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文檔簡介

1、個(gè)體化藥物治療實(shí)踐與展望個(gè)體化藥物治療實(shí)踐與展望河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部 張志清張志清Practice and Prospect of Individual Medication藥物藥物有效率有效率三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥50-80 %50-80 %5-HT5-HT1 1 抑制藥抑制藥55-80 %55-80 % 受體阻滯藥受體阻滯藥65-85 %65-85 %ACEIACEI70-90 %70-90 %HMG-HMG-CoACoA 還原酶抑制藥還原酶抑制藥70-90 %70-90 %干擾素干擾素30-70 %30-70 %抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥30-80 %

2、30-80 % 藥物藥物劑量(劑量(mgmg)呋塞米呋塞米20 - 250 20 - 250 氨苯蝶啶氨苯蝶啶25 - 200 25 - 200 普萘洛爾普萘洛爾10 - 240 10 - 240 美托洛爾美托洛爾12.5 - 200 12.5 - 200 卡托普利卡托普利6.25 - 25 6.25 - 25 纈沙坦纈沙坦80 - 32080 - 320維拉帕米維拉帕米80 - 48080 - 480利血平利血平0.125 -1 0.125 -1 降壓藥的劑量范圍降壓藥的劑量范圍各各類藥物類藥物的有效率的有效率藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異基因型基因

3、型藥藥物物反應(yīng)反應(yīng)個(gè)體個(gè)體差異差異年年齡齡( (老老年年、兒兒童童、新生兒新生兒) )性性別別身身高高、體、體重重環(huán)環(huán)境境因素因素食食物物/ / 吸吸煙煙 / / 合合并并用藥用藥 合并合并癥癥病病程程 器器官官功能功能藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程吸收吸收藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體分布分布藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體體代謝代謝藥物代謝酶藥物代謝酶排泄排泄藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體體吸收吸收 - 慢慢 - 快快受體受體 - 缺失缺失 - 豐富豐富代謝代謝 - 慢速慢速 - 中等中等 - 快速快速 - 超超快速快速排泄排泄 - 緩慢緩慢 - 正常正常藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異GC

4、CCGCCCG GCCTCCCTC甲病人甲病人Wild typeCYP450CYP450GCCCGCCCA ACCTCCCTC乙病人乙病人MutationCYP450CYP450Wild typeWild typeConcentrationTimeMutationMutationConcentrationTime 相同的劑量不同的血漿濃度相同的劑量不同的血漿濃度藥物治療的個(gè)體差異藥物治療的個(gè)體差異個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療Individual MedicationIndividual Medication,Personalized Medicine Personalized Medicine

5、 為每位患者進(jìn)行單獨(dú)的檢查和診斷,并根據(jù)患者個(gè)體情況制為每位患者進(jìn)行單獨(dú)的檢查和診斷,并根據(jù)患者個(gè)體情況制定針對性的治療方案定針對性的治療方案 首先利用基因組技術(shù)來獲得病人的基因組信息,根據(jù)病人的首先利用基因組技術(shù)來獲得病人的基因組信息,根據(jù)病人的遺傳特性制定個(gè)性化治療方案遺傳特性制定個(gè)性化治療方案治療藥物濃度監(jiān)測治療藥物濃度監(jiān)測藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)治療藥物監(jiān)測(治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring,TDM),在藥),在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下,應(yīng)用分析技術(shù)測定患者治療用藥的血或其他動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下,應(yīng)用分析技術(shù)測定患者治療用藥的血或其他體液濃度,擬定最佳的適用于

