zhongyao制劑學(xué)

1、脂質(zhì)體研究進(jìn)展摘要：對國內(nèi)有關(guān)脂質(zhì)體的研究進(jìn)展進(jìn)行了檢索、分析、整理和歸納，綜述了脂質(zhì)體的特性、評價(jià)方法以及應(yīng)用情況。關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體；特性；評價(jià)方法；應(yīng)用情況 脂質(zhì)體是一種新型的藥物載體, 源于Bangham等對磷脂懸浮于水的研究, 60年代末被用作藥物載體。脂質(zhì)體是由磷脂和其他兩親性物質(zhì)分散于水中,由一層或多層同心的脂質(zhì)體雙分子膜包封而成的超微型球狀藥物載體制劑。其結(jié)構(gòu)類似于生物膜,可包封水溶性和脂溶性藥物。脂質(zhì)體作為靶向給藥系統(tǒng)中第4代給藥體系1, 具有無可比擬的優(yōu)越性。一方面可以靶向性延釋藥物2,提高藥效,降低體內(nèi)消除速度;另一方面可以降低藥物體內(nèi)毒性,減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。隨著

2、中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷推進(jìn),脂質(zhì)體已經(jīng)應(yīng)用于中藥制劑研究4。由于中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性, 較之西藥,中藥脂質(zhì)體的研究要困難得多。目前,盡管中藥脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用還在初級階段,但是對中藥脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用極大地推動了中藥制劑技術(shù)的發(fā)展與改革?，F(xiàn)將近年來脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用綜述如下。1.脂質(zhì)體的特性 脂質(zhì)體所具有的功能在于其本身的特性：磷脂分子、雙層分子膜結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)體的內(nèi)容物。 (1)、磷脂分子 脂質(zhì)體的由來即源于磷脂，而磷脂又是構(gòu)成人體細(xì)胞的重要成分，尤其是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，使脂質(zhì)體與細(xì)胞膜具有很強(qiáng)的親和力。 (2)、雙層分子膜結(jié)構(gòu) 脂質(zhì)體的功能源于磷脂的雙分子膜結(jié)構(gòu)。由于脂質(zhì)體與細(xì)胞

3、膜結(jié)構(gòu)相似，類脂雙分子膜與細(xì)胞膜相互作用，雙分子膜和細(xì)胞膜溶合，活性成分被釋放，吸收或完整的脂質(zhì)體被細(xì)胞吞噬，然而進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，再吸收，由此利用脂質(zhì)體便可以達(dá)到下面的功能。 滲透性：透過雙分子膜，促進(jìn)有效成分的滲透。由于脂質(zhì)體能與細(xì)胞膜相互溶合，因此可以把不易被細(xì)胞吸收的物質(zhì)包封進(jìn)入脂質(zhì)體，透過脂質(zhì)體這一載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，以此促進(jìn)細(xì)胞對活性物質(zhì)的吸收。 緩釋性：脂質(zhì)體進(jìn)入皮膚深層后，由于磷脂雙分子膜的包封，脂質(zhì)體內(nèi)的物質(zhì)不可能一下子釋放出來，只能緩慢地滲透出來。由于機(jī)體組織吸收快慢能自動調(diào)節(jié)，因此可以延長細(xì)胞吸收活性成分的時(shí)間，并提高吸收率。如果包封的是保濕劑，則可使皮膚長時(shí)間保持滋潤。 穩(wěn)

4、定性：由于包封作用，提高了某些被包封成分的穩(wěn)定性，以免使這些物質(zhì)在進(jìn)入細(xì)胞之前被氧化或自行分解，從而提高這些物質(zhì)的利用率。使用脂質(zhì)體作為載體可以減少被包封物質(zhì)對皮膚的刺激性。 導(dǎo)入性：脂質(zhì)體進(jìn)入人體內(nèi)具有一定的靶向性，如脂質(zhì)體進(jìn)入人體內(nèi)有趨向肝臟的特點(diǎn)，因此脂質(zhì)體藥物有重要的意義。 （3）脂質(zhì)體的物理性質(zhì)與介質(zhì)溫度有密切關(guān)系，當(dāng)溫度升高時(shí)脂質(zhì)體雙分子層中的疏水鏈可從有序排列變?yōu)闊o序排列，從而引起一系列變化。如膜厚度減小，流動性增加，產(chǎn)生由膠晶態(tài)（固態(tài)）向液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變等。轉(zhuǎn)變溫度稱為相變溫度，它取決于磷脂的種類。如脂質(zhì)體膜由兩種以上磷脂組成，它們各有特定的相變溫度，在一定條件下它們可以同時(shí)存在不

