糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松

1、高冠民高冠民鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科糖皮質(zhì)激素和骨質(zhì)疏松風(fēng)濕性疾病治療藥物風(fēng)濕性疾病治療藥物一個(gè)醫(yī)生感覺他用激素還可以的時(shí)候，他就成了真正的風(fēng)濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*?？漆t(yī)生當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時(shí)候，他就成了專家還可以的時(shí)候，他就成了專家好醫(yī)生不會(huì)輕易更改別人的方案好醫(yī)生不會(huì)輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會(huì)輕易被人更改好醫(yī)生的方案不會(huì)輕易被人更改當(dāng)你覺得你很會(huì)用激素的時(shí)候，當(dāng)你覺得你很會(huì)用激素的時(shí)候，你已傷人無數(shù)，用過的病人總是你已傷人無數(shù)，用過的病人總是多于不足的病人，避免過猶不及多于不足的病人，避免過猶不及糖皮質(zhì)激

2、素糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致導(dǎo)致骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松分類分類內(nèi)源性：內(nèi)源性： 庫(kù)欣綜合征庫(kù)欣綜合征Cushing Cushing 綜合征綜合征，19321932年年Cushing Cushing 確認(rèn)過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素確認(rèn)過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系與骨質(zhì)疏松的關(guān)系 外源性：外源性： 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂靜的殺手松質(zhì)大于皮質(zhì)，腰更多見椎骨骨折中僅有30有癥狀X線報(bào)告的椎骨骨質(zhì)只有1/3,2/3病人沒有被放射科醫(yī)生報(bào)告無論臨床還是放射學(xué)椎骨骨折，其相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，

3、累積劑量1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女37.0214.5205101520253035401處2處無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%)Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨質(zhì)疏松的影響 活動(dòng)能力下降活

4、動(dòng)能力下降 活動(dòng)減少引起更多的骨量丟失活動(dòng)減少引起更多的骨量丟失 腹部壓迫、食欲減退腹部壓迫、食欲減退 肺功能減退肺功能減退 睡眠失調(diào)睡眠失調(diào) 自尊自尊受損受損 壽命縮短壽命縮短Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時(shí)，骨折相對(duì)發(fā)生率高20左右；當(dāng)劑量達(dá)20mg/d時(shí)，則比對(duì)照組高出約60應(yīng)用7.5mg/d6個(gè)月升高達(dá)6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高骨折危險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素日劑量骨折危險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素日劑量有關(guān)有關(guān) 生理生理劑量劑量GCGC也增加骨折危險(xiǎn)也增加骨折危險(xiǎn)糖皮質(zhì)激素治療前和治

5、療1年中椎骨骨折的發(fā)生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.更與使用時(shí)間和累積量相關(guān)更與使用時(shí)間和累積量相關(guān)前3個(gè)月快速下降 6個(gè)月達(dá)高峰，以后緩慢、平穩(wěn)下降1年后流失率達(dá)到5-15%，1年以上骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）選取244235名口服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對(duì)照組人群非椎體骨折校正相對(duì)發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.

6、42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨量的流失成骨細(xì)胞：分化 、增殖 、凋亡內(nèi)環(huán)境，骨骼局部因子合成腸鈣吸收 尿鈣排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集 、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨骨內(nèi)內(nèi)主主要要途途徑徑外外環(huán)環(huán)境境骨量骨量丟失丟失非靶向藥非靶向藥 糖皮質(zhì)激素是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問題就是它的作用太多、太廣泛，而我們往往只需要其中1-2個(gè)作用，其他作用則成了副作用皮質(zhì)激素受體皮質(zhì)激素受體熱

7、休克蛋白熱休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶合成酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受體受體內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1脂皮素脂皮素 -1IL1受體拮抗劑受體拮抗劑IL-10、12b b受體受體內(nèi)核酶內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子反應(yīng)分子用藥前評(píng)價(jià)l計(jì)劃計(jì)劃長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素前必須對(duì)病人骨前必須對(duì)病人骨質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)價(jià) 骨密度測(cè)定骨密度測(cè)定 骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)l 骨質(zhì)疏松防治標(biāo)準(zhǔn)骨質(zhì)疏松防治標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量骨密度正常是不是就

8、沒有骨質(zhì)疏松測(cè)量骨密度正常是不是就沒有骨質(zhì)疏松1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP導(dǎo)致的骨折相對(duì)危險(xiǎn)性與骨密度差異無明顯相關(guān)GIOPGIOP導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)與導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)與BMDBMD的薈萃分析的薈萃分析FRAXFRAX：WHOWHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具膚色，室內(nèi)工作，合用抗凝藥、化療藥、抗癲癇藥、甲狀腺素、抗甲狀腺藥、含鋁抗酸藥、利尿藥、抗結(jié)核藥等等GIOPGIOP如何預(yù)防 改善生活方式（禁煙