6、不同患者的個(gè)體化給藥方案,包括體液濃度,擬定最佳的適用于不同患者的個(gè)體化給藥方案,包括藥物劑量、給藥間期和給藥途徑,從而達(dá)到用藥個(gè)體化。藥物劑量、給藥間期和給藥途徑,從而達(dá)到用藥個(gè)體化。免疫學(xué)方法免疫學(xué)方法HPLCHPLC-MS/MS個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥物需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥物安全范圍窄的藥物安全范圍窄的藥物毒性作用和不良反應(yīng)強(qiáng)的藥物毒性作用和不良反應(yīng)強(qiáng)的藥物具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物合并用藥可產(chǎn)生相互作用合并用藥可產(chǎn)生相互作用肝腎功能不全患者使用主要經(jīng)肝代謝消除或腎排泄肝腎功能不全患者使用主要經(jīng)肝代謝消除或腎排泄

7、的藥物的藥物個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM抗癲癇藥物抗癲癇藥物心血管藥物心血管藥物抗排異藥物抗排異藥物抗抑郁藥物抗抑郁藥物抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物抗菌藥物抗菌藥物治療藥物監(jiān)測藥物分類治療藥物監(jiān)測藥物分類個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM個(gè)體化藥物治療個(gè)體化藥物治療- -TDMTDM抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, et al.Effect of volume ratio o

8、f ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-3382.劉煥龍,張志清,王淑梅,等.高效液相色譜法測定全血中環(huán)孢素A的濃度.河北醫(yī)藥,2012,34(20):3155-31563.何文娟,李敬軒,張志清,等.反相高效液相色譜法同時(shí)測定4種抗癲癇藥物的血藥濃度抗癲癇藥物抗癲癇藥物 苯苯妥妥英英鈉鈉 丙丙

9、戊戊酸酸鈉鈉 拉拉莫莫三三嗪嗪 奧奧卡卡西西平平苯苯巴巴比比妥妥鈉鈉 左左乙乙拉拉西西坦坦 抗菌藥物抗菌藥物 萬萬古古霉霉素素去去甲甲萬萬古古霉霉素素抗抗排排異異藥藥環(huán)環(huán)孢孢素素A 毒物檢測毒物檢測 有有機(jī)機(jī)磷磷酸酸酯酯類類 百百草草枯枯 。 抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測紅人綜合紅人綜合征征過敏樣癥過敏樣癥狀狀急性腎功急性腎功能不全能不全血液毒性血液毒性第第8腦神經(jīng)腦神經(jīng)損傷損傷偽膜性腸偽膜性腸炎炎肝功能損肝功能損害害萬古霉素萬古霉素/去甲萬古霉素去甲萬古霉素靜滴結(jié)束1-2小時(shí)后血中濃度為25-40g/mL,最低血藥濃度不要超過10g/mL,超過30g/mL

10、可出現(xiàn)腎、聽力損害等副作用不良不良反應(yīng)反應(yīng)抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測血藥濃度監(jiān)測-有效控制全身感染防止出現(xiàn)不良反應(yīng)腦脊液藥物濃度監(jiān)測腦脊液藥物濃度監(jiān)測-神經(jīng)外科手術(shù)后感染其他原因中樞感染 尤其MRSA藥動(dòng)學(xué) 腦膜炎時(shí)能滲透進(jìn)入腦脊液問題 靜脈滴注給藥后,能否達(dá)到MIC 鞘內(nèi)給藥劑量及安全性萬古霉素萬古霉素/去甲萬古霉素去甲萬古霉素抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測抗菌藥物血藥濃度及腦脊液濃度監(jiān)測董維沖1,何文娟2,李芳婷1,萬永占1,張志清1#.HPLC法測定人腦脊液中萬古霉素和去甲萬古霉素的濃度萬古霉素萬古霉素/去甲萬古霉素去甲萬古霉素抗癲癇藥

11、物血藥濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測連續(xù)服藥連續(xù)服藥34天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)總血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系總血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度50100 mg/L,超過,超過120mg/L可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)腦液內(nèi)的濃度為血漿中濃度的腦液內(nèi)的濃度為血漿中濃度的10%20%,隨著血,隨著血藥濃度增高,游離部分增加,增加進(jìn)入腦組織梯度藥濃度增高,游離部分增加,增加進(jìn)入腦組織梯度 血藥濃度約為血藥濃度約為50mg/L時(shí),血漿蛋白結(jié)合率約時(shí),血漿蛋白結(jié)合率約94%;血藥濃度約為血藥濃度約為100mg/

