講題一：CARDS十年,改變的力量

1、CARDS十年，改變的力量從2014 ADA糖尿病指南看糖尿病血脂管理理念變遷十年，能改變什么？糖尿病管理十年變遷十年前十年后我國(guó)糖尿病患病人群約兩千多萬(wàn)這個(gè)數(shù)字令人震驚地超過(guò)了1億糖尿病被冠名“富貴病”糖尿病走入千家萬(wàn)戶(hù)強(qiáng)化降糖是主流觀念適當(dāng)控制血糖成為潮流人們視胰島素為“毒品”，不到萬(wàn)不得已絕不使用胰島素早用早受益的理念被越來(lái)越多的人認(rèn)可糖尿病管理就是控制高血糖開(kāi)始重視糖尿病多種危險(xiǎn)因素綜合管理十年間，糖尿病血脂管理經(jīng)歷了怎樣的變遷？十年前（2004年）ADA糖尿病指南對(duì)血脂管理的推薦DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 20041

2、年齡40歲,TC135mg/dL，啟動(dòng)他汀治療使LDL降低30%2LDL100mg/dL(2.6mmol/l)3使用煙酸使TG40mg/dL(女性50mg)4為了血脂達(dá)標(biāo)，他汀類(lèi)聯(lián)合貝特類(lèi)或煙酸類(lèi)是必需的十年后，2014年ADA糖尿病指南更新大部分DM患者啟動(dòng)他汀超越膽固醇水平確診CVD；40歲且伴1種CVD危險(xiǎn)因素；不推薦聯(lián)合治療 降脂藥聯(lián)合應(yīng)用并不比他汀單藥治療帶來(lái)更多心血管獲益，故不推薦；弱化了對(duì)TG和HDL-C的推薦 TG40mg/dL (女性50mg)是可取的，首選生活方式干預(yù) 但使用他汀使LDL-C達(dá)標(biāo)仍是首選策略；目標(biāo)值更低 無(wú)CVD者LDL-C100mg/dl(2.6mmol/

3、l) 有CVD者LDL-C70mg/dl(1.8mmol/l)Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014UKPDS研究首次揭示了糖尿病大血管并發(fā)癥首要元兇： LDL-CTurner RC. et al BMJ 1998;316:823-828.調(diào)整多種危險(xiǎn)因素后，危險(xiǎn)因素與CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性排序LDL：No.1HDL：No.2調(diào)整多種其他危險(xiǎn)因素后，TG與糖尿病CHD風(fēng)險(xiǎn)未顯示相關(guān)性。 2013 ADA年會(huì) 公布最新研究，進(jìn)一步證實(shí)了LDL-C在糖尿病CHD發(fā)病中的重要意義ADA 2013, Poster 1425 選取2009-201

4、0年美國(guó)全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）中的糖尿病人群（年齡40歲，平均LDL-C 101mg/dl，25.7%有CHD病史），采用基于Framingham 風(fēng)險(xiǎn)方程的Markov CHD風(fēng)險(xiǎn)模型，估計(jì)在LDL-C水平增加5%、10%或15%情況下的CHD事件數(shù)量。CHD事件包括致死性和非致死性心肌梗死和心絞痛LDL-C微量增加即導(dǎo)致T2DM患者CHD風(fēng)險(xiǎn)增加2.7%5.3%7.9%2.7%5.4%8.1%0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%8.00%9.00%5%10%15%5年10年5年和10年內(nèi)總CHD事件發(fā)生率增加的百分比（%）這意味著，年

5、齡40歲的美國(guó)DM人群LDL-C增高15%，則10年內(nèi)分別增加108,363例非致死性CHD和12,040例致死性CHD病例LDL-C水平增加百分比ADA 2013, Poster 1425 指南十年變遷，改變了什么？ 膽固醇管理得到高度重視，治療理念不斷提升：管理膽固醇水平降低CVD總體風(fēng)險(xiǎn)十年經(jīng)典，持續(xù)推動(dòng)DM膽固醇管理理念不斷進(jìn)步唯一專(zhuān)門(mén)在糖尿病患者中進(jìn)行的他汀臨床終點(diǎn)研究-CARDSCARDS：時(shí)代背景DM高CVD風(fēng)險(xiǎn)和不斷上升的死亡率呼喚更有效的CVD一級(jí)預(yù)防; 123當(dāng)時(shí)的DM血脂管理指南強(qiáng)調(diào)LDL-C升高時(shí)使用他汀，而事實(shí)上很多DM患者LDL-C常常無(wú)顯著增高; DM患者的血糖和

