腫瘤免疫治療新進(jìn)展-2PPT

1、1腫瘤免疫治療新進(jìn)展腫瘤免疫治療新進(jìn)展從從2011年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)f起年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)f起2011 年10 月3 日美國(guó)洛克菲勒大學(xué)教授Ralph M. Steinman 因“發(fā)現(xiàn)樹(shù)突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的作用”獎(jiǎng)得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。免疫治療成為繼手術(shù)、放療和化療后又一種重要的抗腫瘤治療手段。美國(guó)美國(guó)科學(xué)科學(xué)雜志將雜志將“腫瘤免疫療法腫瘤免疫療法”作為作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一關(guān)注的領(lǐng)域之一目前樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療已經(jīng)廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用，治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、前列腺癌、腎癌和惡性黑色

2、素瘤等的臨床研究超過(guò)200項(xiàng)。The U. S. National Institutes of Health. DC VaccineEB/OL.2012-09-18. http;/clinicaltrials腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑腫瘤免疫治療領(lǐng)域發(fā)展的不同階段及重要里程碑近幾年腫瘤免疫治療的大幅進(jìn)展主要得益于近幾年腫瘤免疫治療的大幅進(jìn)展主要得益于對(duì)腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解對(duì)腫瘤生物學(xué)及免疫學(xué)原則的理解腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的原因：腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原修飾降低免疫原性MHC- 分子和抗原加工處理關(guān)鍵分子表達(dá)下調(diào)或異常，造成T細(xì)胞對(duì)腫瘤識(shí)別能力降低腫瘤細(xì)胞B7家族共刺激分子表達(dá)降低，

3、使T細(xì)胞識(shí)別耐受腫瘤細(xì)胞高表達(dá)抑制性因子腫瘤細(xì)胞高表達(dá)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)抑制性受體（如：CTLA-4）腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系抑制性細(xì)胞（MDSC），利用過(guò)表達(dá)免疫抑制因子和分子，削弱T細(xì)胞的功能或致其凋亡Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36各種腫瘤免疫治療均圍繞著如何解決腫瘤對(duì)免疫的抑制及逃脫T細(xì)胞免疫監(jiān)視而展開(kāi)消除腫瘤細(xì)胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略消除腫瘤細(xì)胞逃逸是腫瘤免疫治療的框架策略腫瘤逃逸促進(jìn)細(xì)胞免疫促進(jìn)細(xì)胞免疫功能功能強(qiáng)

4、化強(qiáng)化T T細(xì)胞識(shí)別能細(xì)胞識(shí)別能力力消除腫瘤細(xì)胞對(duì)消除腫瘤細(xì)胞對(duì)T T 細(xì)胞抑制性因素細(xì)胞抑制性因素Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36細(xì)胞因子的免疫治療進(jìn)展細(xì)胞因子的免疫治療進(jìn)展（非特異性免疫治療）（非特異性免疫治療）PEG-IFN-2b用于用于期黑色素瘤術(shù)后輔助治療期黑色素瘤術(shù)后輔助治療期臨床期臨床 EORTC 18991接受全淋巴結(jié)切除術(shù)后的期黑色素瘤患者（n=1256）觀察組(n=629)1:1隨機(jī)療程5年（若治療期間患者可保持ECOG PS評(píng)分0-1 ）主要研究終點(diǎn)：RF

5、S（無(wú)復(fù)發(fā)生存期）次要研究終點(diǎn)：DMFS（無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期）、OS（總生存期）、 HRQOL（健康相關(guān)生活質(zhì)量）Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.開(kāi)放性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究PEG-IFN-2b組（n=627）誘導(dǎo)期：皮下注射 6g/kg/wk，8周 ；維持期：3g/kg/wk長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.6年）年）RFSEggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.6年）年）亞組分

