內(nèi)皮素、no和tnfα在早期糖尿病性心肌病發(fā)病中的作用

1、內(nèi)皮素、NO和TNF在早期糖尿病性心肌病發(fā)病中的作用 【摘要】 目的： 探討血漿內(nèi)皮素、氧化亞氮(NO)、腫瘤壞死因子(TNF)在早期糖尿病性心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用。方法： 選取57例2型糖尿病患者,根據(jù)超聲心動圖結(jié)果將患者分為單純糖尿病組（DM組）和糖尿病心肌病組（DC組）,另選取健康者30例作為正常對照組（NC組）。分別測定所有患者內(nèi)皮素、NO和TNF的水平。結(jié)果： 與NC組相比，DC組患者出現(xiàn)E/A比值下降、左心房內(nèi)徑（LAD）增大等左室舒張功能減退的表現(xiàn)。DC組患者血漿中內(nèi)皮素、NO及TNF水平明顯高于NC組和DM組(P<0.01)。直線相關(guān)分析顯示，血漿內(nèi)皮素、NO,T

2、NF水平與射血分?jǐn)?shù)（EF）,E/A均呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論: 左室舒張功能減退是糖尿病性心肌病的早期表現(xiàn)，內(nèi)皮素、NO及TNF水平的異常表達(dá)在早期糖尿病性心肌病的發(fā)生、發(fā)展中占非常重要的地位。 【關(guān)鍵詞】 糖尿病心肌病；氧化亞氮； 內(nèi)皮素； 腫瘤壞死因子； 左心室舒張功能AbstractObjective: To explore the role of endothelin,nitric oxide(NO) and tumor necrosis factor(TNF) in the pathogenesis of early diabetic cardiomyopathy.Methods： Accor

3、ding to the results of color Doppler ultrasonic cardiogram, 57 cases of type 2 diabetes mellitus were divided into 2 groups:diabetes mellitus group(DM group) and diabetic cardiomyopathy group(DC group),30 cases of healthy people were chosed as normal control group(NC group). The level of blood endot

4、helin,NO and TNF were detected,respectly. Results: Compared with the NC group, dysfunction of left ventricle diastole function which were manifestated as the decrease of the ratio of E/A and enlargement of left atrium diameter(LAD) were observed in DC group.The level of blood endothelin,NO and TNF w

5、ere significantly increased in DC group(P<0.01).Linear correlation analysis showed that the level of blood endothelin,NO,TNF are all negatively correlated with EF,E/A. Conclusion: Left ventricle diastole dysfunction was the early manifestation of diabetic cardiomyopathy.The abnormal expressio

6、n of endothelin,NO and TNF occupied significant place in the pathegenesis and development of diabetic cardiomyopathy.Key wordsdiabetic cardiomyopathy； nitric oxide； endothelin； tumor necrosis factor； left ventricle diastole dysfunction糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DC)是糖尿病心臟病的特異性病變。早期患者可無癥狀，隨著病情的發(fā)展

7、，可出現(xiàn)進(jìn)行性的心功能不全，目前已成為糖尿病患者死亡的重要原因之一1,因而早期發(fā)現(xiàn)糖尿病性心肌病顯得尤為重要。糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今未完全闡明，目前認(rèn)為與許多細(xì)胞因子有關(guān)。本研究擬對2型糖尿病患者行心臟多普勒超聲檢查，并測定患者血漿中血管調(diào)節(jié)因子內(nèi)皮素（ET）、氧化亞氮（NO）及腫瘤壞死因子（TNF）的水平，旨在進(jìn)一步探討糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制。±9.3）歲,均符合1999年WHO提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖11.1 mmol/L；或空腹血糖7.0 mmol/L；或OGTT試驗中，2小時血糖水平±9.0）歲,均為體檢正常的健康人。 1.2 方法

8、 采用美國通用公司GE VIVID7彩色多普勒超聲心動圖儀進(jìn)行心臟超聲檢查。檢測指標(biāo)：左心房內(nèi)徑（LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室后壁厚度（PLVW）、射血分?jǐn)?shù)（EF）、二尖瓣心室充盈早期血流速度峰值（E峰）,晚期心室充盈心房收縮血流速度峰值（A峰）以及E峰與A峰比值（E/A）。以E/A1為舒張功能減退。 所有研究對象于清晨安靜狀態(tài)下抽取靜脈血,采用放免法測定內(nèi)皮素；硝酸還原酶法測定NO；酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定TNF；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG）；免疫法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)和膽固醇（TC）。 1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS

9、11.0 統(tǒng)計軟件完成，數(shù)據(jù)用±5為有統(tǒng)計學(xué)意義。 2 結(jié)果 2.1 血漿FPG,HbA1c及TG,TC水平的比較 與NC組相比，DC組FPG, HbA1c及TG水平均明顯升高(P<0.01或 P<0.05)，DC組與DM組間FPG, HbA1c及TG水平無統(tǒng)計學(xué)差異。各組間TC水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。表1 各組空腹血糖,HbA1c,三酰甘油及膽固醇水平比較（略）2.2 血漿內(nèi)皮素,NO及TNF水平的比較 與NC組相比，DM組血漿內(nèi)皮素,NO及TNF含量明顯升高(P<0.01或 P<0.05), DC組顯著高于DM組(P&

