基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1及其受體CXCR4與乳腺癌的關(guān)系（醫(yī)學(xué)論文）

1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1及其受體cxcr4與乳腺癌的關(guān)系【關(guān)鍵詞】乳腺癌 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (sdf 1)cxcr4乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)乳腺 癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，歐美國(guó)家每10個(gè)婦女約有1 人發(fā)生乳腺癌。乳腺癌患者的預(yù)后與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，遠(yuǎn) 處轉(zhuǎn)移己成為制約患者長(zhǎng)期生存和改善預(yù)后的主要障礙1。近年來 研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1 (stromal cell derived factor 1, sdf 1)及其受體cxcr4構(gòu)成的信號(hào)通路與乳腺癌細(xì)胞的定向播 散和器官特異性轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就sdf 1及其受體cxcr4 的結(jié)構(gòu)、功能以及與乳腺

2、癌的關(guān)系作一論述。1 sdf 1及cxcr4的結(jié)構(gòu)1.1 sdf 1 1994年nagasawa等首先在p6系小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)一種因子具有信號(hào)序列的功能，最初將其稱為前b細(xì)胞增長(zhǎng)刺激因子(preb cell stimulatory factor,pbsf),隨后發(fā)現(xiàn)它屬編碼為89個(gè)氨基酸的多肽，根據(jù)其氨基酸序 列將其歸類于趨化因子cxc亞家族，命名為cxcl12o由于該因子來源于基質(zhì)細(xì)胞，所以又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (sdf l)ocrump等利用核磁共振譜分析，提岀sdf 1的結(jié)構(gòu)模型是以單 體形式存在，分為sdf la和sdf 兩個(gè)亞型，與其他cc或 cxc類趨化因子在

3、結(jié)構(gòu)上只是在c端和n端的氨基酸殘基有所不同。上述89個(gè)氨基酸多肽為sdfla,而 sdf邛有93個(gè)氨基酸殘基，即在竣基端比sdf la多4個(gè)氨基酸殘基，它們是由同一基因編碼的兩種不同的拼接變異體，二者在表達(dá)及功能上無區(qū)別。sdf 1在種屬間具有高度的同源性，人與小鼠的sdf 1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，與其他趨化因子基因位于4號(hào)、17號(hào)染色體不同，sdf 1基因位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂。1.2 cxcr4 cxcr4是目前已知sdf 1唯一的受體，最初是用il 8r基因探針從人血單核細(xì)胞基因庫中分離提純岀的一個(gè)新的cdna,編碼為352個(gè)氨基酸。它是一個(gè)具有7個(gè)跨膜g蛋白偶聯(lián)的受體，

4、被稱為白細(xì)胞表達(dá)的7次跨膜受體(leukocyte expressed seven transmembrance domain receptor lestr), 與 il 8r 有32%同源性。后來在hiv 1感染的cd4+t細(xì)胞中分離岀一種 有hiv 1輔助受體的cdna質(zhì)粒，其序列分析與lestr相同，因 為它是hiv 1的融合共同因子，又稱之為融合素(fusin)o此外， 因其配體sdf 1為cxc家族成員，故按cxc受體編號(hào)命名為cxcr4o2 sdf 1/cxcr4的生理功能21維持胚胎發(fā)育通過基因轉(zhuǎn)染的方法將小鼠sdf 1基因的2個(gè)等位基因敲除，sdf 1/小鼠有半數(shù)胎死腹中，即使

5、岀生也均在一小時(shí)內(nèi)死亡，表現(xiàn)為造血障礙、血管形成異常、心臟室間隔缺 損、小腦神經(jīng)元分布異常等缺陷。另外，cxcr4 /小鼠表現(xiàn)出與sdf 1/小鼠類似的結(jié)果。以上實(shí)驗(yàn)表明sdf 1/cxcr4在胚胎發(fā)育過程中具有非常重要的作用。2.2介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)sdf 1是t細(xì)胞、前e淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的潛在趨化因子，也是早期階段b細(xì)胞、t 細(xì)胞的分化、成熟和生長(zhǎng)因子。它能誘導(dǎo)t細(xì)胞移動(dòng)并粘附于內(nèi)皮細(xì) 胞,繼而介導(dǎo)其通過內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮免疫作用4osdf 1是cd44-t細(xì)胞活化的共刺激因子，研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變的滑膜中 有cd4+t細(xì)胞的積聚現(xiàn)象,提示sdf 1在免疫和局部炎癥過程

