ABPA診治進(jìn)展ppt課件

1、.1變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病診治進(jìn)展 張家港市中醫(yī)醫(yī)院馮高華(allergie bronchpulmonary aspergillosis, ABPA).2nABPA是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。n多由煙曲霉（AF）誘導(dǎo)， 發(fā)生于非免疫受損個(gè)體。n常引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張。.3n 主要發(fā)生在支氣管哮喘及囊性纖維化的患者。n 在支氣管哮喘病人中約占1 20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為35-40% %。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2 15%。（）n 發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見

2、，性別無明顯差異。n 發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。n 多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過敏。（）近年來部分文獻(xiàn)報(bào)道比例有所升高，但尚未有權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)布。近年來部分文獻(xiàn)報(bào)道比例有所升高，但尚未有權(quán)威流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)布。.41、變應(yīng)原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見，約占80 %90%。 對(duì)曲霉敏感的特應(yīng)質(zhì)個(gè)體吸入高濃度煙曲霉的孢子，進(jìn)入氣道后發(fā)育長(zhǎng)出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，并激活肺的天然免疫，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相的炎癥反應(yīng)。.52、免疫反應(yīng)機(jī)制：上述炎癥反應(yīng)可促進(jìn)多種細(xì)胞

3、因子釋放，從而介導(dǎo)組織損傷以及氣道的修復(fù)、重塑等病理過程。3、遺傳易感性：研究結(jié)果顯示，人類白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。此外，IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。.6n臨床多表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等感冒樣癥狀，以及咯血、喘息、胸悶癥狀n約有313169%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰n約90%90%的患者有哮喘發(fā)作，有時(shí)甚至出現(xiàn)難以控制的哮喘發(fā)作n肺部聽診正常或可聞及哮鳴音，15%15%的患者可聞及濕性羅音，約16%16%的患者可見杵狀指n隨著病程的延長(zhǎng)，可出現(xiàn)肺纖維化、肺

4、動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭.7（一）體液檢查：n外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高n痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性n血清總IgE抗體明顯升高，1000IU/ml需考慮ABPAn血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高n血清煙曲霉沉淀試驗(yàn)陽性.8（二）曲霉皮膚試驗(yàn)：n皮試包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和皮內(nèi)試驗(yàn)，n以組胺作為陽性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照。n煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。皮膚針刺實(shí)驗(yàn)陽性結(jié)果陰性結(jié)果行血清學(xué)檢查排除ABPA.9（三）影像學(xué)檢查：1、胸部X線或CT示： 游走性或反復(fù)性的浸潤(rùn)影， 均勻的實(shí)變影， 局限性肺不張（10-60%）， “牙膏樣”、“指套樣”陰影 （多提示中心性支擴(kuò)）。2

5、、可見黏液栓或支氣管內(nèi)液平面。中葉內(nèi)側(cè)段肺不張中葉內(nèi)側(cè)段肺不張.10.113、中心性支氣管擴(kuò)張中心性支氣管擴(kuò)張是其較為特征性的改變，其發(fā)生率約70%左右。以囊狀擴(kuò)張為主,管徑增寬明顯,擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性 支擴(kuò)更為柔和紆曲, 受累范圍較長(zhǎng)時(shí)類似 靜脈曲張樣改變。.12（四）肺功能檢查：1、可表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功能障礙。2、急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張實(shí)驗(yàn)的陽性率約在31-56%。3、在疾病初期，疾病緩解后肺功能可恢復(fù)到原來水平。.134、隨著病程延長(zhǎng)，一秒用力呼吸容積（FEV1）不斷下降。晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散

6、功能障礙。5、肺功能檢查可作為治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。.14（五）典型的病理學(xué)特征：n支氣管腔內(nèi)黏液栓塞n富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管n嗜酸粒細(xì)胞性肺炎n中心性支氣管擴(kuò)張.152008年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南年美國(guó)感染學(xué)會(huì)制定的曲霉病診治指南 提出診斷提出診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)7 7項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤(rùn)影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。4 4項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性