12、L時(shí)約為時(shí)約為80%85%游離藥物濃度監(jiān)測游離藥物濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 N

13、ov 28;48(1-2):332-338游離藥物濃度與游離藥物濃度與血漿藥物總濃度血漿藥物總濃度不相關(guān)不相關(guān)Fig.6 The correlation between free concentration and total concentration of VPA in twenty clinical plasma samples.抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrat

14、e to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(1-2):332-338血漿蛋白結(jié)合率與血漿藥物總濃度不相關(guān)血漿蛋白結(jié)合率與血漿藥物總濃度不相關(guān)Fig.5 The relationship of protein binding ratio (PB) with the total concentration of VPA in twenty clin

15、ical plasma samples.抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測1.Wei-chong Dong, Zhi-qing Zhang, Xin-hui Jiang, Yu-gang Sun, Ye Jiang.Effect of volume ratio of ultrafiltrate to sample solution on the analysis of free drug and measurement of free carbamazepine in clinical drug monitoring. Eur J Pharm Sci. 2012 Nov 28;48(

16、1-2):332-33820例丙戊酸鈉臨床血漿樣本總濃度和游離濃度分析結(jié)果姓名 性別 年齡(歲) 總濃度(gmL-1) 游離濃度(gmL-1) 結(jié)合率(%) * 1935.3414.181 59.9 * 21799.8918.061 81.9 * 22180.7612.678 84.3 * 22099.3415.293 84.6 * 220104.314.243 86.3 * 220116.415.448 86.7 * 21669.958.337 88.1 * 16月36.483.847 89.5 * 12172.436.325 91.3 * 11970.015.637 91.9 * 2631

17、.082.358 92.4 * 22043.223.125 92.8 * 21365.314.198 93.6 * 27237.022.213 94.0 * 1143.42.112 95.1 * 2236.361.650 95.5 * 11962.151.878 97.0 * 1258.040.166 97.9 * 11347.50.624 98.7 * 11911.960.137 98.9 不同個(gè)體血漿蛋白結(jié)合率差異明顯不同個(gè)體血漿蛋白結(jié)合率差異明顯p人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃19901990年正式啟動(dòng)人類基因組測序年正式啟動(dòng)人類基因組測序計(jì)劃計(jì)劃 (human genome (human

18、 genome project,HGPproject,HGP) )識別人類基因組的所有大約識別人類基因組的所有大約3 3萬個(gè)萬個(gè)DNADNA測定組成人類基因組測定組成人類基因組DNADNA的約的約3030億對核苷酸的序列億對核苷酸的序列 藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)19571959199020032003至今美國美國MotulskyMotulsky藥酶的遺傳缺藥酶的遺傳缺陷理論陷理論19601990德國德國VogelVogel提出提出“遺傳藥遺傳藥理學(xué)理學(xué)”概念概念“藥物代謝酶藥物代謝酶多態(tài)性多態(tài)性”為研為研究主體究主體“國際人類基因國際人類基因組計(jì)劃組計(jì)劃”HGPHGP“后基因組后基因組”時(shí)時(shí)代

19、代形成一門實(shí)驗(yàn)科學(xué)19971997“藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)”PGxPGx藥理學(xué)重要分支學(xué)科19971959藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)遺傳分析遺傳分析疾病遺傳:疾病遺傳:疾病預(yù)測疾病預(yù)測/ /診斷診斷藥物反應(yīng)與差異藥物反應(yīng)與差異罕見疾病罕見疾病: : 因果基因因果基因常見復(fù)雜疾?。撼R姀?fù)雜疾?。?易感基因易感基因?qū)膊〉男碌恼J(rèn)識和未來醫(yī)學(xué)干預(yù)對疾病的新的認(rèn)識和未來醫(yī)學(xué)干預(yù)最適藥物反應(yīng)最適藥物反應(yīng)藥物代謝和藥物代謝和作用基因作用基因藥物藥物安全性有安全性有效性效性的的SNPSNP譜譜基因組基因組疾病基因組學(xué)(疾病基因組學(xué)(GWASGWAS)藥物基因組學(xué)(藥物基因組學(xué)(PGxPGx)藥物基因組學(xué)藥物