6、血壓管理倍受重視，而是否需要降脂治療，學(xué)術(shù)界充滿困惑。CARDS從一開(kāi)始就充滿了創(chuàng)新Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211. LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇.入選基線LDL-C水平不高的人群【平均3.0 mmol/L (117 mg/dL)】使LDL-C水平降得更低【平均降至2.1mmol/L (80mg/dl)】123CARDS 研究設(shè)計(jì) Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.28

7、38 患者304個(gè)主要終點(diǎn)事件隨機(jī)分組前6周安慰劑基線期阿托伐他汀顯著降低TC和 LDL-C 水平安慰劑安慰劑阿托伐他汀阿托伐他汀Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.平均降至2.1mmol/L (80mg/dl)Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無(wú)癥狀型心梗）、不穩(wěn)定性心絞痛、CABG 或其它冠

8、脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中年安慰劑事件數(shù) 127阿托伐他汀事件數(shù) 83累積危險(xiǎn) (%)051015012344.7537%P=0.001由于療效顯著，研究比預(yù)期提前2年結(jié)束阿托伐他汀顯著降低DM患者主要CV事件阿托伐他汀顯著降低DM患者的卒中事件G. A. Hitman,et al. Diabet. Med. 24, 13131321 (2007)卒中累積風(fēng)險(xiǎn)比（%）阿托伐他汀安慰劑隨機(jī)時(shí)間（年）48%P=0.016 亞組 mmol/L(mg/dL) 安慰劑n (%)阿托伐他汀n (%) HR (95%CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.

9、43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41,

10、0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.2 .4 .6 .8 1 1.2 阿托伐他汀阿托伐他汀更好 安慰劑更好DM患者使用阿托伐他汀普遍獲益，與基線LDL-C水平無(wú)關(guān)CARDS研究結(jié)論 結(jié)論一 結(jié)論二基線LDL-C無(wú)明顯升高的DM患者使用阿托伐他汀治療顯著降低了CVD事件獲益與基線LDL-C水平無(wú)關(guān)CARDS對(duì)當(dāng)時(shí)的血脂管理理念提出挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)一：DM患者啟動(dòng)他汀治療是否需要特定LD

11、L-C閾值？挑戰(zhàn)二：當(dāng)時(shí)指南中2.6mmol/L的LDL-C治療目標(biāo)是否可以更低？DM患者啟動(dòng)他汀治療是否需要特定LDL-C閾值？針對(duì)挑戰(zhàn)一的進(jìn)一步探索ASCOT-DM亞組：再次針對(duì)基線LDL-C無(wú)顯著增高的DM合并高血壓人群2532 患者主要終點(diǎn)：總心血管事件和手術(shù)，包括心血管死亡、非致死性MI（癥狀性或靜息性）、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性穩(wěn)定性心絞痛、威脅生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、外周動(dòng)脈疾病、視網(wǎng)膜血管血栓、血管重建、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損。Diabetes Care 28:11511157, 200523%P=0.036安慰劑阿托伐他汀Diab

12、etes Care 28:11511157, 2005結(jié)果：阿托伐他汀顯著降低了DM合并高血壓患者的心血管事件總心血管事件和手術(shù)（%）2008 CTT薈萃分析：專(zhuān)門(mén)針對(duì)糖尿病患者的降膽固醇治療分析入選14項(xiàng)他汀研究，共18,686例糖尿病患者數(shù)據(jù) 平均隨訪4.3年主要終點(diǎn)：LDL-C每降低1.0mmol/L對(duì)主要血管事件的影響，主要血管事件定義為心梗梗死或冠心病死亡、卒中、冠脈血管重建Lancet 2008; 371: 117-125結(jié)果：他汀治療顯著降低DM患者的主要血管事件主要冠脈事件22%P0.0001冠脈血管重建25%P0.0001卒中21%P=0.0002主要血管事件21%P40歲，

13、合并1個(gè)以上RF* RF包括血脂紊亂、高血壓、吸煙、蛋白尿、早發(fā)CVD家族史以降低大血管事件為最終目標(biāo)，下列DM患者無(wú)論基線LDL-C應(yīng)立即啟動(dòng)他汀Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014 2013 中國(guó)糖尿病管理指南（征求意見(jiàn)稿）2013中國(guó)2型糖尿病防治指南同樣做出了上述推薦DM患者他汀目標(biāo)值是否可以更低？針對(duì)挑戰(zhàn)二的進(jìn)一步探索他汀一級(jí)預(yù)防研究顯示：LDL-C降低更多，事件更低J Am Coll Cardiol 2004;43:21426Y=0.0599x-3.3952R2=0.9305P=0.0019109876542310-