6、析亞組分析黑色素瘤黑色素瘤-N1期患者期患者Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-2b輔助治療帶來(lái)的獲益在黑色素瘤黑色素瘤-N1期期患者中更明顯，中位RFS： 6.4 vs. 3.7長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.6年）年）亞組分析亞組分析 -N1期潰瘍性黑色素瘤患者期潰瘍性黑色素瘤患者Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.亞組分析顯示：-N1期潰瘍性黑色素瘤期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b輔助治療，RFS、

7、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果（中位隨訪(fǎng)時(shí)間7.6年）年）亞組分析亞組分析 -N1期潰瘍性黑色素瘤患者期潰瘍性黑色素瘤患者Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.亞組分析顯示：-N1期潰瘍性黑色素瘤期潰瘍性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b輔助治療，RFS、DMFS、OS延長(zhǎng)，具有最大獲益。基于基于EORTC 18991隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)3.8年的數(shù)據(jù)結(jié)果，年的數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA已于已于2011年年3月月29日批準(zhǔn)日批準(zhǔn)PEG-IFN-2b用于用于期黑色素瘤期黑色素瘤手切除后的輔助治療。手切除后的

8、輔助治療。Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.腫瘤抗體治療的進(jìn)展腫瘤抗體治療的進(jìn)展近近20 多年來(lái)單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用多年來(lái)單克隆抗體已在腫瘤治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用早期獲得批準(zhǔn)用于臨床的抗腫瘤單克隆抗體T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的抗體治療細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的抗體治療解除解除T細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，細(xì)胞程序性死亡配體1）等為靶點(diǎn)，阻斷抑制性信號(hào)通路，以解除T

9、細(xì)胞抑制的免疫抑制治療得到人們的重視。CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4PD-1：程序性細(xì)胞死亡蛋白1；PD-L1：細(xì)胞程序性死亡配體1CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28 共同享有B7 分子配體。CTLA-4 與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。PD-1和配體分子B7-H1結(jié)合可以在體外導(dǎo)致T細(xì)胞死亡、抑制增殖和分泌某些細(xì)胞因子，B7-H1在T細(xì)胞活化的過(guò)程中作為負(fù)性共刺激分子存在，誘導(dǎo)CTL凋亡是其介導(dǎo)腫瘤逃逸的主要機(jī)制。增加T細(xì)胞應(yīng)答的已知多種靶點(diǎn)Ipilimumab （CTLA-4抗體）治療不可手術(shù)切除的抗體）治療不可手術(shù)切除的III 期或期或

10、IV 期黑色素瘤期黑色素瘤復(fù)治患者的復(fù)治患者的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)隨機(jī)、雙盲、期臨床試驗(yàn)，納入的受試者來(lái)北美、南美、歐洲及非洲的13個(gè)國(guó)家125個(gè)中心。Ipilimumab ：靜脈滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：ORR、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間、PFS、安全性Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的治療不可手術(shù)切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者期黑色素瘤復(fù)治患者顯著延長(zhǎng)總生存期達(dá)顯著延長(zhǎng)總生存期達(dá)10個(gè)月個(gè)月Hodi FS et al. N

11、 Engl J Med. 2010;363(8):711-23. Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的治療不可手術(shù)切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者期黑色素瘤復(fù)治患者Ipilimumab單藥組的客觀緩解率達(dá)單藥組的客觀緩解率達(dá)10.9%療效評(píng)估：Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23. （月）中位PFSIpilimumab治療不可手術(shù)切除的治療不可手術(shù)切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者期黑色素瘤復(fù)治患者安全性分析安全性分析Weber JS et al. Cancer. 2013;119(9):1675-82.藥物

12、治療引起的最常見(jiàn)不良事件是irAE(免疫相關(guān)不良事件)。研究中的irAE最常見(jiàn)的是皮膚和胃腸道癥狀。2-5度的irAE一般發(fā)生于誘導(dǎo)期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類(lèi)固醇得到緩解。誘導(dǎo)期的irAE的中位緩解時(shí)間約為6周（2-4度irAE ）和8周（3/4度irAE ），大部分2-4度irAE可在12周內(nèi)得到緩解。Ipilimumab治療不可手術(shù)切除的治療不可手術(shù)切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤復(fù)治患者的期黑色素瘤復(fù)治患者的期期臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)研究總結(jié)研究總結(jié)o抗抗CTLA -4 單克隆抗體單克隆抗體Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史

