SGLT2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用ppt課件

1、1SGLT2抑制劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用2目 錄CONTENTS01糖 尿 病 概 述各類口服降糖藥簡(jiǎn)介SGLT2抑制劑的作用機(jī)制SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用020304301糖尿病概述4 正常糖代謝過程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代謝物質(zhì)H2O,CO2,ATP分解代謝 合成代謝 消化、吸收（糖異生） （糖酵解）血糖胰島素對(duì)糖代謝的作用： 促進(jìn)葡萄糖的氧化 促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)； 促進(jìn)葡萄糖磷酸化； 促進(jìn)糖原合成； 抑制糖異生5多種病因?qū)е乱葝u素分泌和多種病因?qū)е乱葝u素分泌和/或作用缺陷，以慢性高血或作用缺陷，以慢性高血糖為特征，同時(shí)伴有碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝糖為特征，同時(shí)伴有碳水

2、化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的代謝性疾病。紊亂的代謝性疾病。糖尿病定義62型糖尿病病理機(jī)制遺傳易感性遺傳易感性,肥胖肥胖, 生活方式生活方式T2DM胰島素胰島素抵抗抵抗IRb b-細(xì)胞功能細(xì)胞功能異常異常b b7胰島素抵抗 降低胰島素效應(yīng)胰島素抵抗胰島素抵抗 葡萄糖異生葡萄糖異生 葡萄糖攝取葡萄糖攝取 葡萄糖攝取葡萄糖攝取高血糖高血糖肝臟肝臟肌肉組織肌肉組織脂肪組織脂肪組織IR8b-細(xì)胞功能衰竭機(jī)制b-細(xì)胞功能衰竭慢性高血糖慢性高血糖糖毒性糖毒性循環(huán)循環(huán)FFAFFA脂毒性脂毒性Ins過度分泌胰島素抵抗902各類口服降糖藥簡(jiǎn)介10糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 8192119292010200419

3、981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑11口服降糖藥的分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南.2010.9 磺脲類 格列奈類 DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑 雙胍類 噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑 SGLT2抑制劑非促胰島素分泌劑122型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)11-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加

4、雙胍類 (二甲雙胍)增加骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4酶，從而升高內(nèi)源性GLP-1水平SGLT2抑制劑：作用靶點(diǎn)？“八重奏”發(fā)病機(jī)制，獨(dú)缺腎臟靶點(diǎn)的治療手段高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少腸促胰島素DPP-4 抑制劑磺脲類藥物AGI二甲雙胍GLP-1 RA 促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物？14類 別作 用 機(jī) 制降 低 HbA1C優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)雙胍類激活A(yù)MPK,改善胰島

5、素抵抗,減少肝糖輸出1.0-1.5%價(jià)格便宜、降低體重、單用無低血糖、降低心血管危險(xiǎn)因素胃腸道副作用，維生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素1.0-1.5%價(jià)格較便宜、降糖效果好低血糖、體重增加、繼發(fā)性失效格列奈類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素0.5-1.5%起效快、低血糖較磺脲類少一天3次服用噻唑烷二酮類激活PPAR-,增加胰島素敏感性0.7-1.0%單用無低血糖、改善血脂譜水鈉潴留、體重增加、骨質(zhì)疏松等糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收0.5-0.8%單用無低血糖、改善餐后血糖波動(dòng)、對(duì)體重?zé)o影響胃腸道副作用，一天3次服用DPP-4抑制劑抑制DPP-4酶，增加腸促胰島素0.4-0.9%

6、單用無低血糖、耐受性好價(jià)格較貴、降糖效果稍差1503SGLT2抑制劑的作用機(jī)制16腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用葡萄糖的濾過180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入250 g/d: 飲食攝入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖異生 (肝臟, 腎臟) 肝糖原分解 (肝臟)葡萄糖利用250 g/d: 大腦 125 g/d 腎臟 25 g/d 身體的其他部分100 g/d每日濾過和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天17腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過腎糖閾時(shí)，過量的葡萄糖從尿中排出腎糖閾：是指隨著血糖逐漸升高，尿中開

7、始出現(xiàn)葡萄糖，此時(shí)的血糖濃度即為腎糖閾（約10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄排泄閾閾飽和飽和閾閾012葡萄糖的過濾率葡萄糖的過濾率/重吸收率重吸收率 / 排泄率排泄率 (mmol/min)3葡萄糖的最大葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾葡萄糖濾過率通常過率通常與血糖濃與血糖濃度成正比度成正比過濾的葡萄過濾的葡萄糖糖沒有排沒有排泄泄排泄的排泄的葡萄糖葡萄糖重吸收的重吸收的葡萄糖葡萄糖斜斜偏偏血糖血糖0149.6mg/dL239.6450.518SGLT2特異性高、選擇性高，是腎臟最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT1SGLT2部位腸道，腎臟(S3

8、)腎臟(S1， S2)腎臟內(nèi)的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖負(fù)責(zé)腎臟葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體糖特異性葡萄糖或半乳糖*葡萄糖葡萄糖親和力高Km=0.5 mM低Km=2 mM葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力低高*SGLT1基因突變會(huì)導(dǎo)致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉19腎臟葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：SGLT2負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%)葡萄糖過濾減少至沒有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收20 *p0.05 2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞 SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加 研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（

9、HEPTECs） ，對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測(cè)相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評(píng)估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能212型糖尿病患者：腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值）均升高腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15% 葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值2型糖尿病患者尿液T2DM患患者者TmG 420TmG 31701002003004000102030500010020030040001020305