6、中是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。2.3調(diào)控造血sdf 1在造血干/祖細(xì)胞的遷移和歸巢中發(fā)揮重要的趨化作用。它是第一個(gè)被報(bào)道的人類cd34+造血祖細(xì)胞的趨化 因子，不僅介導(dǎo)早期的cd34+及cd38等造血祖細(xì)胞遷移，而且 能誘導(dǎo)cd34+的淋巴細(xì)胞系/髓系祖細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞遷移和植入。此外，sdf 1還表現(xiàn)為可以單獨(dú)或協(xié)同scf、tpo等細(xì)胞因子加強(qiáng)和維持造血干細(xì)胞的生存。2.4誘導(dǎo)血管生成sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的過程中起重要的作用。kanda等研究發(fā)現(xiàn)，sdf 1能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的聚集并促進(jìn)細(xì)胞間胞壁的消失形成腔道。sdf 1在磷酸肌醇一3(pi3)激酶和gi蛋白參與下誘導(dǎo)內(nèi)

7、皮細(xì)胞血管形成。而hitchon等 則發(fā)現(xiàn)sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vegf)的分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生。2.5 hiv感染hiv 1感染首先以ccr5為輔助受體感染單核細(xì) 胞，之后則以cxcr4作為共受體和融合素感染cd4+t細(xì)胞，表現(xiàn) 出獲得性免疫缺陷綜合征(aids)o另有研究顯示，sdf 1可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制hiv 1的gb 120與cxcr4的結(jié)合以及下調(diào)cd4+t細(xì)胞表達(dá)cxcr4發(fā)揮抗hiv1感染的作用。2.6腫瘤轉(zhuǎn)移kang等1發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞在具備sdf 1/cxcr4信號(hào)通路時(shí)，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)性能明顯增強(qiáng)。muller等研究亦表明，通

8、過sdf 1/cxcr4之間的相互作用可以介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白多聚化和偽足形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移位和浸潤(rùn)。而在橫紋肌肉瘤細(xì)胞系中也可以觀察到sdf 1/cxcr4信號(hào)通路在瘤細(xì)胞的定位、粘附及通過內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和提高金屬蛋白酶水平等過程中發(fā)揮作用8。在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，通過應(yīng)用t140阻斷sdf 1/cxcr4相互作用，可以明顯抑制乳腺癌的淋巴 結(jié)和肺轉(zhuǎn)移9。以上結(jié)果提示sdf 1/cxcr4信號(hào)通路在腫瘤的 轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。3 sdf 1/cxcr4與乳腺癌的關(guān)系3.1 sdf 1/cxcr4在乳腺腫瘤中的表達(dá)sdf 1/cxcr4與乳腺癌的關(guān)系十分密切，通過多種機(jī)制影響乳腺癌細(xì)胞的

9、生物學(xué)特性，增加其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力。2001年,muller 等7報(bào)道不僅人乳腺癌細(xì)胞系高表達(dá)趨化因子受體cxcr4,而且乳 腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶也高表達(dá)cxcr4,但在乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部 位如淋巴結(jié)、肺、肝臟和骨髓中則高水平地表達(dá)其配體sdf lo最近研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞系除均表達(dá)cxcr4夕卜，某些細(xì)胞系如mda mb 435s、mda mb 436、mcf7 等亦表達(dá) sdf l10o kang等11報(bào)道正常乳腺組織內(nèi)亦可見sdf 1的 表達(dá)，與乳腺癌組織相比，二者的sdf 1表達(dá)水平無顯著差異。但在乳腺癌組織中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的sdf 1的表達(dá)水平明顯高 于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。bernd等1

10、2通過對(duì)乳腺導(dǎo)管原位癌以及非典 型導(dǎo)管上皮增生進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)cxcr4在此二類組織中均呈現(xiàn)出高 水平表達(dá)。以上提示sdf 1和cxcr4的高水平表達(dá)對(duì)促進(jìn)腫瘤 細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著重要作用。sdf 1/cxcr4對(duì)乳腺癌生物學(xué)特性的影響在乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中，有多種信號(hào)通路參與。研究 表明sdf 1/cxcr4生物軸在其中起重要作用，是乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散和器官特異性轉(zhuǎn)移的重要因素。當(dāng)sdf 1與cxcr4特異性結(jié)合后，形成了一個(gè)空間時(shí)間信號(hào)，決定趨化何種細(xì)胞亞群移動(dòng)以及移 動(dòng)到何處，從而顯示岀多種生物效應(yīng)，包括刺激腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移、新生 血管生成、抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫效應(yīng)等,最終形成轉(zhuǎn)移性乳腺

