血液凈化的藥代動(dòng)力學(xué)

1、血液凈化的藥代動(dòng)力學(xué)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科 陳楠血液凈化技術(shù)應(yīng)用于臨床治療急慢性腎功能衰竭已有近半個(gè)世紀(jì)，而在對(duì)危重患者如急性腎衰（ARF）的治療中，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）較傳統(tǒng)的間歇性血液透析具有更大的優(yōu)勢(shì)，其臨床應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大，從傳統(tǒng)的腎臟替代向腎臟支持發(fā)展，參與多學(xué)科危急重癥搶救。無(wú)論CRF還是ARF患者，通常應(yīng)用多種藥物治療，藥物在這些患者的應(yīng)用中須根據(jù)其殘余腎功能調(diào)整，而同時(shí)，血液凈化又改變了這些患者體內(nèi)藥物代謝情況，尤其在危重患者中，如未能及時(shí)考慮此因素，調(diào)整用藥方案，后果可能不堪設(shè)想。一）從以下三方面評(píng)估血液凈化患者的藥動(dòng)學(xué)。一、 藥物性質(zhì)1、腎臟在藥

2、物清除中所占比重：藥物在機(jī)體中的總體清除率是機(jī)體各器官系統(tǒng)清除藥物能力的總和,包括肝臟、腎臟、以及其他代謝途徑。如果藥物主要通過(guò)腎臟清除，則CRRT也通?？汕宄糠?，當(dāng)體外清除/總體清除2530，就需要藥物劑量調(diào)整。2、蛋白結(jié)合率：游離的藥物具有生物活性并可以被濾過(guò)清除，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物則（如洋地黃毒甙、華法林等）很難被CRRT清除。蛋白結(jié)合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實(shí)際情況有一定差異。3、分子量：小分子易以彌散方式通過(guò)透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比，大分子常以對(duì)流通過(guò)，除非其分子量超過(guò)膜孔大小，否則清除與超濾率相關(guān)。多數(shù)藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。高通

3、量膜及延長(zhǎng)透析時(shí)間可改善較大分子清除。4、分布容積（Vd）：代表藥物在體內(nèi)組織分布的廣泛程度。Vd高代表藥物組織結(jié)合率高，清除率就低。重癥患者Vd可和理論值有很大差異，而且存在個(gè)體間差異。藥物Vd1L/kg易清除，2L/kg難以清除。高流量IHD可將較高Vd的藥物迅速?gòu)难獫{中清除，降低血藥濃度，但是一次透析清除只是體內(nèi)藥物一小部分，在兩次透析之間，血藥濃度會(huì)迅速回升。CRRT持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過(guò)程中藥物可從組織到血漿進(jìn)行重分布，其在血漿濃度的改變很小。5、藥物電荷：濾過(guò)膜常吸附陰離子，帶負(fù)電荷，帶正電荷的藥物濾過(guò)減少，而帶負(fù)電荷的藥物濾過(guò)率增加。6、藥物篩選系數(shù)：指濾出液的藥物濃度/

4、血漿藥物濃度，用于評(píng)價(jià)血漿中未結(jié)合的藥物百分?jǐn)?shù)，主要與蛋白結(jié)合率相關(guān)。篩選系數(shù)越接近1，表示藥物可通過(guò)膜幾乎完全濾出。二、凈化方式及透析器 1、血液凈化原理包括三種方式：彌散，對(duì)流和吸附。彌散試最基本的透析方式，彌散對(duì)清除小分子溶質(zhì)比較有效，而中大分子主要通過(guò)對(duì)流清除。CRRT中，超濾率決定了溶質(zhì)清除率。和膜兩邊溶質(zhì)的濃度無(wú)關(guān)，僅和膜孔徑的大小有關(guān)。吸附能增加血漿中溶質(zhì)清除，不同的濾器其吸附的能力不同。但吸附有一個(gè)飽和過(guò)程，它對(duì)藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用1824小時(shí)就沒(méi)什么吸附作用了。2、透析器的選擇：包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積是影響藥物清除的幾個(gè)主要因素之一。超濾系