13、性在晚期黑色素瘤的治療中取得了歷史性的突破，這是首個(gè)臨床研究實(shí)質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期。的突破，這是首個(gè)臨床研究實(shí)質(zhì)性地改善了晚期黑色素瘤患者的總生存期。o基于此項(xiàng)研究，基于此項(xiàng)研究， Ipilimumab于于2011被被FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，同年被者，同年被EMA批準(zhǔn)用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者。批準(zhǔn)用于治療復(fù)治的晚期黑色素瘤患者。oirAE大部分可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類(lèi)固醇得到控制。大部分可以通過(guò)密切監(jiān)測(cè)和使用皮質(zhì)類(lèi)固醇得到控制。Wolchok J. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 8:viii15-21I

14、pilimumab聯(lián)合聯(lián)合DTIC（達(dá)卡巴嗪）治療（達(dá)卡巴嗪）治療III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者的的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：PFS、ORR、DCR、治療緩解時(shí)間（Time to response）、緩解持續(xù)時(shí)間（Duration of response）、安全性。Ipilimumab：10 mg /kg； 達(dá)卡巴嗪 ：850mg/m2國(guó)際性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照期臨床試驗(yàn)Ipilimumab聯(lián)合聯(lián)合DTIC治療治療III 期或期或IV 期黑色素

15、瘤初治患者期黑色素瘤初治患者顯著改善生存顯著改善生存Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.Ipilimumab聯(lián)合聯(lián)合DTIC治療治療III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者有效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)有效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)Robert C et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.中位緩解持續(xù)時(shí)間(Duration of response)（月）Ipilimumab聯(lián)合聯(lián)合DTIC治療治療III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者安全性結(jié)果安全性結(jié)果Robert C et

16、 al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26.Ipilimumab聯(lián)合聯(lián)合DTIC治療治療III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者的期黑色素瘤初治患者的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)研究總結(jié)研究總結(jié)oIpilimumab和和DTIC 聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者聯(lián)合方案可以顯著提高未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期。的總生存期。o首個(gè)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。首個(gè)研究顯示化療聯(lián)合免疫治療在晚期黑色素瘤患者的有效性。o免疫治療的藥物起效時(shí)間晚于傳統(tǒng)化療，并且可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。免疫治療的藥物起效時(shí)間晚于傳統(tǒng)化療，并且可以持續(xù)

17、更長(zhǎng)時(shí)間。oIpilimumab治療出現(xiàn)的治療出現(xiàn)的irAE主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng)，雖然發(fā)生的比例主要為皮膚和胃腸道毒性反應(yīng)，雖然發(fā)生的比例較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。較高，但大部分經(jīng)治療后是可逆的。 irAE 與既往報(bào)告的與既往報(bào)告的Ipilimumab 期臨期臨床試驗(yàn)一致，但肝功能指標(biāo)升高的發(fā)生率更高。床試驗(yàn)一致，但肝功能指標(biāo)升高的發(fā)生率更高。Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線(xiàn)治療晚期肺癌患者的卡鉑一線(xiàn)治療晚期肺癌患者的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)（ IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞癌）期非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞癌）聯(lián)合化療方案: 175 mg/m2 紫杉醇 +

18、 卡鉑（AUC = 6） q 3 weeks Ipilimumab：誘導(dǎo) 期，10 mg/kg q 3 weeks ；維持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至腫瘤進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性 。Ipilimumab同步治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放的早期同時(shí)給予IpilimumabIpilimumab分段治療：在化療誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放后給予Ipilimumab隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心期臨床試驗(yàn)。2個(gè)隊(duì)列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者 主要研究終點(diǎn)：irPFS (免疫相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期)IPI：IpilimumabC：化療方案紫杉醇/卡鉑P：

