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文檔簡介

1、李文哲生物化學(xué)教研室407第一節(jié)第一節(jié) 概述概述主要內(nèi)容第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系 第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路生物體的生長發(fā)育生物體的生長發(fā)育遺傳信息遺傳信息和和環(huán)境變化信息環(huán)境變化信息個(gè)體發(fā)育個(gè)體發(fā)育遺傳密碼轉(zhuǎn)錄及翻譯遺傳密碼轉(zhuǎn)錄及翻譯調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述基因組測序的成功標(biāo)志著生命科學(xué)研究進(jìn)入了新的時(shí)期基因組測序的成功標(biāo)志著生命科學(xué)研究進(jìn)入了新的時(shí)期人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃2020世紀(jì)科學(xué)史三大里程碑之一世紀(jì)科學(xué)史三大里程碑之一后基因組時(shí)代后基因組時(shí)代決定生物復(fù)雜性的根本原因在于,決定生物復(fù)雜性的根本原因在于,基因是如何表達(dá)和被管理的。

2、例基因是如何表達(dá)和被管理的。例如黑猩猩的基因只與人類的基因如黑猩猩的基因只與人類的基因有不到的差別,但兩者的差有不到的差別,但兩者的差距卻是天壤之別,關(guān)鍵就在于基距卻是天壤之別,關(guān)鍵就在于基因的表達(dá)和管理。因的表達(dá)和管理。從從dna dna rna rna 蛋白質(zhì)的問題遠(yuǎn)比想象復(fù)雜蛋白質(zhì)的問題遠(yuǎn)比想象復(fù)雜后基因組時(shí)代生命科學(xué)的研究焦點(diǎn)是對(duì)后基因組時(shí)代生命科學(xué)的研究焦點(diǎn)是對(duì)多細(xì)胞生物的高層次生命現(xiàn)象的解釋。多細(xì)胞生物的高層次生命現(xiàn)象的解釋。在生物體內(nèi)參與細(xì)胞識(shí)別過程中的信號(hào)在生物體內(nèi)參與細(xì)胞識(shí)別過程中的信號(hào)分子和受體的種類繁多,形成細(xì)胞信號(hào)分子和受體的種類繁多,形成細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(n

3、etworknetwork),因此,細(xì)胞信號(hào)),因此,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究是必不可少的。轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究是必不可少的。細(xì)胞細(xì)胞(signal transduction): 細(xì)胞通過相應(yīng)的受體接受外界的信息(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、藥物等),經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng) 生命生命我們?nèi)绾沃雷约旱奈恢??我們?nèi)绾螐囊粋€(gè)地方去到另一個(gè)地方?為何當(dāng)我們?cè)谙麓沃貜?fù)同樣的路線時(shí)能夠迅速查找到這些信息,在大腦中是如何對(duì)它們進(jìn)行存儲(chǔ)的?2014諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) “發(fā)現(xiàn)了大腦中形成定位系統(tǒng)的細(xì)胞”揭示了高等認(rèn)知能力的細(xì)胞層面機(jī)制1971年,約翰奧基夫(john okeefe)發(fā)現(xiàn)了構(gòu)

4、成這一體系的第一個(gè)組成部分。他在大腦一個(gè)名叫“海馬體”的區(qū)域發(fā)現(xiàn)一種特殊的神經(jīng)細(xì)胞,當(dāng)實(shí)驗(yàn)小鼠在房間內(nèi)的某一特定位置時(shí)其中一部分這樣的細(xì)胞總是顯示激活狀態(tài)。而當(dāng)小鼠在房間內(nèi)的其他位置時(shí),另外一些細(xì)胞則顯示激活狀態(tài)。奧基夫認(rèn)為這些是“位置細(xì)胞”,它們構(gòu)成了小鼠對(duì)所在房間的地圖。 莫瑟爾夫婦(may-britt 和edvard moser)更進(jìn)一步,他們?cè)谂R近海馬體的大腦另一個(gè)名叫“內(nèi)嗅皮層”的區(qū)域有了意外發(fā)現(xiàn)。他們注意到,當(dāng)小鼠經(jīng)過排列為六邊形的多個(gè)地點(diǎn)時(shí),其大腦中的部分神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生激活。這些細(xì)胞都會(huì)對(duì)特定的空間模式做出反應(yīng),它們整體上構(gòu)成所謂“網(wǎng)格細(xì)胞網(wǎng)格細(xì)胞”。這些細(xì)胞與位于海馬體內(nèi)的位置細(xì)

5、胞位置細(xì)胞相互協(xié)調(diào),組成一個(gè)復(fù)雜而精細(xì)的定位坐標(biāo)系統(tǒng),從而讓空間導(dǎo)航成為可能。它是我們大腦的“內(nèi)置gps” 1. 生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)2. 物理信號(hào)物理信號(hào)3. 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)形狀與構(gòu)象主要靠非共價(jià)弱鍵維持相對(duì)穩(wěn)定靠強(qiáng)大的共價(jià)鍵保持長期穩(wěn)定(1)蛋白質(zhì)的)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信號(hào)結(jié)構(gòu)信號(hào)1. 生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào)主要表現(xiàn)為形狀與構(gòu)象,在分子識(shí)別過程中發(fā)揮重要作用主要表現(xiàn)為形狀與構(gòu)象,在分子識(shí)別過程中發(fā)揮重要作用(2 2)糖復(fù)合物的)糖復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信號(hào)結(jié)構(gòu)信號(hào)分散生長接觸抑制接觸抑制接觸抑制消失糖被asn唾液酸-2,3半乳糖唾液酸-2,6半乳糖禽流感病毒人流感病

6、毒ha: 紅細(xì)胞凝集素na: 神經(jīng)氨酸酶asnh1n1、h2n2、h3n2h5n1 h7n7、h9n2第一個(gè)可抑制流感病毒na的抑制劑是2-脫氧-2,3-脫氫-n-乙酰神經(jīng)氨酸(dana)神經(jīng)氨酸酶抑制劑神經(jīng)氨酸酶抑制劑 500倍100萬倍扎那他韋奧司他韋(3 3)核酸的結(jié)構(gòu)信號(hào))核酸的結(jié)構(gòu)信號(hào)細(xì)胞生物體糖復(fù)合物遺傳信號(hào)傳遞系統(tǒng):控制調(diào)節(jié)生物體生長發(fā)育,新陳代謝的最基本的信息流2. 2. 物理信號(hào)物理信號(hào)3. 3. 化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)細(xì)胞間通訊的信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)通訊的信號(hào)分子間隙連接結(jié)構(gòu)間隙連接結(jié)構(gòu)連接蛋白效應(yīng)細(xì)胞靶細(xì)胞胚胎發(fā)育早期,細(xì)胞間主要依靠直接接觸方式進(jìn)行通訊。免疫反應(yīng),炎癥反應(yīng)及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)

