GLP類似物藥物進展

1、GLP1類似物藥物進展-截止胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide, GLF)是小腸表皮細胞在食物刺激情況下分泌的單肽類腸促胰島素，包括GLR1、GLR2兩種類型。其中 GLR2具有促進小腸生長，抑制細胞凋亡，促進胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜合癥； 而GLF-1具有促進胰島素分泌，保護胰島卩細胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空， 降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療。人體內具有生物活性的GLF-1 主要是 GLF-K7-36)酰胺和 GLF-1 (7-37),天然 GLF-1 可被二肽基肽酶W (dipeptidyl peptid

2、ase-W , DPR W)迅速水解失活(半衰期小于5 min)，不具有臨床使用價值，因此對GLF-1結構修飾，掩蓋DFF- W的結合位點，延長半衰期并保證療效是該類藥物研發(fā)的 主要方向。一、已上市GLF-1類似物目前已上市的5個GLF1類似物(表1)包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、 利拉魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利U 司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aven tis 億eala nd)、阿必魯肽(Ta nzeum, by GSK及 杜拉魯肽(Trulicity, by Lilly)

3、:1. 艾塞那肽(Exenatide)艾塞那肽(商品名Byetta )是第一個上市的GLF-1類似物，由Amylin和Lilly公司于 1995年開始聯(lián)合研發(fā)，2005年4月獲得FDA的批準上市。艾塞那肽源于從蜥蜴唾液中 分離出的GLF-1類似物Exendin-4,與GLF-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由 Gly代替了 GLF-1中Ala,不被DFFW降解，而相對天然GLF-1而言具有較長的半衰期和 較強的生物活性，臨床使用頻率為每日2次。Astra Zeneca收購Amylin取得艾塞那肽的全球開發(fā)銷售權后，開發(fā)了其緩釋混懸制劑 Bydureon Fen,并于2014年獲得FDA

4、批準。 Bydureon給藥頻率為一周一次，大大減緩患者注射痛苦。24周隨機、開放標簽臨床試驗證明，一周使用一次Bydureon對糖化血紅蛋白(HbA1c)的降低幅度達，優(yōu)于一日兩次注射的艾塞那肽()。另外，以色列的Oramed公司正在開發(fā)艾塞那肽的口服制劑 ORMD-0901,目前處于1/2期臨床，適應癥為2型糖尿病。2. 利拉魯肽(Liraglutide)利拉魯肽(商品名 Victoza/Saxenda)由Novo Nordisk 1996年開始研發(fā)，2009年最 早于丹麥上市。利拉魯肽是人GLR1(7-37)鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺。經(jīng)

5、脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力， 從而降低了被DPP-W的水解速率和腎清除率，延長生物半衰期到1115 h,每天只需一次皮下注射給藥，大大提高了患者的順應性。臨床數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽降低HbA1c的幅度可達到。2014年12月25日，F(xiàn)DA批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，每日 使用劑量為3 mg,高于其用于II型糖尿病的劑量 mg。臨床數(shù)據(jù)顯示，連續(xù)54周服用利拉魯肽可減重約kg (6%)。3. 利司那肽(Lixisenatide)利司那肽(商品名Lyxumia)由法國Sanofi Aventis和Zealand公司共同開發(fā)，于2013 年相繼獲歐洲和日本批準。利司那肽在艾塞那肽結構上

6、去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了 6個Lys,經(jīng)過修飾，半衰期相對艾塞那肽有所延長，最高可達小時，可每日一 次皮下注射。在中國倉鼠卵巢癌細胞系中，利斯那肽對GLP1受體親和力較天然 GLP-1高出約4倍。與艾塞那肽相比，在保持療效的情況下延長半衰期，降低不良反應發(fā)生率。4. 阿必魯肽(Albiglutide )阿必魯肽(商品名 Eperzan)是由GlaxoSmithKline研發(fā)的每周一次皮下注射的長效 GLP-1類似物，2014年首先在歐洲上市。阿必魯肽是將GLP-1 (7-36)鏈8位上的Ala替換成了 Gly,再將兩條經(jīng)修飾過的 GLP-1肽鏈融合在一個含有 585個殘基的血

7、清白蛋 白上，這樣賦予其長達5天的半衰期。阿必魯肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好， 但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管風險大大限制其臨床使用。5. 杜拉魯肽(Dulaglutide)杜拉魯肽(商品名 Trulicity)是由Eli Lily研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物，2014年經(jīng)FDA批準上市。杜拉魯肽是將 GLP-1 (7-37)鏈上8位上的Ala替換成 了 Gly, 22位的Gly替換成了 Glu, 36位上的Arg替換成了 Gly,再通過偶聯(lián)橋融合到重 組G4免疫白蛋白(含227個氨基酸Fc片段)的二肽鏈的229位的賴氨酸上，平均生物 半衰期長達90小時o 20

8、14年2月的臨床結果表明，Dulaglutide的療效不次于Liraglutide, 是首個療效上不次于 Liraglutide的大分子GLR1類似物。除上述GLP1類似物之外，由Novo Nordisk公司開發(fā)的索馬魯肽(Semeglutide)由于其較好的療效及更長的半衰期而受到廣泛關注。索馬魯肽是每周一次皮下注射的長效GLF-1類似物，當前還處于臨床三期階段。索馬魯肽是GLR1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib, 34位的Lys替換成Arg, 26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與利拉魯肽相比，索 馬魯肽的脂肪鏈更長， 疏水性增加，但是索馬魯肽經(jīng)過短鏈的PEG修飾，親水性大大增強。不