19、PlaceboLynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Reck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線(xiàn)治療卡鉑一線(xiàn)治療IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌期非小細(xì)胞肺癌分段分段Ipilimumab治療較單純化療顯著改善治療較單純化療顯著改善ir PFS和和PFSLynch TJ et al. J Clin Oncol. 2012;30(17):2046-54. Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線(xiàn)治療廣泛期小細(xì)胞癌（卡鉑一線(xiàn)治療廣泛期小細(xì)胞癌

20、（ED-SCLC）Ipilimumab分段方案較單純化療顯著提高分段方案較單純化療顯著提高irPFSReck M et al. Ann Oncol. 2013;24(1):75-83.Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線(xiàn)治療晚期肺癌患者的卡鉑一線(xiàn)治療晚期肺癌患者的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)研究總結(jié)研究總結(jié)oIpilimumab聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合紫杉醇/卡鉑分段治療晚期卡鉑分段治療晚期NSCLC和廣泛期小細(xì)胞癌初治患和廣泛期小細(xì)胞癌初治患者，能夠顯著提高者，能夠顯著提高irPFS。o聯(lián)用聯(lián)用Ipilimumab與并未加重紫杉醇與并未加重紫杉醇/卡鉑化療的毒性。化療誘導(dǎo)的腫瘤抗原卡鉑化療的毒性

21、。化療誘導(dǎo)的腫瘤抗原的釋放能增強(qiáng)易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。的釋放能增強(qiáng)易普利姆瑪?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。o研究中出現(xiàn)的研究中出現(xiàn)的irAE與先前報(bào)告的與先前報(bào)告的Ipilimumab研究相符。研究相符。o本項(xiàng)本項(xiàng)期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持Ipilimumab在肺癌患者中的進(jìn)一步研究。一項(xiàng)在肺癌患者中的進(jìn)一步研究。一項(xiàng)Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷聯(lián)合依托泊苷/順鉑治療新診斷的順鉑治療新診斷的ED-SCLC患者的患者的期臨床研究期臨床研究正在進(jìn)行。正在進(jìn)行。Tremelimumab （CLTA-4抗體）聯(lián)合抗體）聯(lián)合IFN-2b治療治療期黑色素瘤患者的療效及安全性研究（期黑色素瘤患者的療效及安全

22、性研究（Phase ）o37例例期黑色素瘤患者期黑色素瘤患者o治療方案：治療方案：每每3個(gè)周期（個(gè)周期（1個(gè)周期個(gè)周期=4周）組成一個(gè)療程周）組成一個(gè)療程一個(gè)療程的治療包含：一個(gè)療程的治療包含： Tremelimumab：15mg/kg iv. ,每個(gè)療程一次每個(gè)療程一次 高劑量高劑量IFN-2b：第：第1個(gè)周期，個(gè)周期，20MIU/m2 iv. 5day/w; 從第從第2個(gè)周期開(kāi)始，個(gè)周期開(kāi)始，10MIU/m2，3day/w 4周，皮下注射。周，皮下注射。o治療時(shí)間：未發(fā)生疾病進(jìn)展或限制治療的毒性，最大可接受治療時(shí)間：未發(fā)生疾病進(jìn)展或限制治療的毒性，最大可接受4個(gè)療程的治療個(gè)療程的治療Tar

23、hini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合聯(lián)合IFN-2b治療治療期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好期黑色素瘤患者的應(yīng)答情況良好Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合聯(lián)合IFN-2b治療治療期黑色素瘤患者期黑色素瘤患者有前景的有前景的PFS、OS中位PFS：6.4個(gè)月中位OS：21個(gè)月Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.Tarhini AA et al. J Clin Onc