7、移過程中,免疫細(xì)胞活化,白細(xì)胞遷移等。體外細(xì)胞培養(yǎng),細(xì)胞濃度依賴性生長,細(xì)胞聚團(tuán)生長等。旁分泌旁分泌自分泌自分泌間接聯(lián)系型細(xì)胞間通訊類型間接聯(lián)系型細(xì)胞間通訊類型自分泌途徑內(nèi)分泌途徑神經(jīng)傳導(dǎo)途徑旁分泌途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)體轉(zhuǎn)導(dǎo)體信號(hào)分子信號(hào)分子受體受體效應(yīng)體效應(yīng)體第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系 一、信號(hào)分子一、信號(hào)分子 signal moleculessignal molecules m細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子m細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子l凡是由細(xì)胞分泌的、能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理凡是由細(xì)胞分泌的、能夠調(diào)節(jié)特定靶細(xì)胞生理活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞外信號(hào)分子活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)都稱為細(xì)胞外信號(hào)分子

8、(extracellular signal molecules(extracellular signal molecules),或稱為),或稱為第一信使(第一信使(first messengerfirst messenger)。)。 一、細(xì)胞外信號(hào)分子一、細(xì)胞外信號(hào)分子 類固醇激素:如皮質(zhì)醇、醛固酮,性激素等類固醇激素:如皮質(zhì)醇、醛固酮,性激素等 含氮類激素:含氮類激素:1. 1. 氨基酸衍生物:甲狀腺素,腎上腺素氨基酸衍生物:甲狀腺素,腎上腺素 2. 2. 小肽類:胰高血糖素,促乳素小肽類:胰高血糖素,促乳素 3. 3. 蛋白質(zhì):胰島素,生長因子蛋白質(zhì):胰島素,生長因子 4. 4. 糖蛋白類

9、:促甲狀腺素,促黃體素糖蛋白類:促甲狀腺素,促黃體素 5. 5. 脂類衍生物:如前列腺素脂類衍生物:如前列腺素 氣體分子:如氣體分子:如nono,coco等等細(xì)胞外信號(hào)分子的分類細(xì)胞外信號(hào)分子的分類1. 1. 按照化學(xué)本質(zhì)不同分為:按照化學(xué)本質(zhì)不同分為:神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素局部化學(xué)介質(zhì)氣體信號(hào)分子等2. 2. 根據(jù)細(xì)胞分泌方式的不同分為根據(jù)細(xì)胞分泌方式的不同分為1 1神經(jīng)遞質(zhì):神經(jīng)遞質(zhì): 由神經(jīng)元突觸前膜釋放的信息物質(zhì),可作用于突觸后膜上的受體,傳遞神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)。 作用時(shí)間較短l是由特殊分化細(xì)胞合成并分泌的一類化學(xué)信號(hào)分子是由特殊分化細(xì)胞合成并分泌的一類化學(xué)信號(hào)分子,這些物質(zhì)通過血液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),作

10、用于特定的靶細(xì),這些物質(zhì)通過血液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn),作用于特定的靶細(xì)胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動(dòng)。胞,調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動(dòng)。2 2內(nèi)分泌激素(內(nèi)分泌激素(hormonehormone)作用時(shí)間較長作用時(shí)間較長內(nèi)分泌(內(nèi)分泌(endocrineendocrine)旁分泌(旁分泌(paracrineparacrine)自分泌(自分泌(autocrineautocrine)激素的作用方式激素的作用方式內(nèi)分泌旁分泌自分泌l局部化學(xué)介質(zhì)又稱為旁分泌信號(hào)局部化學(xué)介質(zhì)又稱為旁分泌信號(hào)l細(xì)胞分泌的信息分子通過擴(kuò)散而作用于鄰近的靶細(xì)胞細(xì)胞分泌的信息分子通過擴(kuò)散而作用于鄰近的靶細(xì)胞l組胺、花生四烯酸(組胺、花生四烯酸(aaaa)等

11、。)等。l作用時(shí)間較短作用時(shí)間較短3 3局部化學(xué)介質(zhì)局部化學(xué)介質(zhì)旁分泌4. 4. 氣體信號(hào):氣體信號(hào): 在心血管系統(tǒng)中有調(diào)節(jié)血管平滑肌張力,抑制血管平滑肌增殖等作用,對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病理形成和發(fā)展具有阻抑作用。 胱硫醚-r-裂解酶(ces) 1. no合酶(nos)通過氧化l-精氨酸的胍基而產(chǎn)生no2. 血紅素單加氧酶(ho)氧化血紅素產(chǎn)生co3. h2s是繼no和co之后人們認(rèn)識(shí)的第三個(gè)內(nèi)源性氣體信使 抗氧化系統(tǒng) 旁分泌自分泌6.6.轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素干擾素干擾素腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子趨化因子趨化因子(2 2)腫瘤壞死因子()腫瘤壞死因子(tumor necrosi

12、s factor)tumor necrosis factor)c-x-cc-x-c ag呈遞細(xì)胞輔助性t細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞骨格形成骨格形成細(xì)胞細(xì)胞移動(dòng)移動(dòng)細(xì)胞細(xì)胞増殖分化増殖分化細(xì)胞細(xì)胞生存生存紐蛋白距蛋白 樁蛋白 局部粘附激酶 纖連蛋白a3b1,a5b1二、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子二、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子 l在細(xì)胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為在細(xì)胞內(nèi)傳遞特定調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子。l第二信使、第三信使、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或酶等第二信使、第三信使、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或酶等(intracellular signal moleculesintracellular signal molecules)

13、1 1第二信使(第二信使(secondary messengersecondary messenger)l在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化學(xué)物質(zhì)稱為第二信使。在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化學(xué)物質(zhì)稱為第二信使。環(huán)核苷酸類:如環(huán)核苷酸類:如campcamp和和cgmpcgmp脂類衍生物:如脂類衍生物:如dagdag;神經(jīng)酰胺,花生四烯酸;神經(jīng)酰胺,花生四烯酸無機(jī)物:如無機(jī)物:如caca2+2+、nono糖類衍生物:糖類衍生物: 1,4,5-1,4,5-三磷酸肌醇(三磷酸肌醇(ipip3 3)第二信使第二信使生成方式生成方式信號(hào)作用信號(hào)作用campcamp腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶a a