5、數(shù)高及孔徑大的膜可通過(guò)對(duì)流方式清除更多分子量較大的藥物。3、血液及透析液流速：血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進(jìn)入透析液中，透析液流速越快，藥物從透析液中移出越快，維持了彌散所需梯度。三、患者自身情況 多種因素可改變血漿蛋白結(jié)合率，如PH，肝素治療，高膽紅素血癥，游離脂肪酸濃度，低蛋白血癥，尿毒癥代謝產(chǎn)物等均可影響蛋白結(jié)合率。不同的疾病也會(huì)改變藥物的Vd、篩選系數(shù)、超濾率等。二）藥物清除的計(jì)算及藥物劑量評(píng)估血液透析的藥物清除有兩個(gè)藥動(dòng)學(xué)模型：穩(wěn)態(tài)模型及波動(dòng)模型，可通過(guò)其來(lái)判斷透析后是否需要調(diào)整給藥方案，藥物劑量的調(diào)整可通過(guò)改變給藥劑量或改變用藥間期來(lái)進(jìn)行。另外，如果透析目的是清除體內(nèi)過(guò)多的藥物

6、，透析時(shí)間必須在一個(gè)半衰期以上。在后稀釋法行血濾時(shí)，藥物以對(duì)流清除為主。藥物清除率超濾率×（1蛋白結(jié)合率）；前稀釋法行血濾時(shí)，藥物清除率=超濾率×（1蛋白結(jié)合率）×血流量/（血流量置換液量）；須補(bǔ)充藥物的劑量差異濃度（需達(dá)到藥物濃度實(shí)測(cè)濃度）×Vd×體重，此法需實(shí)際測(cè)定藥物濃度。實(shí)際臨床工作中，建議在CRRT治療時(shí)，對(duì)于如何調(diào)整藥物劑量，盡量利用能夠查詢到的參考信息。如George RA等著“透析患者的藥物劑量”（Dialysis and Transplantation Philadelphia. W.B.Sauders Company.200

7、0.358372）中有許多藥物的正常藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，并對(duì)CVVH提出劑量調(diào)整建議。在此建議中利用GFR作為參考依據(jù)，把CRRT看作是GFR1050ml/min時(shí)腎臟對(duì)藥物的清除，但對(duì)急性重癥患者可能存在一定誤差。表1為腎臟科常用藥物的藥代參數(shù)及行HD和CRRT時(shí)調(diào)整情況（參考自George RA等著Drug dosing in dialysis patients）。表1 腎臟科常用藥物的藥代參數(shù)及行HD和CRRT時(shí)調(diào)整情況藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整青霉素V鉀50800.25 q6h透后給藥不用調(diào)整阿莫西林115250.25-0.5

8、 q8h透后給藥不用調(diào)整頭孢唑啉2800.5-1.5 q6h0.5-1.5 q12h頭孢克洛1250.25-0.5 tid不用調(diào)整頭孢哌酮901-2 q12h透后給藥不用調(diào)整頭孢呋辛330.75-1.5 q8h透后給藥1.0 q12h頭孢他啶171-2.0 q8h1-2.0 q24-48h阿米卡星<52/3正常量30-70q12-18h妥布霉素<52/3正常量30-70q12h環(huán)丙沙星3-620-400.5-0.75 q12h0.25 q12h0.2 q12h左氧氟沙星4-824-380.5 q24h25-50%50%亞胺培南113-210.5-1.0 q6h透后給藥50%萬(wàn)古霉素

9、6-810-500.5 q6h0.5 q48-96h0.5 q24-48h氯沙坦33050mg qd-q12h不清100貝那普利229510mg qd不用50-75福辛普利129510mg qd不用100阿替洛爾45-605-1050-100mg qd25-50mg50% q48h藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT卡維地洛5-8951-225-50mg q12-24h不用100硝苯地平9710-20mg q6-8h不用100氨氯地平35-5095215mg qd不用100非洛地平10-14999-1010mg qd 不用100地高辛36-4420-305-80.25-0.5mg qd不用25-75 q36h低分子肝素不清30-40mg bid不清100華法令34-3599負(fù)荷10-15mg維持2-10mg qd不用不用硫唑嘌呤2075%環(huán)磷酰胺14-201-5mg/kg qd1/2劑量100長(zhǎng)春新堿755-11不清1