10、amp;lt;0.01)。見表2。表2 各組內(nèi)皮素,NO及TNF的水平（略）2.3 心臟多普勒超聲測定結(jié)果比較 左室結(jié)構(gòu)的比較：與NC組相比，DM組LAD增加(P<0.05)，DC組增加更為顯著(P<0.01)。各組間LVEDD,PLVW差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 左室功能的比較：DC組E/A比值較NC組及DM組顯著降低(P<0.01),各組間心室收縮功能參數(shù)EF差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。表3 各組LVEDD, LAD, PLVW及EF, E/A的水平（略） 2.4 相關(guān)性分析 將各組中內(nèi)皮素,NO,TNF三個指標(biāo)分別與左室功能指標(biāo)（EF,E/A）進(jìn)行直線相關(guān)

11、分析顯示，血漿內(nèi)皮素,NO,TNF水平與EF呈負(fù)相關(guān)(r=0.671,P<0.01；r=-0.715,P<0.05；r=-0.698,P<0.01)，與E/A亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.812,P<0.05，r=0.753,P<0.01，r=0.846,P<0.01）。 3 討論 糖尿病性心肌病是指發(fā)生于糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。糖尿病性心肌病的病理特點是：心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和心肌微小血管廣泛內(nèi)膜病變2。 本研究經(jīng)心臟多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)

12、, 糖尿病性心肌病患者首先出現(xiàn)左室舒張功能減退。心肌舒張是能量依賴性的過程，當(dāng)糖、脂代謝紊亂影響鈣、鉀離子的正常轉(zhuǎn)運及細(xì)胞膜的除極作用時,可使心肌ATP缺乏，心肌順應(yīng)性下降,E峰降低；同時由于舒張早期左室充盈減少造成舒張晚期左房代償性地收縮而擴(kuò)大，A峰增快，E/A比值降低。 內(nèi)皮素和NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一對血管調(diào)節(jié)重要因子。內(nèi)皮素通過激活血管平滑肌纖維中Na/H和Na/Ca2+交換，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，產(chǎn)生持續(xù)的縮血管效應(yīng)3。內(nèi)皮素對心肌的長期刺激可引起心肌細(xì)胞肥厚、心室重構(gòu)。NO又稱內(nèi)皮源性舒張因子，NO能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶, 升高細(xì)胞內(nèi)cGMP 水平，引起血管平滑肌松弛、外周

13、阻力下降和血管擴(kuò)張，是內(nèi)皮素的生理拮抗劑4。本研究顯示糖尿病患者血漿中內(nèi)皮素和NO水平均顯著升高，糖尿病性心肌病患者中升高則更為明顯。NO水平的增加可能是機(jī)體對內(nèi)皮素合成增加作出的代償性反應(yīng)。相關(guān)性分析提示內(nèi)皮素、NO與EF、E/A均呈負(fù)相關(guān)，即內(nèi)皮素、NO的增加會影響心肌舒縮功能。Gonon等5研究也發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體拮抗劑通過增加內(nèi)皮依賴型NO和抑制TNF等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮心臟保護(hù)效應(yīng)。 TNF主要是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。心臟既是TNF產(chǎn)生的主要場所，同時又是TNF作用的靶器官6。本研究結(jié)果表明，糖尿病心肌病患者血清TNF水平也明顯升高。TNF對心臟的損傷可能機(jī)制：一方面，TNF能抑制心肌

14、細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達(dá)，使葡萄糖利用減少，心肌ATP缺乏， ATP依賴的肌纖維膜上的Na+Ca2+交換減少，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，影響心肌細(xì)胞舒縮功能等7； 另一方面，TNF通過誘導(dǎo)誘生型氧化亞氮合酶（iNOS）過度表達(dá)產(chǎn)生大量的NO，抑制心肌的正常收縮功能8。這與我們觀察到的NO,TNF水平與左室舒縮功能呈顯著負(fù)相關(guān)的結(jié)果也相一致。 由此可見，超聲多普勒技術(shù)作為篩查糖尿病心肌病的一個重要手段，可較早地發(fā)現(xiàn)左室舒張功能減退的糖尿病性心肌病患者。細(xì)胞因子內(nèi)皮素、NO及TNF的異常表達(dá)是造成舒張功能減退的重要原因。通過減少血管內(nèi)皮的損傷,維持它們之間的動態(tài)平衡對防治糖尿病性心肌病變有非常重要的意義?！?/p>

15、參考文獻(xiàn)】 1Adeghate E.Molecular and cellular basis of the aetiology and management of diabetic cardiomyopathy:a short reviewJ.Mol Cell Biochem,2004,261（1/2）:187-191.2Okoshi K, Guimares JF, Di Muzio BP, et al. Diabetic cardiomyopathyJ. Arq Bras Endocrinol Metabol,2007,51(2):160-167.3Penna C,Rastaldo A,Ma

16、ncardi D,et al. Effect of endothelins on the cardiovascular systemJ.J Cardiovasc Med,2006, 7(9):645-652.4Schulz R, Rassaf T, Massion PB,et al.Recent advances in the understanding of the role of nitric oxide in cardiovascular homeostasis J. Pharmacol Ther,2005,108(3):225-256.5Gonon AT, Erbas D, Brije

17、rsén A, et al. Nitric oxide mediates protective effect of endothelin receptor antagonism during myocardial ischemia and reperfusion J. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2004,286(5): 1767-1774.6Satoh M, Minami Y, Takahashi Y,et al. Immune modulation: role of the inflammatory cytokine cascade in the failing human heartJ. Curr Heart