14、(pkapka)cgmpcgmp鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶激活蛋白激酶激活蛋白激酶g g(pkgpkg)caca2 2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、質(zhì)膜通道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、質(zhì)膜通道開放開放激活鈣調(diào)節(jié)蛋白、蛋白激酶激活鈣調(diào)節(jié)蛋白、蛋白激酶ipip3 3plcplc分解分解pippip2 2活化通道活化通道dagdagplcplc分解分解pippip2 2激活蛋白激酶激活蛋白激酶c c(pkcpkc)神經(jīng)酰胺神經(jīng)酰胺plcplc分解鞘磷脂分解鞘磷脂激活蛋白激酶激活蛋白激酶nononono合酶合酶激活鳥苷酸環(huán)化酶,松弛平滑肌激活鳥苷酸環(huán)化酶,松弛平滑肌細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使l細(xì)胞內(nèi)能夠傳遞特定信號(hào)的蛋白質(zhì)或酶分子

15、,細(xì)胞內(nèi)能夠傳遞特定信號(hào)的蛋白質(zhì)或酶分子,常與其他蛋白質(zhì)或酶構(gòu)成復(fù)合體傳遞信息。常與其他蛋白質(zhì)或酶構(gòu)成復(fù)合體傳遞信息。小分子小分子g g蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白,如蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白,如gefgef、gapgap等等信號(hào)連接蛋白,如信號(hào)連接蛋白,如sossos,grb2grb2等等各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶2 2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或酶:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或酶:3. 3. 第三信使(第三信使(third messengerthird messenger)l負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)、外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)稱為第三信使,負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)、外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的物質(zhì)稱為第三信使, 又稱為又稱為dnadna結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。l第三信

16、使是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的蛋白,第三信使是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的蛋白,能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì)。能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體系 二、受二、受 體體 receptor 與受體結(jié)合的各種細(xì)胞外信號(hào)分子稱配體(與受體結(jié)合的各種細(xì)胞外信號(hào)分子稱配體(ligand)一,概念一,概念細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識(shí)別細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合,生物活性分子并與之結(jié)合,進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì),或個(gè)別糖脂蛋白質(zhì),或個(gè)別糖脂 銜接銜接 gpi錨定蛋白類受體錨定蛋白類受體 其它類型受體其它類型受體 w

17、nt 受體受體 notch 受體受體核內(nèi)受體(類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素)核內(nèi)受體(類固醇激素、甲狀腺素、前列腺素)二,受體類型二,受體類型 存在于神經(jīng),肌肉及腺體組織細(xì)胞膜上。維持膜內(nèi)外離子濃度差,在穩(wěn)定膜電位,神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo),肌肉收縮,腺體分泌及電解質(zhì)平衡等方面發(fā)揮重要作用。根據(jù)通道開,關(guān)調(diào)控機(jī)制不同分為:電壓門控na+通道電壓門控ca2+通道1. 胞外區(qū)沒有配體結(jié)合部位。2. 通道的開放受膜電位調(diào)控。3. 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是單個(gè)大分子多肽, 每個(gè)分子含有四個(gè)同源重復(fù)序列。(1)電壓門控離子通道受體)電壓門控離子通道受體乙酰膽堿受體5-羥色胺受體1. 由多個(gè)亞基組成2. 含有配體結(jié)合部位,配體與

18、通道胞外部分直接結(jié)合3. 離子通道的開放,閉合直接受配體的調(diào)控,1. 受體胞內(nèi)區(qū)含有與胞內(nèi)信息分子結(jié)合區(qū)域。2. 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)信息分子(cgmp,cgmp)水平增高時(shí), 信息分子與受體胞內(nèi)部分結(jié)合,調(diào)節(jié)離子通道開放。g蛋白偶聯(lián)受體為7次跨膜蛋白,其n端位于胞外側(cè),跨膜部分為疏水的螺旋,形成四個(gè)胞外環(huán)(e1e4)和四個(gè)胞內(nèi)環(huán)(c1c4)。胞外環(huán)是與胞外信號(hào)分子結(jié)合部位,胞內(nèi)環(huán)c3和c4是受體與g蛋白的偶聯(lián)部位。主要參與各種激素激素,化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子的信息跨膜轉(zhuǎn)換過程。目前已發(fā)現(xiàn)有數(shù)百種化學(xué)信號(hào)分子由g蛋白偶聯(lián)受體來傳遞信號(hào)。各種胞外信號(hào)分子作用于受體后,受體的化學(xué)信號(hào)由g蛋白進(jìn)一步向胞內(nèi)傳遞

19、。g蛋白通過激活或抑制質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的能產(chǎn)生第二信使的酶或離子通道產(chǎn)生第二信使,將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào)。par-2: : rnnskgrsligrlet/qtiyipalnittchdvlpeevlvg/predicted n-glycosylation site tl: tethered ligand domainnt: n terminusicl: intercellular loop ecl: extracellular loopschematic diagram of proteinase-activated receptor 2trypsin cleavage site ecl-2 (l

20、igand binding domain)g proteinmediated signal transductionnystedt, et al. 1994根據(jù)酶的催化性質(zhì)不同,可將催化性受體分為 酪氨酸蛋白激酶受體 絲/蘇氨酸蛋白激酶受體 酪氨酸蛋白磷酸酶受體 鳥苷酸環(huán)化酶受體膜(catalycic receptors)是一大類具有酶活性的跨膜蛋白受體,由胞外區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成疏水肽段酶的催化活性配體結(jié)合的部位(receptor tyrosine protein kinase, rptk)egfr: 表皮生長因子受體家族肝細(xì)胞因子受體家族(hgfr)神經(jīng)生長因子受體家族(ngfr)

21、成纖維細(xì)胞生長因子受體家族(fgfr)血小板衍生的生長因子受體家族(pdgfr)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體家族(vegfr)胰島素和類胰島素樣生長因子受體家(ogfr)盤狀結(jié)構(gòu)域受體家族(ddr)upo受體家族e(cuò)ph受體家族血管生成素受體家族ret,boss胞外部分是與生長因子結(jié)合部位,胞內(nèi)部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。受體與配體結(jié)合,受體形成二聚體。相互之間自身磷酸化,使效應(yīng)蛋白酪氨酸殘基磷酸化,產(chǎn)生生理效應(yīng)。c末端磷酸化的酪氨酸殘基可與細(xì)胞內(nèi)含有sh2結(jié)構(gòu)的信息分子結(jié)合,激活其它信號(hào)通路。1234567receptor expressionligand bindinghetero/homo-d