5、同的相。在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)體膜的流動性增加，被包裹的藥物具有最大的釋放速度。因此膜的流動性直接影響脂質(zhì)體的藥物釋放和穩(wěn)定性?！?】2.脂質(zhì)體的質(zhì)量評價(jià)方法（1）包封率的測定 對處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別測定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：包封率=脂質(zhì)體中的藥量(介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量)×100分離脂質(zhì)體可以采用柱色譜法、離心法或透析法等。離心法可加速脂質(zhì)體的沉降，粒徑愈小的脂質(zhì)體，需要的離心力愈大，甚至需要冷凍超速離心機(jī)。透析法是無需設(shè)備的最簡便的分離方法，將脂質(zhì)體試液盛入適當(dāng)?shù)耐肝龃鼉?nèi)，外面為基本等滲的介質(zhì)(避免因滲透壓差引起脂質(zhì)體包

6、封率變化)，將更換的介質(zhì)用于測定未包入的藥物量。（2）滲漏率的測定 脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化，可由公式計(jì)算。（3）藥物體內(nèi)分布的測定 通?？梢孕∈鬄槭茉噷ο?，將脂質(zhì)體靜注給藥，測定不同時(shí)間血藥濃度，并定時(shí)處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對照，比較各組織的滯留量，進(jìn)行動力學(xué)處理，以評價(jià)脂質(zhì)體在動物體內(nèi)的分布。脂質(zhì)體以靜脈給藥時(shí)，能選擇地集中于單核。巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，7089集中于肝、脾。如卡氮芥脂質(zhì)體注射液在小鼠尾靜脈注射后卡氮芥主要被肝、脾攝取，40min在肝中達(dá)峰值，8h仍保持較高的滯留量，較同一時(shí)間的卡氮芥水溶液攝取量提高l0

7、倍。脾對卡氮芥攝取量較肝緩慢而代謝快。又如用放線菌素D脂質(zhì)體對小鼠靜注3h后，肝、脾和肺中藥物濃度分別為游離放線菌素D的125、51和14倍；用甲氨蝶呤脂質(zhì)體對猴靜注后，在肝脾中分布的濃度也比甲氨蝶呤靜注高得多。（4）載藥量 脂質(zhì)體內(nèi)含藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)稱為載藥量，如用包封藥物溶液體積的相對量表示，可稱為體積包封率，單位為lmol類脂。應(yīng)用不同制備工藝，制得脂質(zhì)體的載藥量或體積包封率不相同。載藥量影響的因素有：類脂質(zhì)膜材料的投料比，當(dāng)增加膽固醇含量時(shí)可提高水溶性藥物的載藥量；脂質(zhì)體電荷的影響，當(dāng)相同電荷的藥物包封于脂質(zhì)體雙層膜中，同電相斥致使雙層膜之間的距離增大，可包封更多親水性藥物；脂質(zhì)體粒徑大

8、小的影響，當(dāng)類脂質(zhì)的量不變，類脂質(zhì)雙分子層的空間體積愈大，所載藥物量就愈多；藥物溶解度的影響，極性藥物在水中溶解度愈大，在脂質(zhì)體水層中的濃度愈高，水層空間愈大能包封極性藥物愈多，室脂質(zhì)體的體積包封率遠(yuǎn)比單室的大，非極性藥物的脂溶性愈大，體積包封率愈高，水溶性與脂溶性均小的體積包封率也低。此外，脂質(zhì)體的包封率也可用于評價(jià)其制備方法?！?】3.脂質(zhì)體的應(yīng)用情況（1）脂質(zhì)體在抗癌藥物中的應(yīng)用近年來,將脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體的報(bào)道經(jīng)常見到。脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加與癌細(xì)胞的親和力,克服耐藥性,增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量,提高療效,降低毒副作用的特點(diǎn)。例如方瑩等5研究了阿霉素脂質(zhì)體,用超聲波脂質(zhì)體