20、基因組學(xué)根據(jù)易感基因,預(yù)測疾病發(fā)生的概率,做到個(gè)性化預(yù)防根據(jù)易感基因,預(yù)測疾病發(fā)生的概率,做到個(gè)性化預(yù)防根據(jù)同一種藥物的不同基因分型,做到個(gè)性化治療根據(jù)同一種藥物的不同基因分型,做到個(gè)性化治療以導(dǎo)致疾病的相關(guān)基因作以導(dǎo)致疾病的相關(guān)基因作為靶點(diǎn),開發(fā)新的治療藥物為靶點(diǎn),開發(fā)新的治療藥物預(yù)測藥品不良反應(yīng)尤其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率預(yù)測藥品不良反應(yīng)尤其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)物代謝動(dòng)力學(xué)藥藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥藥物效應(yīng)和毒性差異物效應(yīng)和毒性差異藥物相關(guān)基因藥物相關(guān)基因藥藥物靶點(diǎn)物靶點(diǎn)藥藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥藥物代謝酶物代謝酶CYP 450CYP

21、 450 主要存在于肝微粒體中主要存在于肝微粒體中, , 它的活性決定藥物的代謝速率它的活性決定藥物的代謝速率, ,與與藥物的清除率有著直接關(guān)系藥物的清除率有著直接關(guān)系CYP 450CYP 450酶系的基因主要有酶系的基因主要有CYP1 ,CYP2 ,CYP3 CYP1 ,CYP2 ,CYP3 三家族三家族, ,有幾種重要的有幾種重要的P450 P450 酶酶肝微粒體酶與藥物代謝肝微粒體酶與藥物代謝CYP1家族家族CYP1A1CYP1A2CYP2家族家族CYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3家族家族CYP3A4A: 老年人用藥經(jīng)老年人用藥經(jīng)P450酶代謝比例酶代

22、謝比例B:P450酶的不同亞型酶的不同亞型2. The AAPS Journal 2006; 8 (1) Article 12 ().1. Geriatr Nurs. 2010 Sep-Oct;31(5):385-7.63%P450酶酶CYP3A4CYP2C9其它亞型其它亞型CYP2C19肝微粒體酶與藥物代謝肝微粒體酶與藥物代謝氯吡格雷的個(gè)體化藥物治療氯吡格雷的個(gè)體化藥物治療n前體藥前體藥n在肝臟中經(jīng)氧化、水解生成活性代謝產(chǎn)物,才能在體內(nèi)發(fā)揮藥理在肝臟中經(jīng)氧化、水解生成活性代謝產(chǎn)物,才能在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用作用n肝臟轉(zhuǎn)化主要通過細(xì)胞色素肝臟轉(zhuǎn)化主要通過細(xì)胞色

23、素P450P450(CYPCYP)調(diào)節(jié),起主要調(diào)節(jié)作用的)調(diào)節(jié),起主要調(diào)節(jié)作用的同工酶是同工酶是CYP3A4CYP3A4和和2B62B6,另外,另外CYP2C19CYP2C19、1A1A、1A21A2也有一定的調(diào)節(jié)作也有一定的調(diào)節(jié)作用用氯氯吡吡格格雷雷的的活活化化活性代謝物活性代謝物SR26334非活性代謝物非活性代謝物CYP3A4抑制劑抑制劑與誘導(dǎo)與誘導(dǎo)劑劑的的影響影響肝臟藥物酶誘導(dǎo)劑和抑制劑肝臟藥物酶誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP2C19CYP2C19多態(tài)性多態(tài)性- -氯吡格雷反應(yīng)多樣性氯吡格雷反應(yīng)多樣性我國漢族我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比基因型分組的構(gòu)成比37%49%14%快代謝型快代