22、imerizationtk activation & tyrosine phosphorylationsignal transductionreceptor internalizationdegradation or reexpressionpppppppppppprasrafmek 1/2mapk/erkgrb2sosjakstat1stat3p13kakt100200300二聚體多聚體單體配體:+ - +(receptor s/t protein kinase, rstpk)配體是轉(zhuǎn)化生長因子超家族,又稱tgf受體家族.tgf受體分型和ii型兩種。配體必須同時(shí)結(jié)合兩型受體才能使受體

23、活化,有20多個(gè)成員,tgf家族的每一個(gè)成員都有相對(duì)應(yīng)的兩個(gè)受體。(rptp)配體多為白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面抗原及黏附分子,其配體大多不明。rptp均為單跨膜蛋白,胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域,主要參與細(xì)胞間識(shí)別,粘連,淋巴細(xì)胞活化等。cd45白細(xì)胞共同抗原相關(guān)受體(leukocyte common antigen-related receptor, lar)雙特異性白細(xì)胞共同抗原相關(guān)受體(dual spicificity lar)雙特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(dual spicificity tyrosine phosphotase, dptp)hptp和hptp(rgc)三個(gè)亞型rgc-

24、a,rgc-b和rgc-c受體與配體結(jié)合后可激活胞內(nèi)催化區(qū),催化gtp生成cgmp,cgmp活化pkg,使效應(yīng)蛋白磷酸化產(chǎn)生生理效應(yīng)銜接銜接胞外區(qū)有4個(gè)保守的半胱氨酸殘基形成兩個(gè)二硫鍵,胞外近膜區(qū)有wsxws結(jié)構(gòu),起維持胞外空間結(jié)構(gòu)作用富含脯氨酸的box結(jié)構(gòu),可與jak作用經(jīng)過jak-stats途徑傳遞信號(hào)胞內(nèi)區(qū)無激酶活性的催化區(qū)(ptk-coupled receptors, ptkcr)根據(jù)配體及共用亞基不同,分為:共用il-3受體亞基的細(xì)胞因子受體共用il-2受體亞基的細(xì)胞因子受體共用il-6r亞基(gp130)的細(xì)胞因子受體其它酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)細(xì)胞因子受體cd分子類酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)受

25、體因共用一個(gè)亞基,其作用也相同,均作用于造血細(xì)胞,促使造血干細(xì)胞定向分化il-2r亞基與t細(xì)胞發(fā)育及功能有關(guān),上述各種細(xì)胞因子參與t細(xì)胞發(fā)育及功能調(diào)節(jié)。cntfr: 睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子lif:白血病抑制因子osm:抑瘤素除上述三種類型的蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體外,還有一些細(xì)胞因子受體有自己相應(yīng)的亞基。il-1r, il-8r, il-10r, il-12r, tpor, epor, ifnr, ifnr, ifnr等。一些白細(xì)胞抗原如cd3, cd4, cd8, cd2, cd28和cd79a/cd79b(ig/ig)也屬于蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體,其配體多為膜結(jié)合表面信號(hào)分子。主要在白細(xì)胞活化過

26、程中參與信號(hào)傳導(dǎo)。cd79a/cd79bcd3這類受體結(jié)構(gòu)特征是胞內(nèi)區(qū)含有富含酪氨酸殘基的保守區(qū),又稱免疫受體酪氨酸活化基序(itam)。itam是受體信號(hào)傳遞的重要結(jié)構(gòu),當(dāng)受體活化后可與胞漿內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)合。 免疫受體酪氨酸活化基序t 細(xì)胞b 細(xì)胞1. 蛋白酪氨酸激酶受體 十幾個(gè)亞家族(見催化型受體)2. 膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶 src, fyn, lyn, lck, yes, blk, fgr, jak3. 胞漿可溶性蛋白激酶 syk, zap-70, fes, abl, itk, btk, csk, flk, bcr, fer, fes, fps多聚體活化銜接銜接(adaptor)單

27、跨膜受體,其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是胞內(nèi)區(qū)沒有激酶催化沒有激酶催化區(qū)區(qū),也沒有與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)部位。其受體活化后信號(hào)向下游的傳遞依靠胞內(nèi)一些稱做銜接蛋白的信息分子來完成,此類受體以腫瘤以腫瘤壞死因子受體壞死因子受體家族為代表。 tnf-r1 tnf fas(apo-1,cd95) fas-l(apo-1l,cd95l) trundd(dcr2) trail(apo-2l) dr3(wsl-1,apo-3,tramp,lard) tweak(apo-3l) dr4 trail(apo-2l) dr5 trail(apo-2l) dcr1 trail(apo-2l) ltr lt受體配體腫瘤壞死因子受體為單

28、跨膜蛋白,胞內(nèi)區(qū)很短,無催化活性和與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)部位。但有與一些銜接蛋白接合部位,可通過銜接蛋白寡集下游信息分子。主要參與對(duì)細(xì)胞凋亡,增殖,分化的調(diào)控及產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 sh2結(jié)構(gòu)(src homology domain2)專門識(shí)別蛋白肽鏈酪氨酸磷酸化殘基。sh2結(jié)構(gòu)存在于多種信息分子中,包括銜接蛋白,酪氨酸蛋白激酶,蛋白磷酸酶,小分子g蛋白,gtp交換因子,轉(zhuǎn)錄因子等。 生長因子結(jié)合蛋白(growth factor receptor) 銜接蛋白 包括grb2,grb7,grb10,grb14. 胰島素受體底物(insulin receptor substrate1, irs) 有irs

29、1和irs2 sch(src homologue and collegen like protein) 酪氨酸蛋白激酶(tpk),大部分胞內(nèi)tpk均含sh2結(jié)構(gòu)sh2結(jié)構(gòu)信息分子 酪氨酸蛋白磷酸酶(ptp) plc及pi3k(p85亞基) gtp交換因子 轉(zhuǎn)錄因子(tf): statsh3結(jié)構(gòu)(src homology domain3),專門識(shí)別肽段中富含脯氨酸的氨基酸殘基序列。上述各種含有sh2結(jié)構(gòu)的信息分子也大多數(shù)同時(shí)含有sh3結(jié)構(gòu)。 ph結(jié)構(gòu)(plecstrin homology, 血小板-白細(xì)胞激酶同源結(jié)構(gòu)),專門識(shí)別多磷酸肌醇磷脂,尤其是3 3位磷酸化的肌醇磷脂位磷酸化的肌醇磷脂,如

