ER+HER-晚期乳腺癌內(nèi)分泌及聯(lián)合靶向治療簡介

1、編輯課件ER+HER2-晚期乳腺癌應用內(nèi)分晚期乳腺癌應用內(nèi)分泌治療和靶向治療的策略泌治療和靶向治療的策略 西安交大二附院腫瘤科 刁巖編輯課件目前現(xiàn)有的策略目前現(xiàn)有的策略 NCCN 2017.2 2016 ESO-ESMO（ABC3） ASCO 2016 中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016編輯課件中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016編輯課件中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016編輯課件內(nèi)分泌耐藥的定義內(nèi)分泌耐藥的定義編輯課件中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016編輯課件N

2、CCN 2017.2編輯課件NCCN 2017.2編輯課件2016 ESO-ESMO（ABC3）編輯課件ASCO 2016編輯課件2016ASCO：絕經(jīng)后：絕經(jīng)后HR+MBC治療治療選擇依據(jù)選擇依據(jù)既往治療內(nèi)分泌治療敏感性治療方案治療方案內(nèi)分泌單藥內(nèi)分泌聯(lián)合內(nèi)分泌+靶向藥物編輯課件常見內(nèi)分泌治療藥物常見內(nèi)分泌治療藥物 TAM，TOR AI（LET，ANA，EXE） FULVESTRANT LHRH CDK4/6 mTOR編輯課件抗雌激素藥物的化學結(jié)構(gòu)抗雌激素藥物的化學結(jié)構(gòu)芙仕得芙仕得(氟維司群氟維司群) OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇雌

3、二醇OHHO他莫昔芬他莫昔芬ONMe2編輯課件氟維司群研究氟維司群研究 一線：一線： FIRST FALCON 晚期：晚期： CONFIRM China CONFIRM 編輯課件FIRST（II期）期） 絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療一線治療 71.6%和和77.6%的患者的患者未進行內(nèi)分泌治療，未進行內(nèi)分泌治療，28.4%和和24.3%的患者的患者接受過輔助化療接受過輔助化療（未證實有明確的內(nèi)分泌耐藥，未證實有明確的內(nèi)分泌耐藥，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移47% ） 氟維司群氟維司群500mg VS 阿那曲唑阿那曲唑1mg mPFS 23.4m VS 13.1m p0.

4、05 mOS 54.1m VS 48.4m p0.05主要終點主要終點陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療陽性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療編輯課件FALCON（III期）期） 絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過未接受過內(nèi)分泌治療，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移58.7%,51.3%。 氟維司群氟維司群500mg VS 阿那曲唑阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 22.3m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度的成熟度50%編輯課件CONFIRM（III期）期） 晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾

5、病進治療后疾病進展展（輔助中或晚期一線后）（輔助中或晚期一線后） 250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value, cannot be claimed as statistically significant編輯課件China CONFIRM（III期）期） 內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療復發(fā)或進展復發(fā)或進展的絕經(jīng)后晚期乳腺的絕經(jīng)后晚期乳腺癌癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR為為0.65編輯課件耐藥是乳腺癌內(nèi)分泌治療目前面臨的最大難題耐藥是乳腺癌內(nèi)分泌治療目

6、前面臨的最大難題Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.編輯課件常見的熱門聯(lián)合用藥常見的熱門聯(lián)合用藥 1、CDK4/6抑制劑抑制劑 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制劑抑制劑 依維莫司編輯課件CDK4/6抑制劑抑制劑 Palbociclib（ PALO

7、MA-1,2 ,3 TREnd ） Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7） Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）編輯課件CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點是抗腫瘤的重要靶點周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclin D)結(jié)合,調(diào)節(jié)細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。

8、編輯課件CDK4/6和和ER信號通路信號通路編輯課件CDK4/6和和ER信號通路信號通路編輯課件Palbociclib PALOMA-1：II期，期，未治療未治療52%，46%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移44%，53% Palbociclib+來曲唑來曲唑 VS 來曲唑來曲唑 mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期期,未治療未治療，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移48% Palbociclib+來曲唑來曲唑 VS 來曲唑來曲唑 mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟未成熟 PALOMA-3：III期期,內(nèi)分泌治療進展后內(nèi)分泌治療進展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性

9、乳腺癌 Palbociclib+氟維司群氟維司群 VS 氟維司群氟維司群 mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前結(jié)束提前結(jié)束OS?編輯課件Palbociclib PALOMA-3：血清學樣本庫研究：血清學樣本庫研究 無無ESR1突變者（突變者（mPFS期為期為9.5個月對個月對3.8個月；個月；HR = 0.44， P 0.0001） 存在存在ESR1突變者（突變者（mPFS期為期為9.4個月對個月對4.1個月；個月；HR = 0.52，P= 0.0052） PALOMA-3 ：亞洲亞組：亞洲亞組 Palbociclib+氟維司群氟維司群 VS 氟維司群氟維司群 mPFS: 9