7、；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。.16 所有哮喘患者所有哮喘患者 曲霉過敏原皮試曲霉過敏原皮試 陽陽 性性 陰陰 性性檢測(cè)血清總檢測(cè)血清總IgE抗體水平抗體水平 每每2年重復(fù)皮試檢查年重復(fù)皮試檢查 1000U/ml 5001000U/ml 500U/ml胸部胸部X線線胸部高分辨胸部高分辨CT煙曲霉特異性煙曲霉特異性IgE/IgG抗體抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)煙曲霉沉淀抗體煙曲霉沉淀抗體 煙曲霉特異性煙曲霉特異性IgE/IgG抗體抗體 每年隨診血清總每年隨診血清總 I gE抗體水平抗體水

8、平 高于對(duì)煙曲霉過敏的高于對(duì)煙曲霉過敏的 哮喘患者哮喘患者2倍倍 否否 是是 每每6周復(fù)查血清總周復(fù)查血清總IgE抗體水平抗體水平 如果升高如果升高1000IU/ml 按按ABPA進(jìn)行治療進(jìn)行治療.17n變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：本病是一種以哮喘、變應(yīng)性鼻炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性血管炎為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70以上患者有變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見。 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)哮喘；(2)外周血EOS增多； (3)除哮喘和藥物過敏反應(yīng)外的過敏史。.18n肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥：由變應(yīng)性疾病、寄生蟲感染

9、、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤(rùn)，也稱為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤(rùn)陰影，并以一過性、游走性陰影為多見。.19n外源性過敏性肺泡炎：是一組免疫介導(dǎo)的肺疾病。易感者反復(fù)吸人致敏物質(zhì)引起肺組織過敏反應(yīng)，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應(yīng)原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細(xì)胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可見非壞死性肉芽腫形成。.20根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)臨床及影

10、像學(xué)表現(xiàn)，ABPAABPA可分為以下可分為以下5 5期：期：I期:急性期急性期。具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；II期:緩解期緩解期。胸部胸部X X線所見和血清總線所見和血清總IgEIgE維持正常維持正常6 6個(gè)月以上，患者個(gè)月以上，患者的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制；的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制；III期:復(fù)發(fā)加重期復(fù)發(fā)加重期。可表現(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約可表現(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%33%的患者復(fù)發(fā)的患者復(fù)發(fā)是無癥狀的是無癥狀的. .僅出現(xiàn)血清總僅出現(xiàn)血清總IgGIgG的成倍升高或肺部浸潤(rùn)影；

11、的成倍升高或肺部浸潤(rùn)影；.21IV期:激素依賴期激素依賴期?；颊哌M(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口患者進(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥；服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥；V期:間質(zhì)纖維化期間質(zhì)纖維化期。患者均出現(xiàn)不可逆的肺損害，包括不可患者均出現(xiàn)不可逆的肺損害，包括不可逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。因呼吸衰竭或肺心病而死亡。.22 治療目的：治療目的：1、控制急性發(fā)作癥狀2、抑制機(jī)體對(duì)煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)3、盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉4、防止支氣管及肺組

12、織出現(xiàn)不可逆性損害 治療原則：治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用2、根據(jù)病程分期決定治療方案3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境4、治療伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等.23ABPA不同分期的治療目標(biāo)和治療方法不同分期的治療目標(biāo)和治療方法Stages and treatment of ABPA 分期分期 治療目標(biāo)治療目標(biāo) 口服口服糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素激素 抗真菌抗真菌治療治療 其它治療方法其它治療方法 .急性期急性期 控制急性癥狀，恢復(fù)正控制急性癥狀，恢復(fù)正常氣道的肺的結(jié)構(gòu)和功常氣道的肺的結(jié)構(gòu)和功能能 -.緩解期緩解期 維持治療和預(yù)防加重，維持治療和預(yù)防加重，控制哮喘控制哮喘

13、 控制哮喘控制哮喘 .加重期加重期 同急性期，同急性期，清除氣道內(nèi)曲霉菌清除氣道內(nèi)曲霉菌 -.糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 依賴期依賴期 控制氣道炎癥控制氣道炎癥減少糖皮質(zhì)激素用量減少糖皮質(zhì)激素用量 抗抗IgE治療治療 .纖維化期纖維化期 緩解癥狀，控制疾病進(jìn)緩解癥狀，控制疾病進(jìn)展和治療并發(fā)癥展和治療并發(fā)癥 對(duì)癥治療，氧療，預(yù)防對(duì)癥治療，氧療，預(yù)防和治療肺部感染和治療肺部感染 .242011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南患者真菌感染治療指南免疫功能正常宿主： n ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價(jià)的糖皮質(zhì)激素）。n起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。nAB