30、pi-3-p, pi-3,4-p2, pi-3,5-p2和pi-3,4,5-p3等。主要作用是將含有ph結(jié)構(gòu)的信息分子固定于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè),含有ph結(jié)構(gòu)的蛋白有百余種,重要的有plc, ras, pkb, pdk, pkbk等。死亡結(jié)構(gòu)域(death domain, dd)是死亡受體(death receptor, dr)和與dr相結(jié)合的一些銜接蛋白所共有的一種銜接結(jié)構(gòu),含有dd結(jié)構(gòu)的各種分子可借助于死亡結(jié)構(gòu)而聚集成簇,從而參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。1. 腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域連接蛋白 (tnfr1-associated death domain protein, tradd)2. fas相關(guān)

31、死亡結(jié)構(gòu)域連接蛋白 (fas-associated death domain protein, fadd)3. 受體相互作用蛋白 (receptor interacting protein, rip)gpi錨定蛋白類受體錨定蛋白類受體wnt 受體受體 notch 受體受體五、其它類型受體五、其它類型受體l此類受體依靠糖基磷脂酰肌醇錨定于細(xì)胞表面,既沒有跨膜區(qū),又沒有胞內(nèi)區(qū)。因此,受體與配體結(jié)合后,信號(hào)進(jìn)一步向胞內(nèi)傳遞需一些跨膜蛋白參與。lgpi錨定蛋白類受體主要參于胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、免疫細(xì)胞活化等活動(dòng)的調(diào)節(jié),其配體多為膜結(jié)合型信號(hào)分子。n-乙酰葡萄糖胺甘露糖磷脂肌醇rastpkllrrr

32、rr跨膜受體跨膜受體gpi錨定蛋白類受體ras家族g蛋白src家族酪氨酸蛋白激酶gpi錨定蛋白類受體介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制r含不飽合脂肪酸磷脂含飽合脂肪酸磷脂膽固醇gpi錨 pnh是造血干細(xì)胞良性克隆性疾病,由于x染色體上pig-a基因(xp22.1)突變。導(dǎo)致gpi錨合成障礙,發(fā)生在gpi合成的第一步,即n-乙酰葡萄糖胺不能連接到磷脂肌醇(pi)上。其中以補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白cd55和cd59最為重要,血細(xì)胞表面的cd55可與c3b或c4b結(jié)合,以防止補(bǔ)體繼續(xù)激活的放大,cd59可防止c9的聚合及膜攻擊復(fù)合物c5b-9的形成。由于血細(xì)胞cd55和cd59缺失,最終導(dǎo)致異常血細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感的破溶

33、。陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(pnh) wnt信號(hào)信號(hào)-連鎖蛋白卷曲蛋白金屬蛋白酶notch 胞漿裂解片段kuznotchnotch受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制六、六、胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體高度可變區(qū)(高度可變區(qū)(n端):與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān);抗體結(jié)合部位端):與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān);抗體結(jié)合部位dna結(jié)合區(qū)(中段,含鋅指結(jié)構(gòu)):與激素反應(yīng)元件結(jié)合結(jié)合區(qū)(中段,含鋅指結(jié)構(gòu)):與激素反應(yīng)元件結(jié)合鉸鏈區(qū)(中段):與轉(zhuǎn)錄因子作用;觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)鉸鏈區(qū)(中段):與轉(zhuǎn)錄因子作用;觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)激素結(jié)合區(qū)(激素結(jié)合區(qū)(c端,含亮氨酸拉鏈):與配體結(jié)合;與熱端,含亮氨酸拉鏈):與

34、配體結(jié)合;與熱激蛋白結(jié)合;介導(dǎo)二聚化;激活轉(zhuǎn)錄激蛋白結(jié)合;介導(dǎo)二聚化;激活轉(zhuǎn)錄受體作用的特點(diǎn)受體作用的特點(diǎn) 1高度的親和力(高度的親和力(high affinity):):激素及細(xì)胞因子等配體與其受體的結(jié)合具有激素及細(xì)胞因子等配體與其受體的結(jié)合具有高度親和力。通常用其解離常數(shù)(高度親和力。通常用其解離常數(shù)(kd)來表)來表示其親和力的大小,多數(shù)配體與受體的解離示其親和力的大小,多數(shù)配體與受體的解離常數(shù)為常數(shù)為10-1110-9 mol/l。2高度的特異性(高度的特異性(high specificity):):指一種激素或細(xì)胞因子只能選擇性與相應(yīng)的指一種激素或細(xì)胞因子只能選擇性與相應(yīng)的受體結(jié)合的

35、性質(zhì)。其原因即在于配體通過具受體結(jié)合的性質(zhì)。其原因即在于配體通過具有特定結(jié)構(gòu)的部位與受體上的特定結(jié)合部位有特定結(jié)構(gòu)的部位與受體上的特定結(jié)合部位相結(jié)合。相結(jié)合。 3可逆性(可逆性(reversibility):):配體與受體通常通過非共價(jià)鍵而結(jié)合,因此配體與受體通常通過非共價(jià)鍵而結(jié)合,因此可以采用簡單的方法將二者分離開??梢圆捎煤唵蔚姆椒▽⒍叻蛛x開。4可飽和性(可飽和性(saturability):):由于存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體數(shù)目是由于存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體數(shù)目是一定的,因此配體與受體的結(jié)合也是可以飽一定的,因此配體與受體的結(jié)合也是可以飽和的。當(dāng)全部受體被配體占據(jù)后,可使其效和的

36、。當(dāng)全部受體被配體占據(jù)后,可使其效應(yīng)達(dá)到最大。應(yīng)達(dá)到最大。5特定的作用模式:特定的作用模式:在不同細(xì)胞中,受體的種類和含量分布不同在不同細(xì)胞中,受體的種類和含量分布不同,表現(xiàn)為特定的作用模式。,表現(xiàn)為特定的作用模式。 三、受體活性的調(diào)節(jié)三、受體活性的調(diào)節(jié) l位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體的數(shù)目或與配體位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的受體的數(shù)目或與配體的結(jié)合能力是可以改變的。的結(jié)合能力是可以改變的。l如果受體的數(shù)目增加或與配體的結(jié)合能力提高如果受體的數(shù)目增加或與配體的結(jié)合能力提高,則稱為,則稱為向上調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)(up regulationup regulation);反之);反之,則稱為,則稱為向下調(diào)節(jié)向下調(diào)

