國內(nèi)外藥用輔料新進展

1、藥用輔料的研發(fā)與應(yīng)用摘 要：藥用輔料作為藥物制劑的重要組成部分，在制劑發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用，本文 著重闡述了輔料開發(fā)的幾種途徑、 輔料安全性、審批問題及國內(nèi)開發(fā)新型輔料的必要性。 關(guān)鍵詞： 藥用輔料 藥物制劑 劑型藥品的研究與開發(fā)（R& D）己成為醫(yī)藥衛(wèi)生科技熱點話題之一，伴隨著科學(xué)技術(shù)的 進步，可控制藥物釋放速度的片劑和膠囊劑、透皮吸收制劑、靶向給藥制劑以及DD等技術(shù)已日趨成熟，有些已應(yīng)用于臨床，這與藥用輔料（或稱為藥用材料科學(xué)）的飛速發(fā) 展是密不可分的。藥用輔料對新型釋藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)的影響越來越受到重視。1. 藥用輔料當(dāng)前發(fā)展狀況近年來藥用輔料發(fā)展極為迅速，新輔料不斷問世。目前

2、、除傳統(tǒng)輔料質(zhì)量提高外， 新輔料己發(fā)展到包括微囊、毫微囊成囊材料；微球、毫微球、脂質(zhì)體載體材料，緩釋、 控釋、靶向給藥材料；包合物、薄膜包衣材料；前體藥物載體材料；固體分散體載體材 料；磁性載體材料；成膜材料；增塑劑；拋射劑；透皮吸收促進劑；表面活性劑等40多類、上千個品種。同時，不少有關(guān)新 DDS新工藝研究應(yīng)用成果與藥用輔料研究與應(yīng)用 專著問世，從而有力促進了新型輔料應(yīng)用與新藥研究與開發(fā)。2. 藥用輔料的作用藥用輔料不但賦予藥物適于臨床用藥的一定形式，而且還可左右藥物釋放速度、釋 放區(qū)域、靶向給藥、穩(wěn)定性、藥效發(fā)揮以及藥品質(zhì)量控制等。過去曾認為輔料本身一般 無生理活性，且不影響主藥發(fā)揮藥物療

3、效，選用藥用輔料時著重在如何便于工藝操作、 制劑成型及外觀美觀等方面，而對其可影響主藥釋放、吸收、改變藥物生物有效性、靶 向性等重視極為不夠或認識不足。實際上，絕對無活性的藥用輔料是不存在的 1。藥用輔料不但在相當(dāng)程度上決定了藥物新劑型質(zhì)量， 有助于制劑成型、 穩(wěn)定、助溶、 增溶、緩釋、控釋、定向、定時、定位、速效、高效、長效，而且從某種意義上講，一 種優(yōu)良新輔料的開發(fā)則可帶動開發(fā)出一大類劑型、一大批新藥與制劑質(zhì)量的提高，其意 義遠遠超過一種新藥的開發(fā)。整個藥劑學(xué)的發(fā)展與新藥開發(fā)的實踐有力證明，藥用輔料 的研究開發(fā)與應(yīng)用的擴展，為藥物新劑型、新工藝、老藥新用的研究開發(fā)和藥品質(zhì)量標 準的提高開拓

4、了道路，為研究開發(fā)新藥創(chuàng)造了關(guān)鍵條件。3. 國內(nèi)藥用輔料發(fā)展狀況 目前國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)在原料方面已有較大發(fā)展，但縱觀國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)，由干長期以來 對制劑及輔料等的發(fā)展顧及較少，導(dǎo)致了制劑的發(fā)展遠不能適應(yīng)原料藥的發(fā)展，遠遠落 后于國外。制劑品種的嚴重不足，限制了原料藥應(yīng)用范圍、療效的發(fā)揮，也限制了新型 藥用輔料的研究開發(fā)與應(yīng)用。因此在市場經(jīng)濟高速發(fā)展、加入WTO在激烈的藥品市場競爭的新形勢下，如何使中國醫(yī)藥工業(yè)騰飛，迎接加入 WT的新挑戰(zhàn)，關(guān)鍵在于新型藥 物制劑、工藝的研究開發(fā)和藥用輔料研究開發(fā)與應(yīng)用。4. 藥用輔料研發(fā)途徑本文重點介紹藥用輔料研發(fā)途徑，及近年來藥用輔料（以固體制劑輔料為例）的研 究開

