHg。但如果同時給予降低血尿酸藥物如別嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關(guān)。2.HUA 與糖尿病長期 HUA 可破壞胰腺 細(xì)胞功能而誘發(fā)糖尿病。兩項(xiàng)研究提示長期HUA與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有因果關(guān)系。來自韓國和日本的兩項(xiàng)前瞻性臨床研究 11，12，共入選 2951 例中年 HUA 患者，隨訪 6-7 年，發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平 >398umo/l 者，遠(yuǎn)期糖耐量異常和 2型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l 者增加 78%。3 HUA 與高甘油三酯血癥6/27國內(nèi)外的流行病學(xué)資料

10、一致顯示血尿酸和甘油三酯之間有相關(guān)性13，14，15。關(guān)于尿酸和甘油三酯關(guān)系的前瞻性隊列研究目前只有一項(xiàng)【16】，該研究隨訪 8 年，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)甘油三酯是未來HUA 獨(dú)立預(yù)測因素。動物試驗(yàn)觀察到，人工形成高尿酸血癥鼠血甘油三酯水平明顯高于血尿酸正常鼠【 17,18】，提示尿酸對血甘油三酯代謝有一定影響。但尿酸和甘油三酯之間相互影響的機(jī)制以及尿酸和甘油三酯之間的因果關(guān)系目前并不十分明確。4 HUA 與代謝綜合征代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程以及游離脂肪酸代謝過程中血尿酸生成增加，同時通過增加腎臟對尿酸的重吸收，直接導(dǎo)致高尿酸血癥。代謝綜合征患者中70%同

11、時合并 HUA，因此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA 納入代謝綜合征 19 。7/27HUA 常與代謝綜合征各項(xiàng)指標(biāo)伴發(fā)，如HUA 患者中約80%合并高血壓，50%-70%合并超重或肥胖， 67%以上合并高脂血癥。我國一項(xiàng)1600 人的橫斷面調(diào)查顯示【 20】，在我國代謝性危險因素人群中HUA 的患病率男性和女性分別為 20.58%和 30.55%。HUA 合并 3 種以上代謝性危險因素 （肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥）的比例男性和女性分別高達(dá) 76.92%和 67.64%。（二）、 HUA 與心血管疾病1、 HUA 與冠心病尿酸是冠心病死亡獨(dú)立危險

12、因素芝加哥心臟研究 21 、美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES研究） 22 和 MONICA 研究 23 ，校正傳統(tǒng)心血管危險因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無論性別， 尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險因素。血尿酸每升高 59.5umol/l(1mg/dl) ，死亡危險性男性增加 48%，女性增加126%。血尿酸 >357umol/l(6mg/dl) 是冠心病的獨(dú)立危險因素， 血尿酸 >416.5 umol/l (7mg/dl) 是腦卒中的獨(dú)立危險因素 24， 25。對于已確診冠心病患者， Bickel 等27 發(fā)現(xiàn)血尿酸 >7.5mg/d

13、l（ 433umol/l ）人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl8/27(303umol/l) 人群的 5 倍，多因素分析證實(shí)血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險因素。尿酸是心血管事件的獨(dú)立危險因素4 項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床研究：MRFIT 研究 28 、PIUMA 研究 29 、Rotterdam隊列研究 30 和美國 worksite 研究 31 ，均顯示血尿酸水平是急性心肌梗死、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險因素，血尿酸升高86umol/l 預(yù)測心血管事件的能力高于總膽固醇升高1.078mmol/l 和血壓升高 21.3mmHg 。但 MONICA研究認(rèn)為血尿酸并不

14、能預(yù)測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。最近我國臺灣Wen-HarnPan 等對 41879 例男性和 48514 例女性隨訪 8 年，結(jié)果顯示血尿酸同樣是我國普通人群、低危和高危人群全因死亡、總心血管事件和缺血性腦中風(fēng)的獨(dú)立危險因素【26】。9/27血尿酸是否可作為心血管事件的獨(dú)立危險因素，以及血尿酸對心血管事件的影響是否有性別差異，值得進(jìn)一步探討。2.HUA 與腎臟損害尿酸與腎臟疾病關(guān)系密切。除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動脈和慢性間質(zhì)炎癥使腎損害加重外，許多流行病學(xué)調(diào)查和動物研究顯示，尿酸可直接使腎小球入球小動脈發(fā)生微血管病變，導(dǎo)致慢性腎臟疾病。日本兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)尿酸與腎臟病變發(fā)生發(fā)展相關(guān)。發(fā)