37、節(jié)(down regulationdown regulation)。)。 三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體(三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體(g蛋白蛋白(g protein)異源三聚體異源三聚體g蛋白蛋白質(zhì)膜質(zhì)膜胞內(nèi)側(cè)胞內(nèi)側(cè)胞外側(cè)胞外側(cè)g蛋白偶聯(lián)型受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)型受體的結(jié)構(gòu)gpcr位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè),可與位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè),可與gtp/gdp結(jié)合的一種外周蛋白,結(jié)合的一種外周蛋白,它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體,可將外來的信號(hào)轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的號(hào),它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體,可將外來的信號(hào)轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的號(hào),其活性與其活性與gtp/gdp密切相關(guān),故而得名密切相關(guān),故而得名。1. g蛋白蛋白g蛋白即鳥苷酸結(jié)合蛋白,與受體偶聯(lián)的g蛋白屬于異源三聚體,由, 和

38、三個(gè)亞基組成。g 亞基:含有g(shù)dp/gtp結(jié)合位點(diǎn) 及 gtp水解酶催化位點(diǎn)。g亞基:g和g亞基n端半胱氨酸殘基常脂酰化(法尼基化或異戊二烯化),將g固定于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 (1 1)gsgs(刺激型):(刺激型): 激活腺苷酸環(huán)化酶。激活腺苷酸環(huán)化酶。 (2 2)gigi(抑制型):抑制腺苷酸環(huán)化酶。(抑制型):抑制腺苷酸環(huán)化酶。 (3 3)gpgp(磷脂酶(磷脂酶c c型):激活磷脂酶型):激活磷脂酶c c (4 4)gogo:大腦中主要的:大腦中主要的g g蛋白,調(diào)節(jié)離子通道蛋白,調(diào)節(jié)離子通道 (5 5)g gt t( (傳導(dǎo)素傳導(dǎo)素) ):激活視覺:激活視覺 1)-gdp狀態(tài)關(guān)閉信號(hào)。2)h

39、-r復(fù)合體引起gtp交換gdp。3) 分離, -gtp為g蛋白活性形式,活化ac。4) gtp酶水解gtp成為gdp。結(jié)合,恢復(fù)-gdp狀態(tài)4. g蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)(g protein cycle)5 5、作用機(jī)理、作用機(jī)理兩種兩種g蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變l當(dāng)配體與受體結(jié)合后,受體的構(gòu)象發(fā)生變化,當(dāng)配體與受體結(jié)合后,受體的構(gòu)象發(fā)生變化,與與a a亞基的亞基的c-端相互作用,促使端相互作用,促使gdp從從a a亞基亞基上脫落而與上脫落而與gtp結(jié)合,結(jié)合,g蛋白被激活。蛋白被激活。l此時(shí),此時(shí),a a亞基與亞基與bb亞基分離,可分別與效應(yīng)蛋亞基分離,可分別與效應(yīng)

40、蛋白(酶)發(fā)生作用。白(酶)發(fā)生作用。l接著,接著,a a亞基的亞基的gtpase將將gtp水解為水解為gdp,a a亞基重新與亞基重新與bb亞基結(jié)合而失活。亞基結(jié)合而失活。 四、效應(yīng)體(四、效應(yīng)體() 1 1、蛋白激酶:使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化、蛋白激酶:使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶:催化脫磷酸化反應(yīng)、蛋白磷酸酶:催化脫磷酸化反應(yīng) 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方式主要方式:蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化主要方式:蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化ser/thrser/thr蛋白激酶:催化蛋白激酶:催化ser/thrser/thr磷酸化磷酸化tyrtyr蛋白激酶

41、:催化蛋白激酶:催化tyrtyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶ser/thr磷酯酶磷酯酶cell signaling pathwaycell signaling pathway第三節(jié)第三節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路camp-蛋白激酶蛋白激酶a信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ip3dagpi3k/pkb/akt 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)介導(dǎo)胞外化學(xué)信號(hào)分子的質(zhì)膜受體。此類受體與下游信息分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需借助于g蛋白的偶聯(lián)作用。其偶聯(lián)的下游分子常是能催化產(chǎn)生小分子信息分子的酶。g蛋白偶聯(lián)激活的下游分子包括

42、腺苷酸環(huán)化酶(ac)、磷脂酶c(plc)、磷脂酶a 2 ( p l a 2 ) 、 鳥 苷 酸 環(huán) 化 酶 以 及k+na+ca+離子通道等。其效應(yīng)亞基多是亞基,也可是亞基,或者二者協(xié)同作用的結(jié)果。二二. camp-. camp-蛋白激酶蛋白激酶a a信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,每個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域含六個(gè)跨膜肽段。在胞質(zhì)區(qū)有兩個(gè)催化結(jié)構(gòu)域。腺苷酸環(huán)化酶noch2oohonnnnh2poohcampnoch2oohohnnnnh2poohopoohopoohohatpacppinoch2oohohnnnnh2poohohamppdeh2o磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiestera

43、se, pde)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,ac)campcamp的產(chǎn)生與分解的產(chǎn)生與分解 是一種由四個(gè)亞基構(gòu)成的寡聚體。是一種由四個(gè)亞基構(gòu)成的寡聚體。 其中有兩個(gè)亞基為催化亞基,另兩個(gè)亞基為調(diào)節(jié)亞基。其中有兩個(gè)亞基為催化亞基,另兩個(gè)亞基為調(diào)節(jié)亞基。當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與當(dāng)調(diào)節(jié)亞基與camp結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)(每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合后發(fā)生變構(gòu)(每一調(diào)節(jié)亞基可結(jié)合兩分子結(jié)合兩分子camp),與催化亞基解聚,從而激活催化),與催化亞基解聚,從而激活催化亞基。亞基。l使多種酶或蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化,從而使多種酶或蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化,從而調(diào)節(jié)酶的催化活性或蛋白

44、質(zhì)的生理功能。調(diào)節(jié)酶的催化活性或蛋白質(zhì)的生理功能。 蛋白激酶蛋白激酶a(pka)rrcamp蛋白激酶蛋白激酶a a的激活機(jī)制(演示)的激活機(jī)制(演示)gsacatpcampccrrcc 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化rr 2camp2campcrebnpi pi pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域dna結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜camp-camp-蛋白激酶蛋白激酶a a的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程cre(camp response element) camp反應(yīng)元件反應(yīng)元件creb (cre binding protein) cre結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白細(xì)細(xì)胞胞核核pipipipi結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因dn