11、腫瘤。 另外，腫瘤來源的趨化性細(xì)胞因子可能有抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)并作為 自分泌因子促使腫瘤生長(zhǎng)的作用13 o據(jù)研究報(bào)道，來自正常肺臟、肝臟的蛋白提取物因富含sdf 1對(duì)乳腺癌細(xì)胞有明顯的趨化作用，而轉(zhuǎn)錄因子nf kb和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vegf）因可上調(diào)cxcr4水平而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移14o orimo等15報(bào)道來自浸潤(rùn)性乳腺癌組織的成纖維細(xì)胞可通過促進(jìn)sdf 1的分泌加快腫瘤的生長(zhǎng)及血管生成。目前，有關(guān)sdf 1和cxcr4之間的相互作用在腫瘤細(xì)胞器官 特異性轉(zhuǎn)移中的作用雖已在多種腫瘤實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，但其具體影響 乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中的哪個(gè)或哪些級(jí)聯(lián)反應(yīng)還不十分清楚。研究表明， 乳腺癌轉(zhuǎn)移和炎

12、癥細(xì)胞的浸潤(rùn)有著某些相似的方面，如均涉及到細(xì)胞 滾動(dòng)、黏附和跨內(nèi)皮遷移等。目前認(rèn)為乳腺癌發(fā)生特異性器官轉(zhuǎn)移可 能涉及到以下步驟：癌性乳腺內(nèi)皮細(xì)胞克隆增殖，在其細(xì)胞表面表 達(dá)cxcr4;乳腺癌細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，穿過腫瘤內(nèi)淋巴管和血管 壁進(jìn)入體循環(huán)；癌細(xì)胞在富含sdf 1器官（淋巴結(jié)、骨髓）的血管壁被捕獲；sdf 1與cxcr4的結(jié)合導(dǎo)致癌細(xì)胞不再被吸引到其他部位，從而發(fā)生局部細(xì)胞增殖、血管增生，形成轉(zhuǎn)移性腫瘤。這一過 程也說明為什么乳腺癌細(xì)胞很少轉(zhuǎn)移到sdf 1低表達(dá)的器官如腎臟、心臟等16osdf 1/cxcr4在乳腺癌中的臨床意義近年來，盡管乳腺癌的治療取得了較大的進(jìn)步，但腫瘤的復(fù)發(fā)和 轉(zhuǎn)移

13、仍然是影響預(yù)后的重要因素，也是困擾臨床工作者的焦點(diǎn)問題。 muller等的研究工作揭示了 sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸與乳腺癌的 轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而為乳腺癌的治療提供了一個(gè)新的思路及突破口。我們 可以將sdf 1/cxcr4作為乳腺癌靶位并對(duì)其產(chǎn)生的分子信號(hào)進(jìn) 行干預(yù)，阻斷其刺激腫瘤生長(zhǎng)的作用軸并誘導(dǎo)其抗體的產(chǎn)生，即可以 通過修飾改造sdf 1獲得cxcr4高特異性的拮抗劑抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并與合適的腫瘤生長(zhǎng)抑制因子偶聯(lián)使其能將滯留在原發(fā)灶 的腫瘤細(xì)胞殺死，最終達(dá)到抑制轉(zhuǎn)移和殺死腫瘤細(xì)胞的雙重效應(yīng)目前，一些實(shí)驗(yàn)研究顯示可通過阻斷sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸 降低乳腺癌的轉(zhuǎn)移。如抗cxcr4抗

14、體在體外可抑制由sdf 1介 導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的遷移16。再如用cxcr4的拮抗劑adm3100、 t140等均可抑制乳腺癌細(xì)胞對(duì)sdf 1的趨化反應(yīng)，而在裸鼠中 t140的類似物4f bengyl tn 14003可抑制移植性乳腺癌的肺 轉(zhuǎn)移。hall等18報(bào)道雌激素可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞sdf 1的分泌，從而 促進(jìn)雌激素受體a陽性的乳腺癌細(xì)胞增殖，這對(duì)臨床上應(yīng)用內(nèi)分泌治 療來預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制也是有利的解釋。即抗雌激素治療 可通過抑制sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸而發(fā)揮作用。另外，抑制 cxcr4基因的小分子干擾性rna、核酶、反義核酸等也有望成為 針對(duì)sdf 1/cxcr4生物學(xué)軸的抗乳

15、腺癌轉(zhuǎn)移的新藥19o此外，kang等1, 11報(bào)道cxcr4和sdf 1的表達(dá)水平均與 乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，尤其是與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移相關(guān)。kato等20 亦發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織cxcr4的表達(dá)類型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度密切相 關(guān)而與血行轉(zhuǎn)移無關(guān)。以上提示cxcr4 （聯(lián)合其配體sdf 1）可 作為判斷和評(píng)價(jià)乳腺癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病人預(yù)后的一項(xiàng)判斷指標(biāo)， 同時(shí)也可能為乳腺癌患者的治療提供參考信息。【參考文獻(xiàn)】1 kang h, watkins g, douglas jones a, et al. the elevated level of cxcr4 is correlated with nodal met

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