5、發(fā)狀況。藥用輔料的開發(fā)主要有以下三種途徑：4.1 全新藥用輔料（新化學(xué)物質(zhì)）的開發(fā) 21970s后開發(fā)的輔料相對較少，這主要因為輔料的開發(fā)經(jīng)歷的時間漫長。全新輔 料的開發(fā)需經(jīng)歷各種批準程序，考察其安全性和毒性等，要經(jīng)歷漫長的審批時間，批準 之后還要向藥品生產(chǎn)廠家推廣產(chǎn)品、藥品生產(chǎn)廠家接受此輔料，產(chǎn)品市場發(fā)展擴大的過 程。由于全新的輔料研發(fā)周期長、風(fēng)險大、投入大、回報率低等原因，使藥用輔料的研 發(fā)受到了一定影響，尤其是國內(nèi)，因此輔料開發(fā)商同制藥公司共同開發(fā)輔料并將輔料申 報作為新藥申報的一部分，如 CyDex and Pfizer 公司合作開發(fā)的一種用于靜脈輸液的 溶劑已成為國際藥用輔料發(fā)展的新

6、動向。今后，在固體制劑用輔料方面，輔料開發(fā)商與 制藥公司也將有類似的合作，研究與開發(fā)用于特殊釋藥系統(tǒng)的輔料。圖 1 新藥物制劑、新藥用輔料（新化學(xué)物質(zhì)）研發(fā)周期比較第2 頁共7 頁新藥開發(fā)時間4.2改變現(xiàn)有輔料形態(tài)學(xué)參數(shù)或聯(lián)合應(yīng)用多種輔料開發(fā)新輔料4.2.1改變現(xiàn)有輔料形態(tài)學(xué)參數(shù)每種固態(tài)物質(zhì)都有特定的形態(tài)學(xué)參數(shù)， 如分子排列狀態(tài)（晶型、多晶型、無定形等）、 顆粒狀態(tài)（粒型、粒徑、表面積、孔隙率）、堆密度等，并且這些物性之間是互相聯(lián)系 的。圖2列出了固體物質(zhì)的物性參數(shù)，及其間的相互聯(lián)系，改變其中一種參數(shù)會影響那 些其它參數(shù)。這為開發(fā)新規(guī)格輔料和多種輔料聯(lián)用制備新輔料起到一定的指導(dǎo)意義。圖2固體物

7、質(zhì)的物性參數(shù)及其間的相互聯(lián)系無定形態(tài)比例增抓粒形r粒徑及粒栓分命改變粒形、粒於分布出粒禪容積改變無定形態(tài)比例減少調(diào)節(jié)粒徑、粒形、孔隙率、晶型大小及排列流功性、堆密度吸濕性改變高粘合燉、流動性差、 吸濕粹好、較好前稀釋劑堆密度、流動性、 潤滑能力、聚集能高可阪性、流動性、低吸濂性物料的形態(tài)學(xué)參數(shù)直接與其顆粒流動性、可壓性、稀釋性能、崩解性、潤滑性等密 切相關(guān)。新輔料開發(fā)首先從顆粒性狀著手，而顆粒性狀主要由物料的晶型決定，當(dāng)然， 其它形態(tài)學(xué)參數(shù)也會影響最終產(chǎn)品性能。下表列出了輔料形態(tài)學(xué)參數(shù)改變對輔料功能的影響。國外輔料生產(chǎn)商通過改變輔料形態(tài)學(xué)參數(shù)，開發(fā)了一系列新型輔料，如Avicel 101,Av

8、icel 102 (MCC)、噴霧干燥乳糖、預(yù)膠化淀粉、直接壓片用磷酸氫鈣等，新輔料顆粒 形狀、粒徑、粒徑分布、比表面積、表面自由能、可壓性等與原輔料相比都得到了很好 的改善。這些新輔料流動性、可壓性好，可用于直接壓片，這樣簡化了生產(chǎn)工藝，消除 了生產(chǎn)過程中濕熱等因素對藥物穩(wěn)定性的影響。據(jù)調(diào)查，1990s早期，有41.1%的生產(chǎn)廠家首選直接壓片工藝，有41.1%的生產(chǎn)廠家即選用直接壓片工藝又選擇制粒壓片工藝 僅有17.2 %的生產(chǎn)廠家不把直接壓片工藝作為首選，這表明生產(chǎn)廠家都愿意采用簡便、 快速、經(jīng)濟的生產(chǎn)工藝。表1顆粒性狀對輔料功能影響顆粒性狀對輔料影響粒徑增大流動性、可壓性提高粒徑分布窄原