10、.2m-未達到未達到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p0.05 PriorET0.05 PriorET6m 11.5m VS 6.5m p0.05 編輯課件研究結(jié)果顯示，研究結(jié)果顯示，Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好聯(lián)合治療的耐受性良好Palbociclib+來曲唑Palbociclib+氟維司群這些結(jié)果均證實Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.編輯課件RibociclibMONALEESA-2：III期期, 晚期乳腺癌晚期乳腺癌,一線治療一

11、線治療 Ribociclib+來曲唑來曲唑 VS 來曲唑來曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟未成熟MONALEESA-3：III期期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女。男或絕經(jīng)后女。 Ribociclib +氟維司群氟維司群VS氟維司群氟維司群2015.6.9-2020.2.19 試驗中試驗中 MONALEESA-7： III期期,未行內(nèi)分泌治療未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性絕經(jīng)前女性Ribociclib +戈舍瑞林戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林戈舍瑞林+TAM/ANA/

12、LET2014.11.20-2018.2.26 試驗中試驗中編輯課件AbemaciclibMONARCH-1：II期期, 晚期乳腺癌晚期乳腺癌,治療后進展治療后進展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，期，未化療！未化療！晚期乳腺癌晚期乳腺癌,一線內(nèi)分泌耐藥一線內(nèi)分泌耐藥,（原發(fā)性：（原發(fā)性：24.9%、26% 繼發(fā)性：均為繼發(fā)性：均為73.1%），無論絕經(jīng)），無論絕經(jīng)與否，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（與否，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（54.9%、57.4%）。）。Abemaciclib +氟維司群氟維司群VS氟維司群氟維司群mPFS 16.4m

13、 VS 9.3m，p0.05MONARCH-3： III期期,局部復發(fā)局部復發(fā),轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性絕經(jīng)前女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET試驗中，年底出結(jié)果。試驗中，年底出結(jié)果。編輯課件PALOMA-3和和MONARCH 2研究對比研究對比HR+/HER2-既往內(nèi)分泌治療時或結(jié)束1年內(nèi)進展，或晚期內(nèi)分泌治療中進展Abemaciclib：150mg BD，持續(xù)給藥氟維司群：500mg(以說明書為準)不允許1線MONARCH 2人群HR+/HER2-既往ET既往輔助內(nèi)分泌治療時或結(jié)束1年內(nèi)進展，或晚期內(nèi)分泌治療中進展劑量Palbociclib

14、：125mg，一日一次，給藥3周，停藥1周氟維司群：500mg(以說明書為準)既往化療治療ABC1ABC中ET治療線任意治療線PALOMA-3ClinicalT注冊號：NCT01942135ClinicalT注冊號：NCT021077035George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.編輯課件依維莫司依維莫司 TAMRAD：II期期, AI治療后進展治療后進展 依維莫司依維莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05 BOLERO-2： III期期, 非甾體非甾體AI治療復發(fā)

15、或進展的乳腺癌。治療復發(fā)或進展的乳腺癌。 依維莫司依維莫司+依西美坦依西美坦 VS 依西美坦依西美坦 mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05編輯課件依維莫司依維莫司 PrECOG 0102:II期期, AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 依維莫司依維莫司+氟維司群氟維司群 VS 氟維司群氟維司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 無差異無差異 副作用：副作用：口腔炎，用地塞米松漱口口腔炎，用地塞米松漱口 ：12級口腔炎風險級口腔炎風險從從65%降至降至20%編輯課件一線選一線選FUL還是還是AI+CDK4/6-I? 療效: PFS長短與人群狀態(tài)密切相關(guān)

16、 試驗試驗FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2藥物藥物FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位中位PFS(m)23.416.620.224.8內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移47%59%44%48%僅骨轉(zhuǎn)移僅骨轉(zhuǎn)移10%10%20%23%&TTP*FALCON無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組的中位PFS長達22.3個月編輯課件聯(lián)合治療是未來的一種治療方向聯(lián)合治療是未來的一種治療方向Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.調(diào)節(jié)因子+內(nèi)分泌治療CDK4/6抑制劑抑制