9、、減少飲酒量） 合理的營(yíng)養(yǎng)和足夠的鈣攝入 盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量 隔日療法？ 局部或吸入使用 適當(dāng)進(jìn)行負(fù)重和增加肌力的功能鍛煉 當(dāng)準(zhǔn)備服下第一片糖皮質(zhì)激素時(shí)即需開始 3 3個(gè)個(gè)WW，Why what whenWhy what when，如，如果不明白，只有一個(gè)選擇果不明白，只有一個(gè)選擇“ “不用不用” ”用藥如用刑用藥如用刑沒有明確指證，不盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開藥之前應(yīng)明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時(shí)減藥和停藥，2001年美國(guó)（風(fēng)濕病學(xué)會(huì)） 2001年澳大利亞（骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)）2002年英國(guó)（皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)）2004年美國(guó)（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)）2006年比利時(shí)（骨科學(xué)會(huì)）2006年中國(guó)（中

10、華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)）2007年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2012年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì) 高危險(xiǎn)度 激素5mg/d小于1個(gè)月 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 激素 5mg/d小于1個(gè)月或任意劑量使用大于1個(gè)月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸或特立帕肽 商議評(píng)估那些開始或正在 接受激素治療的危險(xiǎn)因素 確定患者危險(xiǎn)種類 低危險(xiǎn)度 激素7.5mg/d 無藥物治療推薦 激素 7.5mg/d 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 中等危險(xiǎn)度 激素7.5mg/d 阿侖膦酸鹽或利塞膦 酸鹽 激素 7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 監(jiān)護(hù)接受普遍激素治療的患者對(duì)開始或正在

11、使用激素的患者的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)及建議有脆性骨折 無支持 推薦的數(shù)據(jù)無脆性骨折無懷孕可能的女性及小于50歲的男性有懷孕可能的 女性 激素使用3月如果潑尼松7.5mg/日阿侖膦酸鈉利塞磷酸鈉唑來膦酸潑尼松3月 阿侖膦酸鈉或利塞磷酸鈉；唑來膦酸或特立帕肽在患者使用激素期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)20132013年最新中國(guó)年最新中國(guó)GIOPGIOP治療指南治療指南CRA指南第二階段南京會(huì)議參加人員(20人)22徐苓徐苓北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院婦婦 科科夏維波夏維波北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)分泌科翟所迪翟所迪北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥物研究中心北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥物研究中心藥劑科藥劑科邢昌贏邢昌贏江蘇省人民醫(yī)院江蘇省

12、人民醫(yī)院腎內(nèi)科腎內(nèi)科袁偉杰袁偉杰上海市第一人民醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科腎內(nèi)科栗占國(guó)栗占國(guó)北大人民醫(yī)院北大人民醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科張奉春張奉春北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科孫凌云孫凌云南京鼓樓醫(yī)院南京鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科鄒和建鄒和建上海華山醫(yī)院上海華山醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科王國(guó)春王國(guó)春中日友好醫(yī)院中日友好醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科張學(xué)武張學(xué)武北大人民醫(yī)院北大人民醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科古潔若古潔若廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科朱朱 平平西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科趙趙 巖巖北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科劉湘源劉湘源北京大學(xué)第三醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院

13、風(fēng)濕科風(fēng)濕科胡大偉胡大偉上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科趙東寶趙東寶第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科蔣蔣 穎穎北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科黃向陽(yáng)黃向陽(yáng)四川大學(xué)華西醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科周惠瓊周惠瓊中日友好醫(yī)院中日友好醫(yī)院風(fēng)濕科風(fēng)濕科專家們形成的8條共識(shí)對(duì)長(zhǎng)期使用對(duì)長(zhǎng)期使用GCGC治療的患者在使用治療的患者在使用GCGC前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測(cè)及骨質(zhì)疏松和骨前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測(cè)及骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)估GCGC無安全劑量，任何劑量的無安全劑量，任何劑量的GCGC都可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松。建

14、議在盡量控制病情的前提下，盡可能都可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能減少減少GCGC使用劑量和時(shí)間使用劑量和時(shí)間對(duì)于預(yù)期使用對(duì)于預(yù)期使用GCGC超過超過3 3個(gè)月的患者，無論使用個(gè)月的患者，無論使用GCGC量的多少，建議給予量的多少，建議給予生活方式生活方式的干預(yù)，包括的干預(yù)，包括戒煙、避免過量飲酒、適當(dāng)接受陽(yáng)光照射、適量運(yùn)動(dòng)和防止跌倒戒煙、避免過量飲酒、適當(dāng)接受陽(yáng)光照射、適量運(yùn)動(dòng)和防止跌倒對(duì)于預(yù)期使用對(duì)于預(yù)期使用GCGC超過超過3 3個(gè)月的患者，無論使用個(gè)月的患者，無論使用GCGC量的多少，建議開始同時(shí)給予量的多少，建議開始同時(shí)給予補(bǔ)充補(bǔ)充鈣劑和普通鈣劑和普通或活性維生素或

