王曙醫(yī)師培訓(xùn)妊娠與甲狀腺PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1王曙醫(yī)師培訓(xùn)妊娠與甲狀腺王曙醫(yī)師培訓(xùn)妊娠與甲狀腺妊娠期甲狀腺的生理學(xué)改變?nèi)焉锲诩谞钕俚纳韺W(xué)改變第1頁/共57頁Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 第2頁/共57頁Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979第3頁/共57頁血清TSH水平的正常范圍根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期確定Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 第4頁/共57頁第5頁/共57頁Burrow et al N Engl J Med 331:1072, 1994孕婦及其胎兒的甲狀腺功能改變第6頁/共57頁胎兒與胎盤胎兒與胎盤 胎兒

2、甲狀腺開始形成孕10周 胎兒下丘腦出現(xiàn)功能孕12周 可通過胎盤屏障 少量甲狀腺激素（FT4） 碘元素 甲狀腺刺激性抗體 抗甲狀腺藥物（MMI，10%PTU）第7頁/共57頁第8頁/共57頁T4T3rT3D2D2D3D3D1D1肝肝臟臟腎臟腎臟甲狀腺甲狀腺胎胎盤盤皮膚皮膚腦腦子子宮宮肝肝臟臟腦腦垂體垂體心心臟臟棕色脂肪棕色脂肪組織組織 (BAT)(BAT)骨骼肌骨骼肌甲狀腺甲狀腺5-脫碘酶 1 (D1)、2 (D2) 和 5-脫碘酶3 (D3)在組織中的分布T4濃度降低的反應(yīng)-D1下降, D2 增加Brent and Koenig in Goodman and Gilman, 2011第9頁/共

3、57頁妊娠與甲狀腺功能減退癥妊娠與甲狀腺功能減退癥第10頁/共57頁第11頁/共57頁Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab. 2007第12頁/共57頁Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138-140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.第13頁/共57頁臨床甲減比亞臨床甲減發(fā)生上述的并發(fā)癥危險(xiǎn)更大亞臨床甲減妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)性是否升高結(jié)論不一Stephen H. Th

4、yroid 2005, 15(1):60-71.第14頁/共57頁第15頁/共57頁第16頁/共57頁Morreale de Escobar et al 2000Thyroid Hormone and Fetal Brain Development第17頁/共57頁神經(jīng)克汀病先天性甲狀腺功能減退癥粘液型克汀病妊娠中期明顯的母體低甲狀腺素新生兒甲狀腺發(fā)育不全或不發(fā)育母親缺碘第18頁/共57頁甲減患者（未治療）甲減患者（未治療） 的后的后代代 (48人人)正常兒童正常兒童 (124人人)WISC-III full-scale IQ 分?jǐn)?shù)100107IQ 分?jǐn)?shù) 85 (%)195Haddow JE,

5、 et al. N Engl J Med 1999;341:5495557-9歲時(shí)的測(cè)試結(jié)果第19頁/共57頁L-T4為首選替代治療藥物L(fēng)-T4治療目標(biāo)和劑量調(diào)整妊娠前確診甲減，調(diào)整L-T4劑量，TSH正常再懷孕妊娠期間，L-T4劑量較非妊娠時(shí)增加30%-50%妊娠期間診斷甲減，即刻治療，L-T4 2.0g/kg/d依據(jù)妊娠妊娠特異的TSH正常范圍，調(diào)整L-T4劑量 有學(xué)者建議TSH 2.5 mIU/L作為補(bǔ)充L-T4的目標(biāo)值Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Metab. 2007第20頁/共57頁如果調(diào)整L-T4劑量，每2-4

6、周測(cè)定TSH達(dá)標(biāo)的時(shí)間越早越好（最好在妊娠8周之內(nèi)）TSH達(dá)標(biāo)以后，每6-8周監(jiān)測(cè)TSH、FT4和TT4亞臨床甲減妊娠婦女是否治療目前尚無一致意見L-T4應(yīng)當(dāng)避免與離子補(bǔ)充劑、含離子多種維生素、 鈣劑和黃豆食品等同時(shí)攝入，應(yīng)間隔4小時(shí)以上Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 第21頁/共57頁對(duì)妊娠婦女做TSH常規(guī)篩查意見不一主張者： AACE 鑒于甲減和輕度甲減對(duì)后代的危害 反對(duì)者：ATA 鑒于目前缺乏大規(guī)模前瞻性研究結(jié)果Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson,

7、PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.第22頁/共57頁 一致的觀點(diǎn)：對(duì)甲減的高危人群做妊娠前的篩查 甲減的高危人群包括 有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者 有甲狀腺腫和甲狀腺手術(shù)切除和131I治療史者 既往發(fā)現(xiàn)血清TSH增高或甲狀腺自身抗體陽性者 有其他自身免疫性疾病個(gè)人史和家族史者 Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-15