9、制備法建立一種阿霉素脂質(zhì)體的制備方法,并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明此法制備的脂質(zhì)體包封率高,重現(xiàn)性好,簡便易行,所制得的阿霉素脂質(zhì)體體外對人肝癌細(xì)胞系n9101及人低分化胃癌MGC803細(xì)胞系具有高度的殺傷活性,且作用比單純阿霉素更持久。陳強(qiáng)等6比較了注射用紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇注射液(紫烷素)治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌療效及不良反應(yīng)的差別,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合阿霉素或順鉑治療晚期乳腺癌和晚期非小細(xì)胞肺癌效果良好,與紫烷素療效相當(dāng),但過敏反應(yīng)發(fā)生率明顯低于紫烷素。譚繼宏等7通過基因重組構(gòu)建生存素基因突變體(pcD-NA3survivinmutant,Cys84Ala)質(zhì)粒,并以脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染的方法將質(zhì)粒DN

10、A轉(zhuǎn)入胃癌細(xì)胞株,觀察到突變體Cys84Ala能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡和增加胃癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。這項(xiàng)研究表明,脂質(zhì)體在抗癌方面的應(yīng)用不再僅僅局限于藥物載體,同樣有許多其他有效的途徑。（2）脂質(zhì)體在抗菌藥物中的應(yīng)用利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特性,將抗生素包裹在脂質(zhì)體內(nèi)可提高抗菌效果。扈本荃等8制備熒光素鈉陽離子脂質(zhì)體,測定了該脂質(zhì)體的包封率和體外釋藥規(guī)律,并通過流式細(xì)胞術(shù)(FASC)檢測了該脂質(zhì)體向金黃色葡萄球菌內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的效率。結(jié)果發(fā)現(xiàn),制備的陽離子脂質(zhì)體能夠有效地向革蘭陽性細(xì)菌內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),可作為向細(xì)菌內(nèi)遞藥的良好載體。陳偉等9采用薄膜分散法結(jié)合冷凍溶融法制備利福平脂質(zhì)體(Lip-RFP),在

11、脂質(zhì)體水相層中包入不同單糖作為肺組織的導(dǎo)向分子,采用微生物測定法,通過測定小鼠肺組織中RFP含量確定了5%D-甘露糖的利福平脂質(zhì)體(Lip-RFP-Man)呈現(xiàn)最佳肺靶向作用,而且Lip-RFP與游離藥物相比,對血液中細(xì)菌的清除能力明顯增強(qiáng),且維持時(shí)間延長。（3）脂質(zhì)體作為免疫激活劑的應(yīng)用易學(xué)瑞等10利用DCChol制備粒徑為50300nm的正電荷脂質(zhì)體,作為乙肝疫苗(HBsAg)的佐劑,免疫BALB/c小鼠后進(jìn)行血清中特異性抗體IgGl及IgG2a、脾細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的檢測。結(jié)果該脂質(zhì)體佐劑所誘導(dǎo)的抗體亞類以IgG2a為主,脾細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2、IL-5、IFN-分別比鋁佐劑組高16

12、3;5倍、10倍、2倍。表明該脂質(zhì)體佐劑可以誘導(dǎo)很強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng),是一種能促進(jìn)Th1和Th2均衡應(yīng)答的佐劑。另外,脂質(zhì)體本身也是一種有效的免疫增強(qiáng)劑。各種脂質(zhì)體包括空白脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后,都將被巨噬細(xì)胞吞噬,使巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)。而活化的巨噬細(xì)胞,如肝中的巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有細(xì)胞毒作用,將游離狀態(tài)下不能活化巨噬細(xì)胞的巨噬細(xì)胞活化因子(MAF)或合成的胞壁酰二肽(MDP)包封成脂質(zhì)體注入機(jī)體,即可使巨噬細(xì)胞的攝取量明顯增加,并能有效地活化巨噬細(xì)胞,抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。（4）脂質(zhì)體作為肝靶向制劑的載體近年來,國內(nèi)外藥物肝靶向傳輸系統(tǒng)的研究已成為熱點(diǎn)之一。脂質(zhì)體作為載體的研究也有報(bào)道,侯新樸等