24、ol. 2012;30(3):322-8.Tremelimumab聯(lián)合聯(lián)合IFN-2b治療治療期黑色素瘤患者具有耐受性期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治療引起的自身免疫性毒性給予皮質(zhì)類(lèi)固醇可得到控制。比較常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：腹瀉/結(jié)腸炎、肝功能指標(biāo)升高、乏力、中性粒細(xì)胞減少和抑郁/焦慮Tremelimumab聯(lián)合聯(lián)合IFN-2b治療治療期黑色素瘤患者（期黑色素瘤患者（Phase ）研究總結(jié)研究總結(jié)oTremelimumab聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良聯(lián)合高劑量干擾素治療晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在預(yù)期中，并且可控。事件在預(yù)期中，并且可控。聯(lián)

25、合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴(yán)重于既往報(bào)告的聯(lián)合方案的不良事件發(fā)生率并不嚴(yán)重于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾、高劑量干擾素或者素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)。單藥治療數(shù)據(jù)。o本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，包括本聯(lián)合治療的臨床療效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。優(yōu)于既往報(bào)告的優(yōu)于既往報(bào)告的Tremelimumab、高劑量干擾素或者、高劑量干擾素或者Ipilimumab單藥治療數(shù)據(jù)，單藥治療數(shù)據(jù)，也優(yōu)于也優(yōu)于Ipilimumab聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線(xiàn)治療晚期黑色素瘤的聯(lián)合達(dá)卡巴嗪一線(xiàn)治療晚期黑色素瘤的期臨床療效結(jié)果。期臨床療效結(jié)果。o需要通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。需要

26、通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。Tarhini AA et al. J Clin Oncol. 2012;30(3):322-8.治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展治療性腫瘤疫苗的研究進(jìn)展接受接受/ 期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的各類(lèi)型腫瘤疫苗期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)的各類(lèi)型腫瘤疫苗首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療性腫瘤疫苗Schlom J. J Natl Cancer Inst. 2012;104(8):599-613.Sipuleucel-T（Provenge）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（）治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）的的期臨床研究期臨床研究獲得獲得FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究批準(zhǔn)的關(guān)鍵性研究Kantoff PW et al.

27、N Engl J Med. 2010;363(5):411-22隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心期臨床試驗(yàn)納入512例無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)2:1Sipuleucel-T組(n=341)Sipuleucel-T靜脈滴注 Q2w 3安慰劑組(n=171)安慰劑 靜脈滴注 Q2w 3主要研究終點(diǎn)：OSSipuleucel-T顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的OSKantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22Sipuleucel-T治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進(jìn)展時(shí)間不延長(zhǎng)，但OS顯著提高4.1個(gè)月

28、Sipuleucel-T的安全性良好的安全性良好不良事件發(fā)生率（%）Sipuleucel-T組報(bào)告的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組的有：寒栗、發(fā)熱、頭痛、流感樣癥狀、肌痛、高血壓、多汗、腹股溝痛。Sipuleucel-T使用后一天內(nèi)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：寒栗（51.2%）、發(fā)熱（22.5%）、乏力（16.0%）、惡心（14.2%）、頭痛（10.7%）。Kantoff PW et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-22PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的期臨床研究期臨床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特異性抗

29、原（PSA）的一段DNA編碼序列。納入125例最小癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC患者隨機(jī)2:1PROSTVAC-VF組(n=82)Days 1,14,28,56,84,112,140用藥初始免疫：PROSTVAC-V（2108 pfu）；隨后加強(qiáng)免疫： PROSTVAC-F（1109 pfu）GM-CSF輔助治療：接種疫苗當(dāng)天及后3天，100g皮下注射。安慰劑組(n=40)空白載體及GM-CSF同上主要研究終點(diǎn)：PFS43家中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照期臨床研究Kantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. PROSTVAC顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的顯著延長(zhǎng)了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的OSKantoff PW et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-105. PROSTVAC治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，疾病進(jìn)