9、輔料易于混合均勻顆?？紫堵试龃罂蓧盒?、溶解性增大顆粒表面多孔結(jié)構(gòu)輔料稀釋能力增大422聯(lián)合應(yīng)用多種輔料開發(fā)新輔料將兩種或多種輔料聯(lián)合應(yīng)用開發(fā)為一種新輔料，主要是通過物料間分子水平上的相 互作用，發(fā)揮協(xié)同作用，克服輔料各自不利因素。表2已上市的輔料（將多種輔料開發(fā)為一種新輔料）聯(lián)合應(yīng)用輔料商品名生產(chǎn)廠商優(yōu)點乳糖PVP K30交聯(lián)PVPLudipressBASF AG吸濕性低，流動性好，片劑硬度與壓片 速度無關(guān)乳糖纖維素CellactoseMeggle Gmbh& Co.KG可壓性好，口感好，成本低蔗糖糊精DiPac直接壓片用微晶纖維素微粉硅膠ProsolvPen westPharmace

10、uticalsCo.流動性好，減少濕 法制粒的影響，片 劑成形好，脆碎度 小微晶纖維素瓜爾膠Avicel CE-15FMC Corporatio n口感好，無砂礫感碳酸鈣山梨醇ForMaxx.Merck粒徑分布窄微晶纖維素MicrocelacMeggle載藥量高，可用于乳糖流動性差的藥物乳糖 拉克替醇 (甜味劑)PharamtoseDCL40DMV Veghel咼可壓性，不需或較少添加潤滑劑5. 藥用輔料安全性問題5.1藥用輔料安全性輔料是藥品生產(chǎn)過程中不可欠缺的材料，但有關(guān)輔料與主藥配伍后的安全性問題報導(dǎo)卻很少。因此，對輔料的安全性問題的重視程度應(yīng)引起研究人員的注意：3： 0藥物制劑輔料應(yīng)具

11、備在所使用的范圍內(nèi)不顯示藥理作用，對人體無害及不妨礙主藥的治療效果等條件。但有時在臨床上也有個別情況會產(chǎn)生副作用。5.2對藥用輔料的審批過去傳統(tǒng)的輔料只作為新藥報批的一部分被批準，因此輔料的安全性、毒理等研究 只限定在被申報藥物的特定給藥途徑上。藥物傳遞工業(yè)的來臨迫切需要研究與開發(fā)新型藥用輔料來滿足其特殊需要。這需要對新輔料進行系統(tǒng)的臨床前研究。近年來，藥物制 造商及國際輔料協(xié)會(International Pharmaceutical Excipients Council，)已意識到需要規(guī)范化新型輔料臨床前研究。2002年FDA比準了關(guān)于發(fā)展藥用輔料的臨床前研究指導(dǎo)草

12、案，對規(guī)范化輔料研究與 開發(fā)起了一定的指導(dǎo)作用。指導(dǎo)草案推薦研發(fā)公司對新輔料進行風(fēng)險評估，對特定給藥 途徑需限定輔料安全服用量、最大服用量等，并需對輔料進行14天、1490天、最長3個月的安全測試，還需進行長毒等試驗。對局部用藥和肺部給藥用輔料還需進行至敏性 試驗06. 討論6.1國內(nèi)開發(fā)新型藥用輔料的必要性由于歷史總總原因，目前，我國制劑水平低下，藥用輔料的研發(fā)也受到了一定的限 制。加入WTO實行藥品專利后，研究與開發(fā)藥物新劑型、新工藝是我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展 的重要出路之一，而研究、開發(fā)、合理應(yīng)用新型藥用輔料是提高我國藥物制劑質(zhì)量和生 產(chǎn)技術(shù)水平的關(guān)鍵組成部分。因此，必須改變重化學(xué)、輕制劑、輕輔料的傾向。以新型輔料的研究與開發(fā)推動新 第6頁共7頁劑型的發(fā)展，而藥物制劑的迅速發(fā)展必將促進新輔料的研究、開發(fā)與應(yīng)