冠狀動(dòng)脈可吸收支架臨床研究分析與前景展望

1、冠狀動(dòng)脈可吸收支架臨床研究分析與前景展望近年來(lái)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療飛速發(fā)展，先后經(jīng)歷了單 純球囊擴(kuò)張、金屬裸支架、藥物涂層支架（DES、可降解藥物涂層 支架直至目前最新的完全可吸收支架，冠心病患者預(yù)后也有著良好的 改善。生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold, BVS ） 可在提供支架機(jī)械支撐力及藥物涂層結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上兼并有完全生物 可吸收并恢復(fù)正常血管結(jié)構(gòu)與功能的特點(diǎn)，在理想情況下可以有效解 決傳統(tǒng)支架因金屬植入物產(chǎn)生的諸多不良結(jié)果，將會(huì)在未來(lái)的冠脈介入治療中作為傳統(tǒng)支架之外的替代選擇之一。然而在2017年9月8日雅培公司卻突然宣布因商業(yè)問(wèn)題（

2、low commercial sales ）停止在 所有國(guó)家銷(xiāo)售生物可吸收支架，但仍將繼續(xù)新一代可吸收支架的開(kāi)發(fā)， 這是否標(biāo)志著生物可吸收支架的研究結(jié)果進(jìn)入了瓶頸期而使廠商失 去了信心？未來(lái)臨床中可吸收支架能否占有一席之地？本文就 ABSOR系列研究結(jié)果與冠狀動(dòng)脈可吸收支架發(fā)展前景進(jìn)行展望。ABSOR研 究ABSOR研究啟動(dòng)于2006年，是首個(gè)生物可吸收支架應(yīng)用于人體 的臨床研究，共納入30例穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型冠心病且造影結(jié)果為單 支病變的患者，植入3.0 x 12mm或 3.0 x 18mn1的可吸收支架后每半年 進(jìn)行冠脈造影和血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查隨訪，1年時(shí)發(fā)現(xiàn)主要不良 心血管事件（M

3、ACE僅為1例非Q波型心肌梗死，事件發(fā)生率為3.3 %, 其后5年隨訪結(jié)果中提示主要不良心血管事件的發(fā)生率仍為3.3 %, 且無(wú)靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建及支架內(nèi)血栓事件發(fā)生。隨后 2009 年開(kāi)展 的ABOSORCOhort B研究主要由歐洲12個(gè)臨床中心共同參與，納入 了更多的患者并使用了第二代可吸收支架。 研究共納入了 101 例患者， 在接受了支架植入治療之后的 12個(gè)月及 36個(gè)月的隨訪過(guò)程中， 支架 內(nèi)平均管腔丟失分別為0.19mm和0.27mm,提示比前一代支架具有更 加良好的遠(yuǎn)期效果，2年光學(xué)相干斷層顯像(OCT結(jié)果顯示支架新 生內(nèi)膜覆蓋率為91%。該項(xiàng)結(jié)果首次證明了 BVS的有效性與

4、安全性， 也為后續(xù) ABSORB I、ABSORB 山、ABSORB Japan ABSORB Chin等 一系列大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究的開(kāi)展鋪平了道路。ABSORB II 研究2011年啟動(dòng)的ABSORB II研究作為首個(gè)單盲、多中心的可吸收 支架隨機(jī)對(duì)照研究， 共納入 501 例合并兩處病變以上的缺血性心臟病 患者，以2:1的比例隨機(jī)分組并頭對(duì)頭比較 BVS335例)與DESXienee)(166例)支架臨床效果。1年的隨訪研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組 MAC事件(包 括心源性死亡、 心肌梗死和靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建等) 的發(fā)生率并無(wú)顯 著差異(5% vs 3% , p=0.35)，但是在心絞痛發(fā)生率方面