17、劑+氟氟維司群維司群聯(lián)合不同內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌例如氟維司群+AI，促使內(nèi)分泌耐藥患者的激素受體退化靶向血管生成和內(nèi)分泌藥物臨床前和回顧性臨床研究顯示，腫瘤的高血管內(nèi)皮生長因子與內(nèi)分泌治療應答降低相關(guān)-例如LEA研究，抗血管內(nèi)皮生長因子可以降低腫瘤對內(nèi)分泌治療的耐藥性mTOR抑制劑、PIK3CA抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌-例如依西美坦/氟維司群+依維莫司Buparlisib+氟維司氟維司群群聯(lián)合治療聯(lián)合治療編輯課件總結(jié)總結(jié) 一線晚期乳腺癌一線晚期乳腺癌 mPFS FIRST： ANA 13.1m，F(xiàn)UL 23.4m mOS：ANA 48.4m，F(xiàn)UL

18、54.1m p6m亞組 PAL +ET 11.5m VS ET 6.5m p1cm或腫瘤0.5且1cm，則至少符合以下1個標準病理分級3級或ER/PR陰性或年齡35基線LVEF55%排除標準：排除標準：浸潤性乳腺癌史不可手術(shù)乳腺癌轉(zhuǎn)移性疾?。↖V期）既往非乳腺惡性腫瘤史(以下除外：宮頸原位癌，結(jié)腸原位癌，皮膚基底細胞癌和鱗癌）曾經(jīng)或現(xiàn)在針對任何惡性腫瘤正在抗癌治療，或曾經(jīng)放療心功能不全或有嚴重的疾病G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500編輯課件APHINITY：ITT人群主要終點分析人群主要終點分析iDFS1.00.20.

19、0Proportion event-free Proportion event-free 0612182430364248Time (months)Time (months)93.2%93.2%94.1%94.1%3 years3 years95.7%95.7%96.4%96.4%98.8%98.8%98.6%98.6%90.6%90.6%92.3%92.3%4 years4 years1 year1 year2 years2 yearsIDFSP PE ER RJ JE ET TA AH He er rc ce ep pt ti in n ( (n n = = 2 24 40 00 0) )

20、P Pl la ac ce eb bo oH He er rc ce ep pt ti in n( (n n = = 2 24 40 04 4) )事件數(shù), n (%)171 (7.1)210 (8.7)分層HR (95% CI)0.81 (0.66, 1.00)p 值0.0446*中位隨訪時間，月45.4 No. of patients at risk No. of patients at risk24002400230923092275227522362236219921992153215321012101168716878798792404240423352335231223122274

21、227422152215216821682108210816741674866866原假設(shè): 89.2%G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500編輯課件APHINITY：結(jié)論：結(jié)論APHINITY研究達到了主要終點與安慰劑相比，帕妥珠單抗降低19%的iDFS事件風險（HR 0.81; 95% CI 0.66,1.00; p=0.045)，中位隨訪時間45.4月（帕妥珠單抗組和安慰劑組3年iDFS分別為94.1%和93.2%)各亞組治療效應一致，然而淋巴結(jié)陽性和激素受體陰性患者在目前時間截點上從治療中獲益最多相對風險降低23%和24%3年iDF

22、S絕對值提高1.8%和1.6%心臟毒性很低，兩組無差別帕妥珠單抗組腹瀉發(fā)生率增加，主要發(fā)生在化療期間和TCH治療方案中繼續(xù)隨訪至10年對于總生存、長期iDFS和安全性分析都很重要。下一次分析將以時間為截點，在2.5年后G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500編輯課件紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療淋巴節(jié)陰性紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療淋巴節(jié)陰性HER2+乳腺癌（乳腺癌（APT研究）研究） 7年隨訪年隨訪Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.Tolaney SM, et al. ASCO 2017.

23、 Abstract 511P.編輯課件研究介紹研究介紹研究背景：研究背景：回顧性研究顯示，淋巴結(jié)陰性的HER2陽性小腫瘤患者復發(fā)風險相對較低。APT研究為一項單臂II期臨床研究，旨在探尋PH方案是否能夠使這部分經(jīng)常被臨床研究排除在外的患者獲益。在2013年的SABC大會上已經(jīng)報道過3年DFS達到98.7%，此次ASCO更新7年隨訪結(jié)果。研究目的：研究目的：在淋巴結(jié)陰性，腫瘤直徑3cm的HER2陽性乳腺癌患者中，評估經(jīng)PH方案治療后，患者7年隨訪的無疾病生存（DFS），無復發(fā)間期（RFI），乳腺癌特異生存（BCSS）及總生存(OS).Tolaney SM, et al. ASCO 2017. A

