NO.7 —— 經(jīng)典案例分析(試驗(yàn)中的各種技巧)

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市藥品檢驗(yàn)所上海市藥品檢驗(yàn)所各劑型關(guān)鍵技術(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)各劑型關(guān)鍵技術(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)l固體制劑固體制劑 溶出度溶出度l注射劑注射劑 有關(guān)物質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)、pH值值l栓劑栓劑 融變時(shí)限、粒度融變時(shí)限、粒度l軟膏劑軟膏劑 粒度粒度l滴眼劑滴眼劑 滲透壓、滲透壓、pH值、有關(guān)物質(zhì)值、有關(guān)物質(zhì)l顆粒劑顆粒劑 溶化性、溶出度溶化性、溶出度l凝膠劑凝膠劑 粒度粒度l散劑散劑 緩沖鹽的濃度緩沖鹽的濃度l凝膠劑凝膠劑 【硼酸氯化鉀緩沖液破壞卡波姆基質(zhì)硼酸氯化鉀緩沖液破壞卡波姆基質(zhì)（取硼酸（取硼酸3.09g，加，加0.1mol/L氯化鉀溶液氯化鉀溶液500ml使溶解，再加使溶解，再加0.1mol/L氫氧化鈉

2、溶液氫氧化鈉溶液210ml，即得），即得） 】HPLC測(cè)定中的進(jìn)樣量的妙用測(cè)定中的進(jìn)樣量的妙用l溶出度測(cè)定小規(guī)格制劑時(shí)，加大進(jìn)樣量。溶出度測(cè)定小規(guī)格制劑時(shí)，加大進(jìn)樣量。l不要再采用熒光檢測(cè)，一律采用不要再采用熒光檢測(cè)，一律采用HPLC法法檢測(cè)，加大進(jìn)樣量，提高精密度。檢測(cè)，加大進(jìn)樣量，提高精密度。對(duì)照品的標(biāo)化與對(duì)照品溶液的貯存對(duì)照品的標(biāo)化與對(duì)照品溶液的貯存l 關(guān)鍵性指標(biāo)要較原料藥高。關(guān)鍵性指標(biāo)要較原料藥高。l 配制的母液在冰箱內(nèi)存放一段時(shí)間仍可配制的母液在冰箱內(nèi)存放一段時(shí)間仍可以使用、但必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。以使用、但必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。誤差的傳遞與控制誤差的傳遞與控制l 了解試驗(yàn)中每一步的誤差，控制好其中

3、了解試驗(yàn)中每一步的誤差，控制好其中誤差最大的那一步。誤差最大的那一步。l 從稱量讓大家體會(huì)到誤差存在與傳遞。從稱量讓大家體會(huì)到誤差存在與傳遞。l 掌握好誤差、做到掌握好誤差、做到“事半功倍事半功倍”！HPLC測(cè)定中的內(nèi)標(biāo)法測(cè)定中的內(nèi)標(biāo)法l產(chǎn)生的歷史背景。產(chǎn)生的歷史背景。l隨著進(jìn)樣器精度的提高，已無(wú)任何意義！隨著進(jìn)樣器精度的提高，已無(wú)任何意義！l相反還帶來(lái)更大的誤差！。相反還帶來(lái)更大的誤差！。紫外檢測(cè)時(shí)測(cè)定小池的作用紫外檢測(cè)時(shí)測(cè)定小池的作用l不要稀釋，直接采用短池測(cè)定，提高工不要稀釋，直接采用短池測(cè)定，提高工作效率。作效率。l吸收度太低時(shí)，應(yīng)注意采用長(zhǎng)池，提高吸收度太低時(shí)，應(yīng)注意采用長(zhǎng)池，提高靈

4、敏度，否則誤差增大，無(wú)法作出正確靈敏度，否則誤差增大，無(wú)法作出正確判斷！判斷！溶出度第三法的使用意義溶出度第三法的使用意義l當(dāng)年產(chǎn)生的背景當(dāng)年產(chǎn)生的背景l(fā)隨著隨著HPLC儀的普及，已無(wú)任何意義！儀的普及，已無(wú)任何意義！l檢測(cè)技術(shù)也應(yīng)體現(xiàn)檢測(cè)技術(shù)也應(yīng)體現(xiàn)”與時(shí)俱進(jìn)與時(shí)俱進(jìn)“的精神！的精神！二極管陣列檢測(cè)器的剖析二極管陣列檢測(cè)器的剖析l搞清楚原理，作用不是萬(wàn)能的！搞清楚原理，作用不是萬(wàn)能的！l適當(dāng)?shù)亍⒑侠淼厥褂?。適當(dāng)?shù)?、合理地使用。試?yàn)中靈活技巧的應(yīng)用舉例試驗(yàn)中靈活技巧的應(yīng)用舉例l 含量均勻度的浸泡過(guò)程。含量均勻度的浸泡過(guò)程。l 含量測(cè)定濃度的設(shè)定越低越好，陳述含量測(cè)定濃度的設(shè)定越低越好，陳述各種