9、但可以與白蛋白緊密結合，掩蓋DPR4酶水解位點，還能降低腎排泄，延長生物半衰期，達到長循環(huán)的效果。索馬魯肽糖尿病適應癥臨床試驗中皮下劑量范圍為mg。臨床前數(shù)據(jù)1表明，索馬魯肽(nM)與GLF-1受體體外親和力為利拉魯肽( nM)的 1/3，但第48屆柏林EASD年度會議公布的臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽劑量依賴性降低HbAlc和減輕體重，比利拉魯肽更有效，而且索馬魯肽具有更好的耐受性。經(jīng)12周的治療，mg和mg索馬魯肽組HbAlc分別下降和。二、口服GLF-1類似物FDA批準了利拉魯肽用于肥胖適應癥，使其成為唯一上市的減肥針，但注射劑的形式對于其長期使用也有很大限制，因此近期對GLP1 口服制劑的開發(fā)

10、成為熱點。目前進入臨床研究的口服 GLF-1類似物(表1)包括：1. 口服索馬魯肽口服索馬魯肽(Novo Nordisk)包括 OG217SC NN9924，NN9925，NN9928 等，加入輔 料 SNAC (Sodium N8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)幫助其口服吸收，相對皮下生物 利用度約，使用頻率改為每日一次?？诜黢R魯肽的2期臨床使用劑量為 mg，目前將開始3期臨床，計劃劑量為3,7,14 mg。2. 其它其它處于活躍狀態(tài)臨床試驗的口服GLF-1類似物藥物候選分子主要是Tra nsTechPharma 的 TTR054、Oramed 公司的

11、ORMD-0901 以及 Cadila Healthcare 的 ZYOG1，目前 分別處于臨床2期、1/2期及1期。其中ORMO0901為艾塞那肽的口服制劑，使用Oramed 公司特有的POD技術制成膠囊劑型，該技術也被Oramed公司用來開發(fā)口服胰島素制劑。三、GLR1類似物與胰島素聯(lián)用一項系統(tǒng)性回顧和 meta分析研究2發(fā)現(xiàn)，GLR1受體激動劑與基礎胰島素聯(lián)合治 療可顯著降低2型糖尿病患者HbAlc水平，改善血糖控制，并減輕體重，且不引起低血糖發(fā)生風險增加。這種聯(lián)合治療方案克服了基礎餐時治療方案在控制HbA1 c、低血糖、以及減重方面的不足。近年已有藥企對GLP-1類似物與胰島素聯(lián)用（表

12、 1）進行嘗試。全球首個長效胰島素和GLP-1受體激動劑復方制劑是 Novo Nordisk公司將利拉魯肽與Insulin degludec （德谷胰島素）復方而得的ldeglira（NN9068），兼具降糖和減肥功效，目前已獲歐盟批準。臨床數(shù)據(jù)顯示，對于基礎胰島素治療控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著降低，同時伴隨平均公斤的體重減輕，而 低血糖概率與其預裝長效胰島素筆Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，將利拉魯肽添加到胰島素中會增加治療引發(fā)的低血糖風險。另外，Sanofi正在開發(fā)利司那肽與Insulin glargine （甘精胰島素）的等比

13、復方產(chǎn)品LixiLan,目前處于臨床3期。對于LixiLan的臨床數(shù)據(jù)，目前尚無明確報道。這類復方確實有更好的療效及安全性，但其最大的缺點是復方中的GLP-1與胰島素均為現(xiàn)有治療藥物中最貴的種類，其高昂的價格可能會令較多患者望而卻步。參考文獻1. Lau J, Bloch P Sch?ffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Stee nsgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Nielse n FS, Thygesen P, Reedt

14、z-Ru nge S1, Kruse T. Discovery of the On cWeekly Glucagon-Like Peptide-1 （GLP1） Analogue Semaglutide. J Med Chem 2015, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagonke peptide-1 receptor agonist and basal in sulin comb in ati on treatme nt for the man ageme nt of type 2 d

15、iabetes: a systematic review and meta -analysis. Lancet, 2014,384（9961）:2228-34.表1已上市及臨床GLP-1藥物藥物名稱商品名/別名開發(fā)公司最先獲批情 況/臨床狀態(tài)給藥途徑及頻 率半衰期臨床劑量副作用聯(lián)用情況ByettaAmyli n/Lilly美國，2005.，每日兩次h/Bydure onAmyli n/Lilly美國，2012，每周一次/ iZ 汀、rrK7 rt丄/艾塞那肽DUROS-exe natid eIn tarcia/Servier臨床3期/惡心嘔吐， 胰腺炎/SR Exa natidePeptro

16、n臨床2期/Victoza丹麥，2009mg惡心嘔吐， 胰腺炎；甲與degludec胰島素的復方IDegLira 于 2014年獲歐盟批準；皮 下每日一次給藥；利拉魯肽SaxendaNovo Nordisk美國，2014.，每日一次1115 h3 mg狀腺C細胞 瘤（動物模型）適用于T2DM安全性與與glargine胰島利司那肽LyxumiaSano fi/Zeala nd歐盟，2013.，每日一次hmg艾塞那肽 相當或略素的復方LixiLan處于臨床3期；皮好下每日一次給藥阿必魯肽Eperza nGlaxoSmithKline歐盟，2014，每周一次5 d3050 mg心血管風 險/杜拉魯肽TrulicityEli Lily美國，2014，每周一次90 hmg, mg未見報道/索瑪魯肽NN9535Novo Nordisk臨床3期，每周一次160 hmg未見報道