15、現(xiàn)血尿酸 >8.5mg/dl (476umol/l) 者腎衰竭風(fēng)險較尿酸在 5.0-6.4mg/dl(298umol/l- 381umol/l) 者增加 8 倍 32。血尿酸男性 7.0mg/dl (420umol/l),女性 6.0mg/dl (357 umol/l) 終末期腎病的發(fā)生危險分別增加4 倍和 9 倍 33 。最近兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性長期隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)，血尿酸每升高1mg/dl ，腎臟病風(fēng)險增加71%，腎功能惡化風(fēng)險（GFR下降 3ml/min/1.73ml/年）增加 14%34。與血尿酸正常人群相比，血尿酸在 7.0-8.9mg/dl 人群新發(fā)腎臟疾病的危險增加2

16、 倍， 9mg/dl 人群新發(fā)腎臟疾病風(fēng)險增加3 倍【 35】。10/27一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究探討降尿酸治療對延緩腎臟病變的作用，應(yīng)用別嘌呤醇 100-300mg/d 一年，與未用藥組比較， 血肌酐增長率降低50%。間接提示高尿酸血癥與腎功能損害進(jìn)展有關(guān)36 。3、 HUA 與心力衰竭目前有兩項(xiàng)前瞻性研究顯示 HUA 可作為急慢性心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo) 37，38，但是否 可作為一項(xiàng)直接指標(biāo)，抑或只是間接指標(biāo)，目前尚不清楚。綜上所述，高尿酸血癥與下列心血管危險因素、靶器官亞臨床損害及臨床疾病相關(guān)：六、無癥狀HUA 藥物治療相關(guān)臨床研究目前對無癥狀 HUA 合并多種心血管危險因素或心血

17、管疾病時是否給予降尿酸治療，還沒有一致意見。降尿酸治療能否成為一個降低心血管終點(diǎn)事件的有效措施還缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)，目前有限的研究如下。11/27LIFE研究和 GREACE研究間接提示了藥物降低血UA水平對心血管終點(diǎn)事件的影響。但LIFE和 GREACE研究都不是專門評價降低血UA 水平對心血管疾病預(yù)后影響的研究。一項(xiàng)別嘌呤醇干預(yù)隨機(jī)對照研究 39 ，入選 169 冠狀動脈旁路移植術(shù)患者，探討術(shù)前接受別嘌呤醇治療對手術(shù)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，與未應(yīng)用別嘌呤醇比較，別嘌呤醇組術(shù)后心臟功能改善、死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加。Kanby 等入選 48 例腎功能正常的HUA 患者和 21 例尿酸正

18、常者， HUA 者給予別嘌呤醇300mg/d3 個月，結(jié)果顯示血壓、血尿酸和肌酐清除率在應(yīng)用別嘌呤醇組明顯改善40 。12/27一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉研究，入選 30 例新診斷的 I 級高血壓合并輕度 HUA 的青少年患者，交叉給予別嘌呤醇和安慰劑400mg/d 四周，結(jié)果顯示別嘌呤醇治療與安慰劑比較可明顯降低血壓（收縮壓6.3vs 0.8mmHg，舒張壓 4.6 vs 0.3mmHg），接受別嘌呤醇治療的患者2/3 血壓恢復(fù)正常 41 。降尿酸藥物是否可作為一種新的降壓藥物用于臨床，還需大規(guī)模臨床研究證實(shí)，是否適用于長期高血壓合并HUA 患者仍需要進(jìn)一步探討。對于長期HUA，血管壁已經(jīng)發(fā)

19、生動脈硬化并形成高血壓，此時的高血壓已成非尿酸依賴性，即使應(yīng)用降尿酸藥物，也不會產(chǎn)生明顯的降壓作用。因此，HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)。七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議1、改善生活方式。2006 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中，強(qiáng)調(diào)生活方式改變是治療HUA 的核心，包括健康飲食、戒煙、堅持運(yùn)動和控制體重。a)健康飲食。已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性心血管危險因素及中老年人群，飲13/27食應(yīng)以低嘌呤食物為主（表1），嚴(yán)格控制肉類、海鮮和動物內(nèi)臟等丙類食物的攝入，中等量減少乙類食物攝入，進(jìn)食以甲類食物為主。2、積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險因素2006 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ EULA