5、優(yōu)點(diǎn)所在！各種優(yōu)點(diǎn)所在！l 糖衣、薄膜衣、腸溶衣的去除與否！糖衣、薄膜衣、腸溶衣的去除與否！氫鹵酸鹽類藥物容量分析方法氫鹵酸鹽類藥物容量分析方法l高氯酸滴定法高氯酸滴定法 取一定量的樣品，加冰醋酸取一定量的樣品，加冰醋酸3050ml（如有結(jié)晶（如有結(jié)晶水，則需再加入醋酸酐水，則需再加入醋酸酐20 30ml）和醋酸汞試液）和醋酸汞試液5ml，用高氯酸滴定液（用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，使用指示劑指示）滴定，使用指示劑指示終點(diǎn)（或采用電位法指示終點(diǎn)），每終點(diǎn)（或采用電位法指示終點(diǎn)），每1ml高氯酸滴定高氯酸滴定液（液（0.1mol/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于0.1毫摩爾物質(zhì)量。毫摩爾物質(zhì)量。l

6、氫氧化鈉滴定法氫氧化鈉滴定法 取一定量的樣品，加取一定量的樣品，加0.01mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液5ml和乙和乙醇（或丙酮、異丙醇等能與水相溶的適宜溶劑）醇（或丙酮、異丙醇等能與水相溶的適宜溶劑）3050 ml，用氫氧化鈉滴定液（，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，電）滴定，電位法指示終點(diǎn)，讀取兩滴定等當(dāng)點(diǎn)之間的體積數(shù)，每位法指示終點(diǎn)，讀取兩滴定等當(dāng)點(diǎn)之間的體積數(shù)，每1ml氫氧化鈉滴定液（氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于0.1毫摩爾的毫摩爾的物質(zhì)量。物質(zhì)量。分分 子子 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 式式NXHCl（或（或HBr）XH2O 滴滴 定定 曲曲 線線由檢驗(yàn)方法不當(dāng)所帶來(lái)的由檢

7、驗(yàn)方法不當(dāng)所帶來(lái)的“無(wú)奈無(wú)奈”！l列舉酮康唑軟膏含量測(cè)定的例子。列舉酮康唑軟膏含量測(cè)定的例子。l列舉糖漿劑含量測(cè)定的例子。列舉糖漿劑含量測(cè)定的例子。l檢驗(yàn)方法的苯拙帶來(lái)人力、物力和時(shí)檢驗(yàn)方法的苯拙帶來(lái)人力、物力和時(shí) 間上的浪費(fèi)。！間上的浪費(fèi)。！Excel 的的 使使 用用l常用函數(shù)：均值（常用函數(shù)：均值（AVERAGE）、標(biāo)準(zhǔn)差）、標(biāo)準(zhǔn)差（STDEV）、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差、截距）、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差、截距（INTERCEPT）、斜率（）、斜率（SLOPE）、相）、相關(guān)系數(shù)（關(guān)系數(shù)（CORREL）等。）等。l溶出度、含量均勻度、含量測(cè)定等計(jì)算。溶出度、含量均勻度、含量測(cè)定等計(jì)算。l穩(wěn)定性考核的大批樣品數(shù)據(jù)處理。

8、穩(wěn)定性考核的大批樣品數(shù)據(jù)處理。累積釋放度公式如下累積釋放度公式如下90010122CCC9010)(2133CCCC90010)(121 nnnCCCCC標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn) 就就 是是 生生 產(chǎn)產(chǎn) 力力l溶液顏色。溶液顏色。lpH值范圍。值范圍。l原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)限度。原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)限度。l溶出度試驗(yàn)參數(shù)設(shè)定極為寬松。溶出度試驗(yàn)參數(shù)設(shè)定極為寬松。l含量均勻度、重量差異檢測(cè)方法。含量均勻度、重量差異檢測(cè)方法。含量測(cè)定濃度和色譜條件如何建立含量測(cè)定濃度和色譜條件如何建立l濃度不要與有關(guān)物質(zhì)濃度一致；一般為濃度不要與有關(guān)物質(zhì)濃度一致；一般為1/101/50、便、便于過(guò)濾、雜質(zhì)干擾減少、積分更加

9、準(zhǔn)確。于過(guò)濾、雜質(zhì)干擾減少、積分更加準(zhǔn)確。l色譜條件可與有關(guān)物質(zhì)不一致，更加科學(xué)人性化。色譜條件可與有關(guān)物質(zhì)不一致，更加科學(xué)人性化。l波長(zhǎng)不是最大吸收波長(zhǎng)亦可。波長(zhǎng)不是最大吸收波長(zhǎng)亦可。l要注意樣品粉末占有一定的體積所引起的測(cè)定誤差。要注意樣品粉末占有一定的體積所引起的測(cè)定誤差。對(duì)照品溶液與供試品溶液溶劑對(duì)照品溶液與供試品溶液溶劑盡可能一致的原則盡可能一致的原則l相差不超過(guò)相差不超過(guò)5。l溶出度測(cè)定時(shí)對(duì)照品溶液配制技巧。溶出度測(cè)定時(shí)對(duì)照品溶液配制技巧。l列舉列舉USP實(shí)例實(shí)例。氣相色譜法測(cè)定時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題（氣相色譜法測(cè)定時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題（1）l將對(duì)照品溶液的濃度配制為限度點(diǎn)。將對(duì)照品溶液的濃度配