24、謝型中間代謝型中間代謝型慢代謝型慢代謝型出血事件出血事件缺血事件缺血事件有效有效CYP2C19CYP2C19多態(tài)性多態(tài)性- -氯吡格雷反應(yīng)多樣性氯吡格雷反應(yīng)多樣性CYP2C19基因型基因型的的CYP2C19*2和和CYP2C19*3為突變基因,氯吡格為突變基因,氯吡格雷代謝能力降低,轉(zhuǎn)化成活化型比例減少,抗血小板功能降低雷代謝能力降低,轉(zhuǎn)化成活化型比例減少,抗血小板功能降低肝臟藥物酶代謝途徑:氯吡格雷肝臟藥物酶代謝途徑:氯吡格雷 vs. PPIvs. PPICYP2C19:氯吡格雷與:氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑,的共同代謝途徑,PPI可可競爭性抑制競爭性抑制CYP2C19活性活性降低活性氯

25、吡格雷血藥濃度降低活性氯吡格雷血藥濃度降低降低血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升?缺血性事件率可能上升?在取得進(jìn)一步信息之前,在取得進(jìn)一步信息之前,F(xiàn)DA推薦如下:推薦如下:對于對于正在接受氯吡格雷治療的患者,衛(wèi)生保健人員應(yīng)謹(jǐn)慎評估啟正在接受氯吡格雷治療的患者,衛(wèi)生保健人員應(yīng)謹(jǐn)慎評估啟用或繼續(xù)使用用或繼續(xù)使用PPI(包括(包括OTC奧美拉唑)治療的必要性。奧美拉唑)治療的必要性。接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用PPI(包(包括括OTC奧美拉唑),應(yīng)向其衛(wèi)生保健人員咨詢。奧美拉唑),應(yīng)向其衛(wèi)生保健人員咨詢。FDA早

26、期通報(bào)推薦早期通報(bào)推薦各國發(fā)布的藥物基因組學(xué)相關(guān)規(guī)范時(shí)間機(jī)構(gòu)文件內(nèi)容2005;2011FDA藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送新藥開發(fā)行業(yè)指南新藥申報(bào)時(shí)需提供藥物基因?qū)W數(shù)據(jù)2005日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部Submission of Information to Regulatory Authorities for Preparation of Guidance for the Use of Pharmacogenomics in Clinical Trials藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)遞送新藥藥物基因組學(xué)資料2008加拿大衛(wèi)生機(jī)構(gòu)GUIDANCE DOCUMENT: Submission ofPharmacogenomic

27、Information藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向衛(wèi)生部門遞送藥物、衛(wèi)生器械的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)2010歐洲藥監(jiān)局Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products遺傳藥理學(xué)方法用于新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究,2012年正式生效溫家根等 中國藥理學(xué)通報(bào) 2013,29(4)個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐遺傳藥理學(xué)主要國際組織成立時(shí)間組織名稱工作內(nèi)容特點(diǎn)2005國際遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng) (PGRN)推動(dòng)藥物基因組學(xué)在臨床診療規(guī)范中的應(yīng)用最早的國際組

28、織2005遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)知識庫PharmGKB為醫(yī)生提供眾多藥物基因組學(xué)信息信息數(shù)據(jù)最大2009國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織(PGENI)推動(dòng)將遺傳藥理學(xué)信息整合到國家公共衛(wèi)生和藥政管理的決策中 “比爾蓋茨”基金規(guī)模最大:7大中心,104個(gè)國家,78%世界人口溫家根等 中國藥理學(xué)通報(bào) 2013,29(4)個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐FDA批準(zhǔn)約70種藥物說明書上標(biāo)注“藥物基因?qū)W”信息郭建曼,郭瑞臣等藥學(xué)研究 2013,32(7):373-378個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐1 1受體基因突變藥物劑量調(diào)整受體基因突變藥物劑量調(diào)整1 1受受體體野生野生純合子純合子高高敏感性敏感性