45、a蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)pkapka對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用(演示)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用(演示)camp-camp-蛋白激酶蛋白激酶a a信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其調(diào)節(jié)作用信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其調(diào)節(jié)作用(ip3)(dag)ip3dag信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是g蛋白偶聯(lián)受體所參與的另一條重要的信號(hào)通路,其在受體與效應(yīng)酶之間發(fā)揮偶聯(lián)作用的是gq家族的異質(zhì)三聚體g蛋白。該信號(hào)通路以產(chǎn)生兩個(gè)第二信使,即ip3和dag,以蛋白激酶c活化為主要特征。ip3dag雙信號(hào)通路參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)。 l通過通過gq蛋白介導(dǎo),存在于細(xì)胞膜上的蛋白介導(dǎo),存在于細(xì)胞膜上的plcb b可被激活;可被激活;而而plc 含有sh2結(jié)構(gòu)則在受體的酪氨酸蛋白激酶催

46、化則在受體的酪氨酸蛋白激酶催化下,其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活。下,其酪氨酸殘基被磷酸化修飾而激活。lplc激活后,可催化質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇激活后,可催化質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇-4,5-二二磷酸(磷酸(pip2)水解產(chǎn)生兩種第二信使,即)水解產(chǎn)生兩種第二信使,即dag和和ip3。磷脂酶磷脂酶c c(plcplc)plcplc催化催化dagdag和和ipip3 3的生成的生成磷脂酰肌醇二磷酸第二信使第二信使ip3和和dag介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 cam: ca2+/鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶(二)蛋白激酶(二)蛋白激酶c (pkc) 典型pkc

47、 (classical pkc) 1 ps, dag, ca2+ 激活 pkc 新型pkc (new pkc) ps, dag 激活 非典型pkc (atypical pkc) ps 激活 屬s/t蛋白激酶,12種同工酶,分布及激活方式不同。蛋白激酶c有膜結(jié)合型和存在于胞質(zhì)的兩種形式,只有與質(zhì)膜結(jié)合后pkc才能被活化。pkc從胞質(zhì)向質(zhì)膜上的重新分布是pkc激活的前提條件,細(xì)胞內(nèi)ca2+升高有助于pkc向膜上定位。pkc的激活需ca2+、磷脂酰絲氨酸(ps)和dag的同時(shí)作用,活化的pkc是“pkc ps4 dag ca2+”的復(fù)合體。第二信使第二信使ip3和和dag介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的信號(hào)

48、轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 cam: ca2+/鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶代謝調(diào)節(jié):糖代謝的多種酶,如糖原合成酶、糖原磷酸化酶激酶和6-磷酸果糖激酶都受pkc的磷酸化調(diào)節(jié)。對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的調(diào)節(jié):對(duì)離子通道或ca2+泵磷酸化調(diào)節(jié)。l對(duì)膜受體功能的調(diào)節(jié):使受體磷酸化,降低受體與配體的親和力,調(diào)節(jié)信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。l調(diào)控細(xì)胞生長分裂調(diào)控細(xì)胞生長分裂l促進(jìn)立早基因促進(jìn)立早基因(immediate early genes)表達(dá)。表達(dá)。pkc磷酸化血清反應(yīng)因子磷酸化血清反應(yīng)因子(srf),結(jié)合血清反應(yīng)元件,結(jié)合血清反應(yīng)元件(sre),增加轉(zhuǎn)錄因子,增加轉(zhuǎn)錄因子fos、myc、jun等立早

49、基因的等立早基因的表達(dá)。表達(dá)。l磷酸化磷酸化jun和和fos組合形成二聚體的轉(zhuǎn)錄激活因子(如組合形成二聚體的轉(zhuǎn)錄激活因子(如ap-1)。促進(jìn)相關(guān)基)。促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。lpkc磷酸化抑制蛋白磷酸化抑制蛋白ib脫離脫離nfb,nfb活化進(jìn)入胞核中促進(jìn)相應(yīng)基因活化進(jìn)入胞核中促進(jìn)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。pkc(和(和mapk等)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制等)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制佛波酯(pma或tpa)酪氨酸蛋白激酶受體s/t蛋白激酶受體鳥苷酸環(huán)化酶受體酪氨酸蛋白磷酸酶受體此類信號(hào)通路的典型代表是有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitoge activated protein k i n

50、a s e , m a p k ) 信 號(hào) 途 徑 , 又 稱mapkinase信號(hào)通路該信息通路主要參與胞外生長因子類化學(xué)信號(hào)及輻射、紫外線、過氧化物,熱休克、脂多糖、滲透壓等物理變化信號(hào)的傳導(dǎo).該途徑主要作用是對(duì)細(xì)胞增殖分化的調(diào)節(jié)mapkinase信號(hào)通路是體內(nèi)最復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)通路之一,參與的信息分子眾多,并 且 細(xì) 胞 內(nèi) 存 在 著 數(shù) 條 平 行 的mapkinase途徑,在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中起碼存在著三條以上的mapk途徑,各條途徑之間相互交叉,關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,該激酶家族所有成員的一個(gè)共同結(jié)構(gòu)特征是一級(jí)結(jié)構(gòu)中第185和187個(gè)氨基酸殘基分別是可磷酸化的蘇氨酸

51、和酪氨酸 erk(extracellarly-responsive kinase) 亞家族,含有tey模體、有erk1 erk3幾個(gè)成員。mapk jnk/sapk(c-jun n末端激酶/應(yīng)激活化的蛋白 激酶,stress activated protein kinase)亞家族, 含tpy模體,有jnk1jnk3 p38亞家族:含tgy模體各型mapkinase活化的首要條件是185蘇氨酸殘基和187酪氨酸殘基的磷酸化,催化其磷酸化的激酶不是單一的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或酪氨酸蛋白激酶,而是一類雙特異性蛋白激酶. mek家族:mek1、mek2mapkk jnkk家族:jnkk(c-jun

52、 n末端激酶的激酶) mkk家族:mkk3、mkk6mapkk活化需另一類蛋白激酶將其肽鏈中絲氨酸殘基磷酸化。這一類激酶稱mapkkk。raf亞家族:raf a、b、cmekk亞家族:(mek激酶)ask亞家族:(apoptosis signal regulating kinase)mapkinase的活化是由三級(jí)蛋白激酶組成的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),常將其稱為激酶瀑布(kinase cascade)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最少存在三條以上的激酶瀑布,在酵母細(xì)胞可有5條甚至更多的激酶瀑布。生長因子受體結(jié)合蛋白(growth fator receptor binding protein, grb),grb也是