10、制為限度點(diǎn)。l對(duì)于二氯甲烷、三氯甲烷采用對(duì)于二氯甲烷、三氯甲烷采用FID檢測(cè)器檢測(cè)器勉為其難、應(yīng)采用勉為其難、應(yīng)采用ECD檢測(cè)器。如要強(qiáng)行檢測(cè)器。如要強(qiáng)行檢測(cè)，可采用的辦法有檢測(cè)，可采用的辦法有l(wèi)供試品溶液一定要全部溶解。供試品溶液一定要全部溶解。l對(duì)于一些高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的殘留溶劑，不對(duì)于一些高沸點(diǎn)和低沸點(diǎn)的殘留溶劑，不推薦采用頂空法進(jìn)樣！推薦采用頂空法進(jìn)樣！氣相色譜法測(cè)定時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題（氣相色譜法測(cè)定時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題（2）l頂空瓶塞墊可否重復(fù)使用。頂空瓶塞墊可否重復(fù)使用。l直接進(jìn)樣法與頂空法的優(yōu)缺點(diǎn)比較。直接進(jìn)樣法與頂空法的優(yōu)缺點(diǎn)比較。l定性時(shí)、多根色譜柱使用的意義。定性時(shí)、多根色譜柱使用的意

11、義。l色譜柱選擇的一定要遵循色譜柱選擇的一定要遵循“極性相似極性相似”的原理。的原理。l直接法進(jìn)樣，樣品溶液之后，進(jìn)樣針極其容易直接法進(jìn)樣，樣品溶液之后，進(jìn)樣針極其容易堵塞。自動(dòng)進(jìn)樣器時(shí)設(shè)定幾針溶劑，沖洗時(shí)多堵塞。自動(dòng)進(jìn)樣器時(shí)設(shè)定幾針溶劑，沖洗時(shí)多洗幾次。試驗(yàn)結(jié)束后用乙醇浸泡進(jìn)樣針。洗幾次。試驗(yàn)結(jié)束后用乙醇浸泡進(jìn)樣針。新藥申報(bào)資料整理的注意事項(xiàng)新藥申報(bào)資料整理的注意事項(xiàng)(1) 首要時(shí)清晰?？吹靡?jiàn)！代表了一個(gè)企業(yè)的形象。首要時(shí)清晰。看得見(jiàn)！代表了一個(gè)企業(yè)的形象。(2) 為他人著想，是給評(píng)審老師看的，不是給自己看的?，F(xiàn)為他人著想，是給評(píng)審老師看的，不是給自己看的。現(xiàn)在藥檢所和審評(píng)中心將有時(shí)間和精力

12、來(lái)看了。在藥檢所和審評(píng)中心將有時(shí)間和精力來(lái)看了。(3) 10號(hào)資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上。含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)、號(hào)資料中關(guān)鍵圖譜一定要附上。含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)、溶出度紫外掃描圖譜等、參考文獻(xiàn)等。溶出度紫外掃描圖譜等、參考文獻(xiàn)等。(4) 11號(hào)資料中的參考文獻(xiàn)，起草說(shuō)明，一定要詳細(xì)闡述。號(hào)資料中的參考文獻(xiàn)，起草說(shuō)明，一定要詳細(xì)闡述。文字撰寫(xiě)一定要清楚，不要怕寫(xiě)得多，要清楚詳細(xì)，讓文字撰寫(xiě)一定要清楚，不要怕寫(xiě)得多，要清楚詳細(xì)，讓他人一幕了然、清晰明了。他人一幕了然、清晰明了。(5) 12號(hào)資料中的具體數(shù)值。號(hào)資料中的具體數(shù)值。(6) 14號(hào)資料中，需檢測(cè)的項(xiàng)目不要遺漏調(diào)，不同的劑型一號(hào)資料中，需檢測(cè)的項(xiàng)目不要遺漏調(diào)，不同的劑型一定要深入研究。定要深入研究。有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定時(shí)自身對(duì)照溶液配制問(wèn)題自身對(duì)照溶液配制問(wèn)題 用取樣量最少的供試品溶液稀用取樣量最少的供試品溶液稀釋即可、決不要逐一稀釋測(cè)定。釋即可、決不要逐一稀釋測(cè)定。 這是一個(gè)小學(xué)生數(shù)學(xué)問(wèn)題！亦這是一個(gè)小學(xué)生數(shù)學(xué)問(wèn)題！亦深刻反映出目前業(yè)內(nèi)因循守舊的指深刻反映出目前業(yè)內(nèi)因循守舊的指導(dǎo)思想！導(dǎo)思想！生產(chǎn)