8、75.J Clin Endocrin Metab. 2007第23頁/共57頁胎盤胎盤母母體體胎胎兒兒FT3FT4FT4FT3孕婦要求孕婦要求:s-TSH2.5uIU/mL (FT4 0.02%T4)只能使用T4進(jìn)行治療 第24頁/共57頁妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)癥妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)癥第25頁/共57頁主要包括兩種類型l 妊娠一過性甲狀腺毒癥（gestational transient thyrotoxicosis, GTT），與hCG濃度增高有關(guān)l 妊娠Graves病，與甲狀腺自身免疫異常有關(guān)GTT是妊娠早期甲亢最常見的原因第26頁/共57頁常在妊娠前三個(gè)月發(fā)生是一種hCG相關(guān)性甲亢, hCG

9、增高的水平與病情的 程度相關(guān) 無自身免疫性甲狀腺疾病史TRAb及TPOAb陰性甲狀腺功能的改變多為暫時(shí)性妊娠劇吐一過性甲亢（THHG）：伴劇烈惡心、嘔 吐，體重下降5%以上、嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)脫水和酮癥Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993 第27頁/共57頁將參考范圍調(diào)至非妊娠期的將參考范圍調(diào)至非妊娠期的1.51.5倍后，倍后，TT4TT4和和TT3TT3可以用可以用來診斷妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特異的血清來診斷妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特異的血清TSHTSH、 FT3FT3及及FT4FT4的正常參考值來診斷的正常參考值來診斷p 妊娠期不同階段，甲功的參考值不同是

10、診斷的關(guān)鍵p 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期參考范圍， 此種變化與血清中高h(yuǎn)CG水平對(duì)甲狀腺的刺激有關(guān)p 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲狀腺功能異常p 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以參考第28頁/共57頁p 在妊娠10周左右，F(xiàn)T3和FT4水平輕度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；隨著妊娠進(jìn)展，F(xiàn)T3和FT4水平 逐漸下降，在妊娠后期，參考值低于非妊娠參考值 10% -30 %。p 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。從妊娠早期的后段 開始，TT3、TT4保持穩(wěn)定，在妊娠中期及晚期，其 參考范圍接近非妊娠參考值的1.5倍。這是妊娠期雌 激素升高

11、刺激TBG增加所致。第29頁/共57頁妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常參考范圍不同，應(yīng)該確定妊娠期特異性的，特別是妊娠早期的正常參考范圍妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化妊娠期甲狀腺功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的變化Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 第30頁/共57頁疑診甲亢：體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息時(shí)心率在100次/分確診甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鑒別甲亢原因： GTT：一過性，不需治療 妊娠Graves?。号R床表現(xiàn)妊娠前5個(gè)月 癥狀加重，后5個(gè)月癥狀減輕第31頁/共57頁母體：妊高癥、先兆子癇、心力衰竭 甲狀腺危

12、象、流產(chǎn)、胎盤早剝胎兒：宮內(nèi)生長(zhǎng)停滯、早產(chǎn)兒、死胎 先天畸形、新生兒死亡 足月小樣兒：是正常妊娠婦女的9倍 新生兒甲亢：GD孕婦中患病率1-2 Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 949.Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636. 第32頁/共57頁未治療組的死胎、早產(chǎn)和甲狀腺危象的發(fā)病率較治療組增加。經(jīng)治療控制甲亢上述疾病的發(fā)生率降低 Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70. 第33頁/共57頁 抗甲狀腺藥物治療 首選 手術(shù)治療 合適

13、時(shí)機(jī) 放射性131碘治療 禁忌第34頁/共57頁 手術(shù)適應(yīng)證 對(duì)抗甲藥過敏 抗甲藥治療效果不佳，不能規(guī)律服藥 甲狀腺腫顯著，需要大劑量ATD 心理負(fù)擔(dān)重，過度擔(dān)心藥物副作用 手術(shù)時(shí)機(jī)：妊娠4-6個(gè)月較合適第35頁/共57頁第36頁/共57頁 最大劑量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治療初期每2周查甲功，以后延長(zhǎng)至2-4周一次 臨床癥狀和甲狀腺功能改善，ATD的劑量應(yīng)當(dāng)減半 多數(shù)患者在3-8周甲功恢復(fù)正常 當(dāng)患者依賴最小劑量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）維持甲功正常持續(xù)數(shù)周后，可以停藥 目前主張維持治療至妊娠32周，避免復(fù)發(fā) 如果復(fù)發(fā)可以再次用ATD

14、治療 第37頁/共57頁 盡小ATD劑量 盡快控制癥狀 盡早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范圍 TSH水平不能作為甲亢治療時(shí)的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 保證母親和胎兒無并發(fā)癥發(fā)生第38頁/共57頁妊娠期妊娠期GravesGraves病，應(yīng)使用病，應(yīng)使用ATDATD治療甲亢。在妊娠早期治療甲亢。在妊娠早期推薦使用推薦使用PTUPTU，MMIMMI在妊娠早期后開始使用在妊娠早期后開始使用p PTU通常被作為妊娠早期甲亢治療的首選，因?yàn)镸MI可能造成的皮膚發(fā)育不全、鼻后孔或食管閉鎖，PTU的致畸率較低p 最近的研究表明PTU可能造成罕見的致死性肝臟衰竭。 美國FDA最近建議對(duì)于妊娠早期，或者對(duì)MMI過敏或