20、R）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中強(qiáng)調(diào)，積極控制與 HUA 相關(guān)的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應(yīng)作為 HUA 治療的重要組成部分。3、HUA 患者避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物：如利尿劑（尤其噻嗪類）、糖皮質(zhì)激素、胰島素、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對于需服用利尿劑且合并 HUA 的患者， 避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑， 同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在 2000ml 以上。對于高血壓合并 HUA 患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。4、 降低血尿酸的藥物4.1 增加尿酸排泄的藥物14/27抑制腎臟對尿酸的主動再吸收包括苯溴馬?。⒓永桑?、丙磺舒、磺吡酮等，丙磺舒、

21、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA 患者，苯溴馬隆可用于Ccr>20ml/min 的腎功能不全患者。代表藥物為苯溴馬隆（立加利仙）。用法：成人起始劑量50mg(1 片 )每日一次， 1-3 周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至 50 或 100mg/d ，早餐后服用。有腎功能不全時（ Ccr<60ml/min ）推薦劑量為 50mg/ 日一次。注意事項(xiàng)：a.應(yīng)用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期監(jiān)測清晨第一次尿PH 值，將尿 PH 維持在 6.2-6.9 之間。同時保證每日飲水量 1500ml 以上。15/27b.注意監(jiān)測肝腎功能。c.該類藥物由于促進(jìn)尿酸排泄，可能引

22、起尿酸鹽晶體在尿路沉積，有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。療效：通常情況下服用苯溴馬隆 6-8 天血尿酸值達(dá)到 357umol/l(6mg/dl) 左右，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平正常。苯溴馬隆不干擾體內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成，長期服用對血細(xì)胞沒有影響。堿化尿液碳酸氫鈉有堿化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用?？捎锰妓釟溻c3-6g/d ，分 3 次口服，將尿PH 維持在 6.2-6.9 范圍最為合適，有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出， 尿 PH 超過 7.0 易形成草酸鈣及其他類結(jié)石的形成。4.2抑制尿酸合成代表藥物為別嘌呤醇。用法：成人初始劑量一次 50mg，一日 1 2 次，每周可遞增 5

23、0 100mg，至一日 200 300mg，分 2 3 次服，一日最大量不得大于 600mg。每 2 周測血尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增劑量，至血尿酸恢復(fù)到357umol/l(6mg/dl) 以下，后逐漸減量，用最小有效量維持較長時間。腎功能下降時達(dá)到能耐受的最低有效劑量即可，如 Ccr<60ml/min ，16/27別嘌呤醇推薦劑量為50mg-100mg/ 日， Ccr<15ml/min禁用。兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6 歲以內(nèi)每次50mg，一日 13 次； 610 歲，一次 100mg，一日 1 3 次。劑量可酌情調(diào)整。同樣需要多飲

24、水，堿化尿液。注意事項(xiàng)：別嘌呤醇常見的不良反應(yīng)為過敏，輕度過敏者（如皮疹）可以采用脫敏治療， 重度過敏者 （遲發(fā)性血管炎， 剝脫性皮炎） 常致死，禁用。腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細(xì)胞進(jìn)行性下降停用。嚴(yán)重肝功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。5 2006 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)防治建議中指出，HUA 患者如發(fā)作痛風(fēng)，應(yīng)積極給予抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療，但不需停用原用降尿酸藥物。綜上所述，心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國專家共識對無癥狀 HUA 患者提出治療建議如下：1、 HUA 治療目標(biāo)值：血尿酸<357umol/l(

25、6mg/dl)。2、體檢時常規(guī)進(jìn)行血尿酸檢測，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA。3、所有無癥狀HUA 患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變；盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物。17/274、無癥狀 HUA 合并心血管危險因素或心血管疾病時（包括高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿?， 高脂血癥， 冠心病， 腦卒中，心力衰竭或腎功能異常） ，血尿酸值 >8mg/dl 給予藥物治療；無心血管危險因素或心血管疾病的 HUA，血尿酸值 >9mg/dl 給予藥物治療。5、積極控制無癥狀HUA 患者并存的心血管危險因素。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病治療流程圖生活指導(dǎo)包括生活方式改變和危險因素控制。心血管危險

26、因素和心血管疾病包括：高血壓，糖耐量異常或糖尿病，高脂血癥，冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常。參考文獻(xiàn)：1.Fang Qi,You Kai,Lin Qi-sui,et al.The investigation of Chinese people 18/27blooduric acid and the relationship between it and blood-lipidJ.Chinese Journal ofInternal Medicine,1983,22:434-4382. Fang Wei-gang,Huang Xiao-ming,Wang Yu,et al.The anal

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