5、BVS組優(yōu) 于 DES(22% vs 30 %, p=0.04 )。隨后 2015年發(fā)布的 2 年隨訪結(jié) 果提示兩組患者相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)(主要包括全因死亡、心肌梗死、所有 血運(yùn)重建)發(fā)生率分別為11.6 %及12.8 %( p=0.70)，器械相關(guān)復(fù) 合終點(diǎn)或靶病變失敗率為7.0 %和3.0 %( p=0.07)，不良心血管事 件的發(fā)生率則分別為7.6 %和4.3 %(p=0.16)，靶血管失敗率為8.5 % 和6.7 %( p=0.48 )。ABSORB II研究作為首個(gè)可吸收支架隨機(jī)對(duì)照 研究其結(jié)果進(jìn)一步證明了可吸收支架的有效性與安全性， 不足之處在 于該研究中研究者并非處于盲態(tài)， 同時(shí)心絞痛

6、發(fā)生率并非硬重點(diǎn)。 令 人失望的是2016年TCT會(huì)議上發(fā)布的ABSORB II三年臨床研究結(jié)果 并不容樂(lè)觀，與DES支架相比，BVS支架組患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予硝酸 甘油后管腔無(wú)明顯變化，但晚期管腔丟失更加明顯( 0.37 mmvs 0.25 mm P=0.78)且器械相關(guān)臨床事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(10% vs 5 %; HR=2.17，95CI：1.01 4.69)，其中靶血管心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加最 顯著(7% vs 1 %, P=0.006)，晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)也顯著增 加( 6 例 vs 0 例)。該項(xiàng)研究結(jié)果并不十分令人滿意，提示也許目 前的可吸收支架仍然存在不足之處， 仍需要更多大規(guī)模隨機(jī)

7、對(duì)照研究 數(shù)據(jù)以供參考。ABSORB China/JapanABSORB Chine研究開(kāi)展于2013年，共納入24家中國(guó)臨床研究 中心480例患者，以1: 1的比例隨機(jī)分配至 BVSM( Absorb BVS) 與DESM( Xie nee V),研究評(píng)價(jià)了 BVS與 DES在造影結(jié)果、臨床安 全性和有效性方面的非劣效性結(jié)果。在1年的隨訪結(jié)果顯示BVS在初 級(jí)終點(diǎn)事件上并不劣于DES支架，兩組支架器械植入成功率為98.0 % 及 99.6 %( p=0.22)，手術(shù)成功率 97.0 %和 98.3 %( p=0.37), 病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失分別為 0.19 士 0.38mm和0.13 士

8、 0.38mm靶 病變失敗率無(wú)顯著差異(3.4 % 4.2 %, p=0.62 )，明確的支架內(nèi)血 栓發(fā)生率0.4 % v和0%( p=1.00)，提示在中國(guó)人群中應(yīng)用 BVS在 安全性和有效性方面均不劣于 DES支架。而近期發(fā)布的3年臨床隨訪 結(jié)果中顯示BVS組和DES組的靶病變失敗率分別為5.5 %和4.7 %(P=0.68);兩組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為 0.9 %和0.0 %(P=0.50),在第2年至第3年間，兩組均未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件。 該項(xiàng)研究證實(shí)了在中國(guó)人群應(yīng)用 BVS支架無(wú)論在短期還是長(zhǎng)期效果 方面已經(jīng)可以媲美臨床常用的 DES支架。該項(xiàng)研究不足之處在于研究 中納入的患者主

9、要為中等復(fù)雜程度及以下患者， 高度復(fù)雜病變患者被 排除，結(jié)果不具有普遍性。ABSORB Japa研究是另一項(xiàng)評(píng)價(jià)BVS在 亞洲人群眾應(yīng)用的有效性及安全性研究。 該項(xiàng)研究為單盲多中心隨機(jī) 對(duì)照研究，共納入了 34 家日本醫(yī)院的 400 例患者，隨機(jī)分配至 BVS 組(266例)和EESS( 134例)，在12個(gè)月的隨訪結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，靶 病變失敗率分別為 4.2%和 3.8%，支架內(nèi)血栓發(fā)生率均為 1.5%， 晚期管腔丟失為0.13 士 0.30mm和0.12 士 0.32mm且均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 其結(jié)果也證實(shí)了 BVS在亞洲人群中應(yīng)用是安全可靠的。ABSORB III:ABSORB III研究啟動(dòng)于