10、00血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)腎糖閾值腎糖閾值 9.5mmol/L腎糖閾值腎糖閾值 10.9 mmol/L健康受健康受試者試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)22飲食肝臟葡萄糖輸入高血糖血管葡萄糖吸收減少外周組織腎臟：即使出現(xiàn)高血糖，仍持續(xù)重吸收葡萄糖和再循環(huán)胰腺以下原因?qū)е缕咸烟窃诮M織中的吸收減少：胰島素抵抗進(jìn)展性地細(xì)胞功能障礙胰島素分泌減少葡萄糖入與出不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循環(huán)232型糖尿病主要治療目標(biāo)之一是重建患者的血糖平衡目標(biāo)HbA1c水平葡萄糖輸入 葡萄糖吸收和清除242型糖尿病患者腎臟調(diào)節(jié)無法適應(yīng)血糖的變化葡萄糖穩(wěn)態(tài)正常尿液糖尿

11、增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出腎臟最大的重吸收范圍導(dǎo)致糖尿 腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新的途徑：非胰島素依賴的降糖途徑葡萄糖重吸收增加體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天腎臟葡萄糖重吸收可以作為2型糖尿病治療的潛在靶點(diǎn)脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺SGLT2 抑制靶點(diǎn)*除了增加胰島素分泌，這是作用的主要機(jī)制，GLP-1R 激動(dòng)劑和DPP-4 抑制劑還起到減少胰高血糖素分泌的作用。DPP-4，二肽基肽酶-4； GLP-1R， 胰高血糖素樣肽-1 受體；SUs，磺脲類藥物。非胰島素依賴性降糖機(jī)制不會(huì)因胰島素抵抗和細(xì)胞功能而減弱12安達(dá)唐抑制SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖n

12、葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖濃度下降，直接緩解葡萄糖毒n 不依賴于胰島素的分泌與敏感性，對(duì)難治性 2 型糖尿病患者 也有療效SGLT2葡萄糖葡萄糖達(dá)格列凈達(dá)格列凈27達(dá)格列凈可以降低2型糖尿病患者的腎糖閾正常腎糖閾值(180 mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人腎糖閾值(220 mg/dL)，導(dǎo)致尿糖排出減少。Urinary Glucose Excretion (%)Plasma Glucose Concentration (mg/dL)使用SGLT2i，腎糖閾值下降，導(dǎo)致尿糖排出增多2208018000501001328安達(dá)唐可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾安達(dá)唐治療7天后，2型糖尿病組T

13、mG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值)由420mg/min下降至184mg/min,通過計(jì)算，腎糖閾下降腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時(shí)計(jì)算的腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線的模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度； 因此，無法精確確定實(shí)際閾值，此外，計(jì)算的閾值也遠(yuǎn)低于TmG。因此，在安達(dá)唐在安達(dá)唐治療后，血漿葡萄糖治療后，血漿葡萄糖濃度在濃度在5.5至至8.3mmol/L(100150mg/dL)之間時(shí)，之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。糖。安達(dá)唐治療后TmG 18401002003004000102030500血糖 (mmo

14、l/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時(shí)TmG 42001002003004000102030500血糖 (mmol/L)腎糖閾值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)29改堵為疏- 促進(jìn)過剩的葡萄糖排出1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:87585; 2. FORXIGA. Summary of product characteristics, 2014.如：“大禹治水，改堵為疏-治水順?biāo)?，水性就下，?dǎo)之入?！备亩聻槭?0安達(dá)唐SGLT2SGLT1未用藥患者，糖分全部被人體重吸收血糖無法控制使用安達(dá)

15、唐的患者，排除多余糖分，血糖得到控制安達(dá)唐減少腎臟對(duì)葡萄糖的過量重吸收，將多余糖分排出體外3104SGLT2抑制劑的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥二甲雙胍不能耐受的T2DM患者。當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖得到滿意控制的成人T2DM患者。對(duì)二甲雙胍或其他降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的 型糖尿病患者， 可與其他藥物聯(lián)合治療。不良反應(yīng)SGLT2抑制劑的常見不良反應(yīng)為生殖泌尿道感染，多數(shù)為輕度到中度感染，抗感染治療有效；罕見的不良反應(yīng)有酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者，未被批 準(zhǔn)用于1）。可能的不良反應(yīng)還包括急性腎損傷（罕見）、骨折風(fēng)險(xiǎn)（罕見）和足趾截肢（見于卡格列凈）。產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)與注意事項(xiàng)SGLT2抑制劑降低HbA1c幅度大

16、約為0.5%1.0%；減輕體重1.53.5 kg，降低收縮壓35 mmHg。與其他口服降糖藥物比較，其降糖療效與二甲雙胍相當(dāng)。SGLT2抑制劑單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于SGLT2抑制劑的藥理作用依賴一定水平的eGFR，故對(duì)患者eGFR的要求 60或45l(min1.732)。SGLT2抑制劑的種類及治療劑量通用名通用名商品名商品名治療劑量治療劑量全球上市時(shí)間全球上市時(shí)間中國上市時(shí)間中國上市時(shí)間達(dá)格列凈安達(dá)唐5-10mg qd2012年于歐洲上市2017年3月恩格列凈歐唐靜10-25mg qd 2014年于歐洲上市2017年9月卡格列凈怡可安100-300mg qd2013年于美國上市2018年7月類 別作 用 機(jī) 制降 低 HbA1C優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)雙胍類激活A(yù)MPK,改善胰島素抵抗,減少肝糖輸出1.0-1.5%價(jià)格便宜、降低體重、單用無低血糖、降低心血管危險(xiǎn)因素胃腸道副作用，維生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素1.0-1.5%價(jià)格較便宜、降糖效果好低血糖、體重增加、繼發(fā)性失效格列奈類促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素0.