13、11用肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞上無唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)的配體無唾液酸胎球蛋白(AF)修飾脂質(zhì)體得AFSSL。將ASGPR重組于脂質(zhì)雙分子膜(BLM)得ASGPRBLM,與AFSSL相互作用,監(jiān)測BLM膜電參數(shù)變化,發(fā)現(xiàn)ASGPRBLM穩(wěn)定時(shí)間隨AFSSL加入量增加而縮短,表現(xiàn)出明顯的量效關(guān)系,證明在ASGPRBLM與AFSSL之間有特異識別反應(yīng);用3H標(biāo)記方法測提體外AFSSL與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞結(jié)合率明顯高于無AF修飾脂質(zhì)體SSL(在第10和90min時(shí)P<0·05,在第30和60min時(shí)P<0·01);另將AFSSL包抗癌藥阿霉素(ADM),考察其抗癌藥效,結(jié)果抗肝癌療

14、效,AFSSL組大鼠存活期顯著長于無AF修飾組,且對心、腎、肺的毒副作用小。這說明配體修飾脂質(zhì)體達(dá)到主動靶向?qū)?yīng)受體細(xì)胞是可行的。4.結(jié)語脂質(zhì)體作為藥物載體，已顯示了它所具有的優(yōu)越性，它有可能把藥物運(yùn)載至靶組織或細(xì)胞的分子靶部位，提高原有藥物療效，降低副作用。但目前,中藥脂質(zhì)體的研究還有很多困難。如: 中藥成分往往上百成千,復(fù)方的治療疾病物質(zhì)基礎(chǔ)還不太清楚, 中藥在體內(nèi)的作用機(jī)制還不明確; 中藥體現(xiàn)的是整體性, 如何體現(xiàn)化學(xué)成分的共同作用,是脂質(zhì)體必須要面對的問題; 因?yàn)橹兴幹忻糠N化學(xué)成分含量都及其低, 從而導(dǎo)致中藥脂質(zhì)體載藥量較小,往往達(dá)不到治療疾病的藥物濃度; 藥物的載藥量低和穩(wěn)定性差;

15、中藥脂質(zhì)體剛剛起步, 研究還不夠深入, 自身理論還不夠成熟,走向工業(yè)化還需要一個(gè)階段。 隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷深入, 高分子材料的不斷涌現(xiàn), 新技術(shù)的不斷進(jìn)步, 學(xué)科之間的不斷交叉滲透, 中藥脂質(zhì)體必將得到深入的研究和快速的發(fā)展,從而促進(jìn)中藥劑型的發(fā)展。參考文獻(xiàn)1李際強(qiáng),符林春. 中藥脂質(zhì)體口服制劑的研究進(jìn)展J. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2001 , 8( 6):21- 23 .2張冬青,程怡. 脂質(zhì)體的研究概況J. 中藥新藥與臨床藥理, 2002 , 13( 2): 125- 128 .3醫(yī)學(xué)教育網(wǎng).相變溫度（藥劑學(xué)）。2010-5-44余江南, 徐希明, 朱源,等. 水飛薊賓脂質(zhì)體包封率及其水飛薊賓含量測定J. 中國中雜志, 2003 , 28( 11): 1027- 1030 .5方瑩,張長弓,李東輝,等·阿霉素脂質(zhì)體的制備及其活性的初步研究·廈門大學(xué)學(xué)報(bào)(自科學(xué)版),2003,42(3):4014046陳強(qiáng),張其忠,劉健,等·紫杉醇脂質(zhì)體與傳統(tǒng)紫杉醇治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照研究·中華腫瘤雜志,2003,25(2):1901927譚繼宏,涂水平,鄒冰,等·生存素基因突變體誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究·中華消化志,2003,23(4):1992028扈本荃,羅曉星,廉江平,等·熒光素鈉陽離子脂質(zhì)