53、一個(gè)蛋白質(zhì)家族,包括多個(gè)成員,重要的是grb2。胰島素受體底物(insulin receptor subst,irs)。包括irs1和irs2。鳥苷酸結(jié)合蛋白ras參與mapkinase信號(hào)途徑信號(hào)傳遞的另一類重要信息分子是小分子g蛋白。與參與g蛋白偶聯(lián)受體組成的異質(zhì)三聚體g蛋白不同,小分子g蛋白為單體,分子量2030kd。目前發(fā)現(xiàn)的小分子g蛋白近數(shù)百個(gè),均為ras基因超家族編碼的ras超家族蛋白.ras家族:參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),為膜結(jié)合型 rho家族(ras homology, rho) 參與信號(hào)傳導(dǎo), 可溶性rassf arf家族(adp-ribosylation, arf): 可溶性,參與

54、內(nèi)、分泌 aab家族:參與內(nèi)分泌、腔飲、可溶性 ran家族:可溶性、參與核一腔質(zhì)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),在腔質(zhì) 為dp結(jié)合非活性胞核為gtp結(jié)合性。 gdpgtpgggtpgdpgefpigap非活性型非活性型活性型活性型活性與非活性型小分子活性與非活性型小分子g蛋白的相互轉(zhuǎn)變蛋白的相互轉(zhuǎn)變gtp交換因子gtp酶活化蛋白的作用是促進(jìn)小分子g蛋白結(jié)合的gdp與gtp交換,活化小分子g蛋白。的作用是激活小分子g蛋白的gtp水解酶,使小分子g蛋白由gtp結(jié)合型轉(zhuǎn)變?yōu)間dp結(jié)合型,與下游效應(yīng)分子分離,終止調(diào)節(jié)過程。不同的小分子g蛋白有相應(yīng)的gef和gap。 sos:sos1、sos2 vav:vav1、vav2、v

55、av3 rhogef: gef tiam:tiam1 ras-grf:ras-grf1、ras-grf2 ras-grp: fgd3:fgd1、fgd2、fgd3 rcc1、c3g、lfc、lsc、lbc、 dbl、ost、 ect2、frabin、brxrho-gap、ran-gap1、ral-bp1、rac-gap、cdc42-gap1、gbp1gbp2、olgophrenin-1、rap1gap1、2、rap-dexras1mapkinase信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)sh3sh3sh2sosrasrafrafmekmekmapkpmapkppmapkpp活性活性非活性非活性非活性非活性活性

56、活性非活性非活性活性活性elk-1elk-1pelk-1psrfpsrfpsrf核內(nèi)核內(nèi)胞液胞液胞外胞外rtpkpprtpkrtpkl lgrb2順式元件順式元件轉(zhuǎn)化生長因子受體(tgf)家族啟動(dòng)的胞內(nèi)信號(hào)通路稱smad信號(hào)通路,smad信號(hào)通路的作用與前述的mapkinase信號(hào)作用相反,其功能是抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞分化。smad是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族,果蠅中的同源物 稱 m a d ( m o t h e r a g a i n s t decapentapleqic),在線蟲中為sma,哺乳動(dòng)物根據(jù)sma和mad命名為smad。 受體活化型smad(receptor activated s

57、mad r-sad): smad1、2、3、5、8,9,能與受體結(jié)合,并磷酸化。smad 通用型smad(commone smad, c- smad): 僅有smad4一個(gè)成員,不能與受體結(jié)合, 但可與磷酸化的r-smad形成二聚體。 拮抗型smad(against smad, a-smad): 包括smad6、7,能與受體結(jié)合,但不能被 磷酸化激活,為tgf信號(hào)通路抑制劑。 r-smad 必須與c-smad4形成二聚體才能具有活性c-smad mh2區(qū)沒有與受體結(jié)合部位及被磷酸化的絲氨酸殘基位點(diǎn).a-smad 能與受體結(jié)合,沒有被磷酸化位點(diǎn),故不能被磷酸化激活。 (1)信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo):tgf

58、受體有型和型兩類,二型受體均為單跨膜蛋白,型與型形成二聚體才有活性。型受體負(fù)責(zé)與配體結(jié)合,型受體參與向胞內(nèi)傳遞信息,配體與型受體結(jié)合后形成型、型受體二聚體,由型受體胞內(nèi)激酶區(qū)催化型受體胞內(nèi)近膜區(qū)gs序列的絲氨酸殘基磷酸化,激活型受體的絲氨酸激酶活性。 型型smad23smad4smad4smad23gs序列激酶區(qū)dna基因轉(zhuǎn)錄/抑制smad15gs序列激酶區(qū)smad23tgfbmpppsmad23psmad15psmad4smad4smad15psmad23psmad4smad15smad15(2)smad 活化:r-smad 有受體結(jié)合位點(diǎn),與受體結(jié)合后絲氨酸殘基可被受體激酶磷酸化。磷酸化后

59、的r-smad 與c-smad (smad4)結(jié)合形成活性的smad2、3,smad4或smad1、5、smad4二聚體。(3)活化的smad 二聚體由胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)位,作用于基因上游調(diào)控序列,與其它轉(zhuǎn)錄因子一起,促進(jìn)或抑制基因表達(dá),活化的smad 可促進(jìn)拮抗型smad (smad6、7)表達(dá),對(duì)smad 信號(hào)通路起反饋調(diào)節(jié)作用。sbe :smad-binding element(smad結(jié)合元件)sbe受體型鳥苷酸環(huán)化酶的配體為一些排鈉肽類,包括心臟分泌的anp、bnp和腦細(xì)胞的cnp、大腸桿菌肉毒素等.受體為單跨膜蛋白,配體與受體結(jié)合后形成二聚體gc配體為一些排鈉肽類,包括心臟分泌的anp、

60、bnp和腦細(xì)胞的cnp、大腸桿菌肉毒素等.受體為單跨膜蛋白,配體與受體結(jié)合后形成二聚體4.4.酪氨酸蛋白磷酸酶受體酪氨酸蛋白磷酸酶受體其與蛋白酪氨酸激酶(ptk)共同維持著酪氨酸蛋白磷酸化的平衡,參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答等。 蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp-1b) itim: 免疫受體酪氨酸為基礎(chǔ)的抑制基序itam: 免疫受體酪氨酸為基礎(chǔ)的激活基序shp-1:酪氨酸磷酸酶配體與細(xì)胞因子受體結(jié)合受體胞內(nèi)區(qū)偶聯(lián)的酪氨酸蛋白激酶催化受體酪氨酸磷酸化sh2結(jié)構(gòu)的信息分子結(jié)合活化不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路jak-stat信號(hào)通路是各種細(xì)胞因子的胞內(nèi)信息傳遞途徑,該信號(hào)通路由酪氨

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