24、bstract 511P.編輯課件研究設(shè)計研究設(shè)計主要終點：主要終點：無疾病生存（DFS）次要終點：次要終點：無復發(fā)間期（RFI）乳腺癌特異生存（BCSS）總生存(OS).入組入組HER2+HER2+ER+ER+或或ER-ER-淋巴結(jié)陰性淋巴結(jié)陰性腫瘤腫瘤3cm3cmN=406N=406紫杉醇紫杉醇 80mg/m80mg/m2 2 + +曲妥珠單抗曲妥珠單抗 2mg/kg 2mg/kg 單周方案單周方案x12x12周周 曲妥珠單抗曲妥珠單抗6mg/kg6mg/kg3 3周方案維持治療至滿周方案維持治療至滿1 1年年Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 5

25、11P.對保存的279例組織樣品進行PAM50分子亞型分析編輯課件患者基線特征患者基線特征N%年齡 0.1 - 0.5cm6816.7 T1b 0.5- 1.0cm12431 T1c 1.0- 2.0cm16942 T2 2.0- 3.0cm369組織學分級 I高分化4411 II中分化13132 III低分化22856HR狀態(tài) （ER和/或PR） 陽性27267 陰性13433Tolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.編輯課件主要終點主要終點DFSTolaney SM, et al. ASCO 2017. Abstract 511P.編輯課件結(jié)結(jié)

26、 論論u 經(jīng)過中位時間達6.5年的隨訪，進一步證實了毒性減低的PH方案用于治療HER2陽性、腫瘤直徑2cm, 病理3級，淋巴管浸潤，Ki-6720%，年齡35歲，HR陰性（10%）18至75歲器官和骨髓功能正常LVEF在正常范圍內(nèi)已簽署知情同意書 PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501編輯課件DFS2007年12月至2013年10月共入組1253例患者至報道時，中位隨訪時間5.2年，共189例DFS事件PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501編輯課件OSPF Conte, et al. ASCO 2017. Ab

27、stract 501編輯課件結(jié)論結(jié)論中位隨訪5.2年，5年的DFS率長療程組87.5%，短療程組85.4%，HR=1.15（90%CI: 0.91-1.46）研究結(jié)果未能證實短療程相對于長療程的非劣效性根據(jù)統(tǒng)計學計劃的貝葉斯分析，短療程組達到非劣效終點的可能性為0.78短療程組的心臟事件明顯更少（HR 0.32，95%CI: 0.21-0.50; p0.0001）1年的曲妥珠單抗仍是標準輔助治療療程更短療程的曲妥珠單抗治療或許是某些低復發(fā)風險或高心臟事件風險患者的選擇，特別是在某些低收入、曲妥珠單抗可及性低的國家地區(qū)關(guān)于曲妥珠單抗不同短療程研究的meta分析正在進行中 PF Conte, et

28、 al. ASCO 2017. Abstract 501編輯課件DFS亞組分析亞組分析PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501編輯課件T-DM1帕妥珠單抗帕妥珠單抗(P)對比曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇(HT)一線治療一線治療HER2陽性陽性MBCIII期隨機臨床研究期隨機臨床研究:MARIANNE 研究最終總生存和安全性結(jié)果研究最終總生存和安全性結(jié)果EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003編輯課件MA

29、RIANNE研究設(shè)計理論基礎(chǔ)研究設(shè)計理論基礎(chǔ)l 曲妥珠單抗+紫杉類初治HER2陽性MBC的標準治療方案l T-DM1對既往接受過曲妥珠單抗+紫杉類治療的HER2陽性MBC安全有效期隨機研究顯示，對初治HER2陽性MBC具有鼓舞性的療效和安全性l T-DM1+帕妥珠單抗在細胞培養(yǎng)中，具有協(xié)同細胞毒作用，在異種移植物模型中抗腫瘤活性增強b /期研究顯示抗腫瘤活性和安全性可接受EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003編輯課件MARIANNE研究設(shè)計研究設(shè)計l 分層因素：世界地區(qū)、既往新/輔助治療(如果接受過治療：曲妥珠單抗/拉帕替尼)、內(nèi)臟疾病l 主要終點：獨立審查機構(gòu)(IRF)評估的PFS，非劣效性和優(yōu)越性評估l 關(guān)鍵的次要終點：OS、研究者評估的PFS、ORR、安全性，患者報告結(jié)果曲妥珠單抗曲妥珠單抗+多西他賽多西他賽(8mg/kgLD后后6mg/kg+100或或75mg/m2每每3周周)或曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇(4mg/kdLD后后2mg/kg+80mg/m2每周每周)HE