14、1557595115135155175195冠心病事件(%)LDL-C (mg/dL)Woscops-pAFCAPS-pWOSCOPS-SASCOT-PAFCAPS-SASCOT-STNT-DM亞組：強(qiáng)化阿托伐他汀治療使LDL-C降低更多能否獲益更多？入選患者 全球256個(gè)中心； 確診CHD患者； 伴有糖尿病n1,501阿托伐他汀 80mg/d(n=748)阿托伐他汀 10mg/天(n=753)隨訪4.9年主要終點(diǎn):首次發(fā)生主要心血管事件（冠心病死亡，非致死性、非操作相關(guān)性心肌梗塞，心臟驟停復(fù)蘇，致死性或非致死性卒中）的時(shí)間Shepherd J, et al. Diavetes Care. 2

15、006;29:1220-1226TNT-DM亞組：阿托伐他汀積極治療，LDL-C降低更多，獲益更顯著HR: 0.75 (95% CI 0.58, 0.97)P=0.026阿托伐他汀 10 mg LDL-C：96.798.6mg/dl(2.56mmol/L)阿托伐他汀 80 mg LDL-C：95.6 77mg/dl(2.0mmol/L)0.200.100.150.0500123456時(shí)間(年)主要終點(diǎn)事件發(fā)生率Shepherd J, et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-122625%P=0.026合并CVD者LDL-C目標(biāo)：1.8mmo/L(70mg/dl)無(wú)

16、CVD者LDL-C目標(biāo)：1000mg/dl）應(yīng)立即使用藥物治療（纖維酸衍生物，煙酸，或魚(yú)油）以降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)如果無(wú)嚴(yán)重高TG，靶向治療HDL-C和TG缺乏強(qiáng)有力證據(jù)DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2004Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014十年前：積極藥物治療十年后：弱化藥物治療JAMA. 2009;302(18):1993-2000. 進(jìn)一步調(diào)整的危險(xiǎn)因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評(píng)估TG與CHD的關(guān)系時(shí)，調(diào)整HDL-C和

17、Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG僅調(diào)整年齡和性別進(jìn)一步調(diào)整多個(gè)危險(xiǎn)因素平均水平平均水平平均水平CHD風(fēng)險(xiǎn)CHD風(fēng)險(xiǎn)CHD風(fēng)險(xiǎn)大規(guī)模人群匯總分析：調(diào)整多種危險(xiǎn)因素，TG與CHD風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)(68項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究, N =302,430)ACCORD： 非諾貝特與安慰劑相比未能更多降低心血管事件ACCORD 入選5518名心血管高危的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為辛伐他汀+非諾貝特治療組（非諾貝特組）和辛伐他汀+安慰劑治療組（安慰劑組），主要終點(diǎn)為首次發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管事件死亡。平均隨訪4.7年N Engl J Med 2010; 362:1563-1574AI

18、M-HIGH：煙酸治療未能帶來(lái)CV獲益入選3414例穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl。患者隨機(jī)加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰劑，以評(píng)估煙酸能否降低CV殘余風(fēng)險(xiǎn)。累積主要終點(diǎn)事件患者百分比（%）血脂水平變化（mg/dl）：（基線和治療2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62煙酸+他汀安慰劑+他汀P=0.79主要終點(diǎn)：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年H

19、PS2-THRIVE：緩釋煙酸/拉羅匹侖治療未能降低主要血管事件HPS2-THRIVE入選25,673例心血管高危患者，其中包括10,932名中國(guó)患者及8,299名2型糖尿病的患者。受試者均接受辛伐他汀40 mg/d治療，必要時(shí)加用依折麥布，使總膽固醇達(dá)標(biāo)(135 mg/dl)，隨機(jī)分組給予2 g/d緩釋型煙酸+40 mg拉羅皮侖或安慰劑；主要終點(diǎn)為主要心血管事件（冠心病死亡、非致命性MI、中風(fēng)或冠脈血管重建）European Heart Journal (2013) 34, 12791291事件率（%）隨訪時(shí)間（年）安慰劑緩釋煙酸/拉羅匹侖HPS2-THRIVE：緩釋煙酸/拉羅匹侖治療增加了多種不良事件風(fēng)險(xiǎn)European Heart Journal (2013) 34, 12791291糖尿病并發(fā)癥新發(fā)糖尿病感染胃腸道不良