15、活性維生素D D對(duì)于服用對(duì)于服用GCGC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在任前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在任一項(xiàng)一項(xiàng)骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（見注釋）骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（見注釋） 或用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)或用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具易工具(FRAX)(FRAX)評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn) ，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超過且超過3 3個(gè)月個(gè)月，推薦給予調(diào)整生活方式、補(bǔ)，推薦給予調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素充鈣劑和普通或活性維生素D D，并加，并加用雙膦酸鹽治療用雙膦酸鹽治療對(duì)于服用對(duì)于服用GCGC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在兩項(xiàng)兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（如用或兩項(xiàng)以

16、上骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（如用FRAXFRAX評(píng)估為中評(píng)估為中或高骨折風(fēng)險(xiǎn)），無論或高骨折風(fēng)險(xiǎn)），無論GCGC使用任何劑量及時(shí)間，建議調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生使用任何劑量及時(shí)間，建議調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素素D D，并加，并加用雙膦酸鹽用雙膦酸鹽治療治療對(duì)于使用對(duì)于使用GCGC前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和/ /或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，建議按原建議按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進(jìn)行規(guī)范治療發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進(jìn)行規(guī)范治療在在GIOPGIOP治療用藥過程中，除定期監(jiān)測(cè)骨密度外，推薦監(jiān)測(cè)藥物可能出現(xiàn)的治療用藥過

17、程中，除定期監(jiān)測(cè)骨密度外，推薦監(jiān)測(cè)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)不良反應(yīng)并作相應(yīng)并作相應(yīng)處理處理23中國(guó)版中國(guó)版GIOPGIOP診療路線圖診療路線圖有1項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)GC7.5mg/d,使用3個(gè)月調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素DGC7.5mg/d,使用3個(gè)月有2項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為中骨折風(fēng)險(xiǎn)骨密度檢查無骨量減少或骨質(zhì)疏松且無脆性骨折史了解骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整生活方式 補(bǔ)鈣 補(bǔ)維生素D 雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦612個(gè)月1次),調(diào)整方案有3項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為高骨折風(fēng)險(xiǎn)任何劑量GC,使用任何時(shí)間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史

18、排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦612個(gè)月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療防治骨質(zhì)疏松藥物防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收抑制骨吸收 促進(jìn)骨形成促進(jìn)骨形成 其它其它藥物藥物 的藥物的藥物 的藥物的藥物 雙膦酸鹽雙膦酸鹽氟制劑氟制劑 鈣、維生素鈣、維生素D D 選擇性雌激素選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)劑受體調(diào)節(jié)劑 (SERMS) PTH 及其衍生物及其衍生物 降鈣素降鈣素 雌激素雌激素 鈣及維生素D D 預(yù)防骨質(zhì)疏松的主要藥物，治療骨質(zhì)疏松的基本藥物，必須同時(shí)開始使用 無證據(jù)表明單補(bǔ)充鈣劑可預(yù)防GIOP導(dǎo)致的快速骨丟失及骨折的風(fēng)險(xiǎn) D補(bǔ)充：8001

19、,000 IU/天或使血25（OH）D達(dá)治療水平（100-150nmol/L） 但糖皮質(zhì)激素可干擾維生素D吸收，可能必須加大劑量才能達(dá)治療水平單純補(bǔ)充鈣劑而不補(bǔ)充Vit DVit D無益于GIOPGIOP的防治Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740 雙磷酸鹽(BP)的藥理作用方式 BP定位于骨吸收陷窩，并被破骨細(xì)胞攝取 被攝取后，BP通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細(xì)胞活性，來減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細(xì)胞表層細(xì)胞源于成骨細(xì)胞源于成骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞無活性破骨細(xì)胞無活性破骨細(xì)胞凋亡的破骨細(xì)胞凋亡的破骨細(xì)胞10年研

20、究證明：福善美能長(zhǎng)期提高椎骨骨密度01234567891002468101214年數(shù)平均百分比改變平均百分比改變 (SE) ALN 5 mg (n=78)ALN 10 mg (n=86)ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰劑安慰劑 (n=83)(9.3%) p0.001(13.7%) p0.001(9.3%) p0.00131Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固達(dá)(唑來膦酸)獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)32Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力 1 101243與羥基磷灰石的結(jié)合力與羥基磷灰石的結(jié)合力