14、PA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.51.0mg/kg/d治 療 1 2周，之后612周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；n隨后進(jìn)一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。.252011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南患者真菌感染治療指南n輕度發(fā)作的ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對(duì)一些患者有效。n患者按上述處理方法治療后仍反復(fù)急性喘息發(fā)作者，建議長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。n所有ABPA患者都建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血清IgE水平。n連續(xù)監(jiān)測(cè)肺功能及影像學(xué)。n當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)、粘液栓、纖維化或支

15、氣管擴(kuò)張加重時(shí)，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。n伊曲康唑200mg bid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用。.261、糖皮質(zhì)激素：首選口服首選口服：既可抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效的常規(guī)治療藥物。以下是兩種推薦的有效方案：第一種方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療68周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量510mg至停藥，應(yīng)每68周復(fù)查血清總IgE抗體水平和胸部影像學(xué)。第二種方案：潑尼松0.75 mgkg-1d-1，持續(xù)6周，然后05 mgkg-1d-1 持續(xù)6周，之后每隔6周減量5 mg

16、，持續(xù)治療總療程至少6一12個(gè)月，每6-8周復(fù)查1次血清總IgE水平并持續(xù)1年。.27吸入性皮質(zhì)激素：（1）對(duì)于單純應(yīng)用常規(guī)劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素，ABPA的治療反應(yīng)并不滿意。（2）目前臨床常用的吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和氟替卡松對(duì)ABPA 的療效并不十分明確。（3）吸入性糖皮質(zhì)激素具有潛在的增加氣道真菌寄生的可能，同時(shí)也可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)曲霉菌的致敏性。（4）對(duì)于此方向的治療有待進(jìn)一步臨床研究。.282、抗真菌治療：伊曲康唑?yàn)槭走x藥物。伊曲康唑?yàn)槭走x藥物。1.研究證實(shí)200 mg伊曲康唑每日頓服、16周可以較安慰劑組糖皮質(zhì)激素用量減少50%，血清總IgE降低至少25%，目前多適用于糖皮質(zhì)激素療效

17、不佳者。2.應(yīng)用伊曲康唑治療變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效，降低血清IgE水平，但但肺功能改善不明顯肺功能改善不明顯。.293 3、其它治療：、其它治療：n 一般治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應(yīng)類藥物、體位引流對(duì)清除支氣管分泌物也有效；支氣管灌洗治療可清除痰栓，有個(gè)案報(bào)道對(duì)于肺不張亦有效果。n 有有報(bào)道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果。.30n支氣管灌洗治療可迅速清除痰栓，有個(gè)案報(bào)道對(duì)于肺不張亦有較好效果。n但因臨床支氣管鏡多用于診斷，獲取活檢組織，尚欠缺治療ABPA肺不張的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。n有鑒于此，今年我科進(jìn)行了該項(xiàng)治療方面的臨床研究。.31自去年5月起，我科共收治ABP

18、A患者11例。l均有咳嗽，咳痰癥狀，血嗜酸性粒細(xì)胞及總IgE升高。l其中發(fā)熱3/11例，胸悶3/11例，咯血1/11例，喘息7/11例，肺不張6/11例。l肺功能檢查：輕度限制2例，中度限制1例，輕度阻塞1例，中度阻塞3例，重度阻塞2例，中度混合性2例。 .326例肺不張患者均行支氣管鏡檢查。l鏡下白色痰栓1例，黃色痰栓3例，褐色痰栓2例。lBALF培養(yǎng)霉菌陽性3例，同時(shí)還檢獲銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。l鏡下均可見支氣管粘膜充血、肥厚，支氣管壁上附著較多膿性分泌物。.33l肺不張患者中3人給予信必可160/4.5 1吸BID+伊曲康唑200mgQD治療，1人給予信必可160/4.5 1吸BID+伏立康唑400mgQ12h治療，其余7例患者均給予口服激素+伊曲康唑治療。l目前口服激素+伊曲康唑組復(fù)發(fā)2例，吸入性激素組未有復(fù)發(fā)病例。.34l病例分享：1、男性，29歲，以“咳嗽胸悶5天?！比朐骸?、2009年曾因右肺不張（具體肺葉不詳），在外院診斷“肺曲菌病”，口服伊曲康唑半年，后復(fù)查胸部CT治愈。3、2011年右側(cè)