29、美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次,次,bidbid100%100%阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg/次,次,qdqd100%100%比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次,次, qdqd100%100%雜合子雜合子中度中度敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次,次,bidbid150%150%阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg/次,次,qdqd150%150%比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次,次,qdqd150%150%突變突變純合子純合子低低敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次,次,bidbid建議改用其他藥物建議改用其他藥物阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg

30、/次,次,qdqd建議改用其他藥物建議改用其他藥物比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次,次,qdqd建議改用其他藥物建議改用其他藥物個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐類型類型藥物藥物檢測項(xiàng)目檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥相關(guān)病癥適用樣適用樣本本判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷標(biāo)準(zhǔn)基因體基因體細(xì)胞突細(xì)胞突變變厄洛替尼(特羅凱)厄洛替尼(特羅凱)吉非替尼(易瑞沙)吉非替尼(易瑞沙)EGFR非小細(xì)胞肺非小細(xì)胞肺癌等癌等血清、血清、血漿、血漿、全血、全血、石蠟、石蠟、手術(shù)手術(shù)/穿穿刺樣本刺樣本等等突變突變用藥用藥KRAS野生用藥野生用藥帕尼單抗(維克替比)帕尼單抗(維克替比)西妥昔(愛必妥)西妥昔(愛必妥)KRAS結(jié)直腸癌等結(jié)直腸癌等

31、野生用藥野生用藥BRAFPIK3CA伊馬替尼(格列衛(wèi))伊馬替尼(格列衛(wèi))C-kitPDGFRA胃腸道間質(zhì)胃腸道間質(zhì)瘤等瘤等野生用藥野生用藥個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐突變基因與化療突變基因與化療藥物藥物類型類型藥物藥物檢測項(xiàng)目檢測項(xiàng)目相關(guān)病癥相關(guān)病癥適用樣本適用樣本判斷標(biāo)準(zhǔn)判斷標(biāo)準(zhǔn)基因基因多態(tài)多態(tài)性檢性檢測測阿那曲唑(艾達(dá)、阿那曲唑(艾達(dá)、瑞斯意瑞斯意、瑞婷瑞婷、瑞寧得瑞寧得)/來曲唑(來曲唑(芙芙瑞瑞)CYP19A1乳腺癌等乳腺癌等全血、血全血、血漿、血清、漿、血清、石蠟、手石蠟、手術(shù)術(shù)/穿刺樣穿刺樣本等本等突變用藥顯著(純突變用藥顯著(純合合/雜合)雜合)伊立替康(開普拓)伊立替康

32、(開普拓)UGT1大腸癌等大腸癌等野生型純合子用藥野生型純合子用藥顯著顯著他莫昔芬(他莫昔芬( 枸櫞酸他莫昔芬枸櫞酸他莫昔芬)CYP2D6乳腺癌等乳腺癌等野生純合子用藥野生純合子用藥顯顯著著5FU藥物(藥物(5氟尿嘧啶等)氟尿嘧啶等)MTHFR胃腸道胃腸道乳腺癌等乳腺癌等突變純合用藥顯著突變純合用藥顯著DPD乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌腸癌等腸癌等野生純合用藥顯著野生純合用藥顯著卡鉑(卡鉑(碳鉑、卡波鉑碳鉑、卡波鉑)順鉑(順鉑(順氯氨鉑,順式鉑順氯氨鉑,順式鉑)奧沙利鉑(奧沙利鉑(樂沙定、奧正南、樂沙定、奧正南、草鉑等草鉑等)ERCC1 肺癌肺癌胃癌胃癌腸癌等腸癌等野生純合用藥顯著野生純合用藥顯著GS