15、不耐受的患者保留使用PTU第39頁/共57頁接受接受MMIMMI治療的患者應(yīng)在懷孕最早的征象出現(xiàn)時(shí)接受妊治療的患者應(yīng)在懷孕最早的征象出現(xiàn)時(shí)接受妊娠測(cè)試。確定懷孕之后盡快在妊娠早期改為娠測(cè)試。確定懷孕之后盡快在妊娠早期改為PTUPTU進(jìn)行治進(jìn)行治療，再在妊娠中期開始時(shí)換回療，再在妊娠中期開始時(shí)換回MMIMMI治療治療pMMI和PTU反復(fù)變換可能導(dǎo)致甲功的控制不良p兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和劑量換算并不確定。 通常MMI和PTU的效價(jià)比至少為2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMIp甲功控制不良還與孕期TRAb水平的改變有關(guān)第40頁/共57頁妊娠期妊娠期GravesGraves

16、病患者應(yīng)使用最低劑量的病患者應(yīng)使用最低劑量的ATDATD將母親的血清將母親的血清TT3TT3和和TT4TT4保持在稍高于正常值的水平，并使保持在稍高于正常值的水平，并使TSHTSH受到抑制。受到抑制。血清血清FT4FT4應(yīng)該保持在稍高于非妊娠期參考值的上限。甲功應(yīng)該保持在稍高于非妊娠期參考值的上限。甲功應(yīng)該每月監(jiān)測(cè)一次，調(diào)整應(yīng)該每月監(jiān)測(cè)一次，調(diào)整ATDATD的劑量的劑量p 即使經(jīng)過ATD治療后母親的甲功正常，當(dāng)妊娠中后期 胎兒的甲狀腺開始發(fā)育時(shí)，還有造成胎兒甲減的危險(xiǎn) 性。因此，ATD的劑量盡可能保持最低p 阻斷-替代治療（ATD+L-T4），在孕期不應(yīng)使用p FT4與胎兒發(fā)育最相關(guān)。TSH恢

17、復(fù)正?？梢杂糜谌焉?期指導(dǎo)ATD減量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用為指導(dǎo)治療的唯一指標(biāo)第41頁/共57頁胎盤胎盤母母體體胎胎兒兒90%PTU甲巰咪唑甲巰咪唑 只能PTU進(jìn)行治療；劑量越小越好。 10%PTU第42頁/共57頁 ATD與LT4聯(lián)合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的劑量需要增加， 所以妊娠期甲亢不建議合并使用L-T4 受體阻斷劑的應(yīng)用 普奈洛爾（心得安）與自發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)， 患病率為24.4%, 正常人5.5%； 可能引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、產(chǎn)程延長(zhǎng)、新生 兒心動(dòng)過緩、低血壓、等并發(fā)癥，故應(yīng)慎重使用 第43頁/共57頁Kampmann JP. Lancet. 1

18、980. 1: 736-38 哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天對(duì)嬰兒 腦發(fā)育沒有明顯影響，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)嬰兒的甲狀腺功能 哺乳完畢后服ATD，間隔3-4小時(shí)再行下一次哺乳第44頁/共57頁既往患甲亢的患者，如在ATD治療中，血清TSH達(dá)到 正常范圍，停用ATD后或減少ATD的劑量，使血清 FT4處于正常值的上限 部分學(xué)者主張懷孕前應(yīng)當(dāng)停用MMI，改用PTU， 避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治療后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免懷孕。 目前尚無證據(jù)證實(shí)放射性碘對(duì)胎兒和后代的負(fù)作用 第45頁/共57頁對(duì)妊娠前因?qū)θ焉锴耙騁DGD有過手術(shù)或有過手術(shù)或131-131-碘治療史的婦女，建議在碘治療史的婦女，建議在懷孕懷孕22222626周時(shí)測(cè)其周時(shí)測(cè)其TRAb TRAb 水平?；蛟趹言虚_始三個(gè)月內(nèi)水平?；蛟趹言虚_始三個(gè)月內(nèi)測(cè)定，若有升高在測(cè)定，若有升高在22222626周時(shí)復(fù)測(cè)周時(shí)復(fù)測(cè)p 母體產(chǎn)生的TRAb能通過胎盤，可能在懷孕后期影響 胎兒的甲狀腺功能p 新生兒對(duì)母體轉(zhuǎn)運(yùn)來的IgG代謝速度緩慢，出生后甲 狀腺功能障礙可能存在長(zhǎng)達(dá)數(shù)月p 若發(fā)現(xiàn)TRAb水平很高，須監(jiān)測(cè)胎兒及出生后的甲功p 對(duì)曾被診斷為GD，但未行手術(shù)或放射碘治療，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠婦女，不必測(cè)定TRAb第46頁/共57頁用用22-2622-26周測(cè)得的周測(cè)得的TRAbTRAb水平指