10、2012年，是全球BVS支架首個(gè)臨床大型 多中心隨機(jī)對(duì)照研究，共納入了 2008例穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛患 者，以2:1比例分級(jí)分配至BVS組(1322例)及DE(Xienee )組(868 例)，1年隨訪結(jié)果顯示BVS組與DESS靶病變失敗率分別為7.8 % 和6.1 % (p=0.15),心源性死亡發(fā)生率為0.6 %和0.1 % (p=0.29), 靶血管心肌梗死發(fā)生率為 6.0 % vs 4.6 %( p=0.18)，靶血管血運(yùn)重 建率為3%和2.5 %(p=0.50)，器械相關(guān)血栓發(fā)生率兩組分別為1.5 % 和0.7 %( p=0.13 )。ABSORBI研究作為評(píng)價(jià)第一代 BVS與第

11、二代 DES支架效果與安全性最重要的研究其結(jié)果令人備受鼓舞，盡管在器 械相關(guān)血栓發(fā)生率上BVS組略高但并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證明 了 BVS在臨床應(yīng)用中不劣于目前最好的 DES支架。幾個(gè)月前在美國(guó) ACC2017大會(huì)上公布的ABSORB 研究2年研究10結(jié)果提示隨訪2 年BVS組的靶病變失敗高于 DESM( 10.9 % vs 7.8 %, P=0.03)，導(dǎo) 致這一結(jié)果主要原因?yàn)锽VS組靶血管心梗的發(fā)生率顯著高于 DESS(7.3 % vs 4.9 %, P=0.03)，但在排除小血管病變(直徑v 2.25mm 后結(jié)果未見(jiàn)顯著性差異。 亞組分析結(jié)果顯示小血管置入支架與增加 1 年內(nèi)院外心

12、血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在BVS植入2年時(shí)ABSORBIII的支架 內(nèi)血栓發(fā)生率為 0.3 %,低于 ABSORBII 研究。 ABSORBIII 研究提示 BVS在較大血管(直徑2.25 mm中應(yīng)用是安全可靠的，但對(duì)于小血 管病變和高位復(fù)雜病變患者仍然無(wú)法令人滿意。而近期于TCT2017大會(huì)上公布的ABSORBIII研究最新結(jié)果則為ABSORB BV的應(yīng)用蒙上了 一層陰影，在3年的隨訪數(shù)據(jù)中顯示，BVS組在主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā) 生率上略高于 EESS( 13.4 % vs 10.4 % ,p=0.06 ) ,BVS 組患者較 EES 組發(fā)生了更多的靶血管心肌梗死( 8.6 % vs 5.9 %,p=

13、0.03 )和支架 內(nèi)血栓事件(2.3 % vs 0.7 % , p=0.01),其中病變血管直徑v 2.25mm 和糖尿病是上述事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 該項(xiàng)結(jié)果也告提示我們BVS在 臨床廣泛應(yīng)用還有很長(zhǎng)一段路要走。目前正在進(jìn)行的 ABSORIBV 研究 計(jì)劃入組 3000名患者,同時(shí)減少了小血管病變患者的納入,期望其 結(jié)果為我們帶來(lái)更多的希望并幫助我們確定BVS支架的適用人群。展望：BVS支架的產(chǎn)生體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于想要改進(jìn)現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)缺陷的強(qiáng)烈愿景，其目的旨在解決傳統(tǒng)DES支架的諸多不足之處，但同時(shí) 自身的發(fā)展也遇到了些許困境。ABSOR系列研究結(jié)果已證明對(duì)于某 些特定的冠脈病變應(yīng)用BVS支架治療的安全性和有效性不劣于 DES支 架。然而在ABSORB及ABSORBIII研究的長(zhǎng)期臨床隨訪結(jié)果當(dāng)中仍 有支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)等潛在問(wèn)題的出現(xiàn)。 這也使一些支架廠商對(duì)于 可