33、TP1突變用藥顯著(純突變用藥顯著(純合合/雜合)雜合)XRCC1突變用藥顯著(純突變用藥顯著(純合合/雜合)雜合)突變基因與化療突變基因與化療藥物藥物個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐腫瘤化療療效及毒副作用基因檢測腫瘤化療療效及毒副作用基因檢測項(xiàng)目類別項(xiàng)目類別檢測基因檢測基因相關(guān)藥物相關(guān)藥物檢測意義檢測意義腫瘤化療療腫瘤化療療效及毒副作效及毒副作用用基因檢測基因檢測GSTM1GSTM1、GSTP1GSTP1、MTHFRMTHFR、XRCC1XRCC1、XPDXPD、XPGXPG、ERCC1ERCC1、TPMTTPMT、CYP 2E1CYP 2E1、CYP2C9CYP2C9、ABCB1ABC

34、B1順鉑、草酸鉑、順鉑、草酸鉑、奧 沙 利 鉑 、 紫奧 沙 利 鉑 、 紫杉 醇 、 氟 尿 嘧杉 醇 、 氟 尿 嘧啶、甲氨喋呤、啶、甲氨喋呤、6-6-硫鳥嘌呤,硫鳥嘌呤,6-6-巰基嘌呤、巰基嘌呤、硫 唑 嘌 呤 、 環(huán)硫 唑 嘌 呤 、 環(huán)磷 酰 胺 、 長 春磷 酰 胺 、 長 春堿、堿、FK506FK506、依、依托泊苷托泊苷1. 1. GSTM1突變型在紫杉醇和順氯突變型在紫杉醇和順氯氨鉑治療后有較好的生存時(shí)間,降氨鉑治療后有較好的生存時(shí)間,降低急性粒系白血病治療時(shí)的復(fù)發(fā)低急性粒系白血病治療時(shí)的復(fù)發(fā)。 2. 2. GSTP1突變型有利患者在化療突變型有利患者在化療中的生存中的生存

35、。3. MTHFR3. MTHFR突變的白血病患兒對于突變的白血病患兒對于MTXMTX的毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為未突變的毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為未突變者的者的11.311.3倍。倍。4. XRCC14. XRCC1突變型對突變型對5-5-氟尿嘧啶和奧氟尿嘧啶和奧沙利鉑不敏感。沙利鉑不敏感。5. XPG5. XPG突變者用草酸鉑,客觀緩解突變者用草酸鉑,客觀緩解率低。率低。6. ERCC16. ERCC1突變型對含有鉑類藥物化突變型對含有鉑類藥物化療的敏感性高。療的敏感性高。個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐藥學(xué)部開展藥物基因檢測:20/89家名次醫(yī)院名稱基因檢測品種1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 3722

36、北京大學(xué)第一醫(yī)院403山東大學(xué)齊魯醫(yī)院364蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 295華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院256首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院237衛(wèi)生部北京醫(yī)院 228武漢大學(xué)人民醫(yī)院209中日友好醫(yī)院2010中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院15數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報(bào)臨床藥學(xué)重點(diǎn)專科89家醫(yī)院”個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐名次醫(yī)院名稱基因測定月均人次1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院8442北京大學(xué)第一醫(yī)院6233浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3324廣東省人民醫(yī)院2205四川省人民醫(yī)院2206首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院1707重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1518中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院1489哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院14710中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院145個(gè)體化藥物治療實(shí)踐個(gè)體化藥物治療實(shí)踐數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報(bào)臨床藥學(xué)重點(diǎn)???9家醫(yī)院”藥學(xué)部開展藥物基因檢測:20/89家排序排序研究方向研究方向醫(yī)院數(shù)醫(yī)院數(shù)1藥物基因相關(guān)332藥動(dòng)/藥效相關(guān)263臨床藥師培養(yǎng)及藥學(xué)服務(wù)相關(guān)244新藥及制劑研發(fā)相關(guān)185特定藥物、特殊人群、特定病種相關(guān)186藥學(xué)信息化相關(guān)177抗菌藥物相關(guān)158治療藥物監(jiān)測相關(guān)119循證藥學(xué)、藥品

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