《有機(jī)合成設(shè)計(jì)》 (2)ppt課件

1、第二章第二章 有機(jī)合成設(shè)計(jì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)l2.1 2.1 有機(jī)合成設(shè)計(jì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)l2.2 2.2 處理合成設(shè)計(jì)時(shí)的幾種戰(zhàn)略處理合成設(shè)計(jì)時(shí)的幾種戰(zhàn)略l2.3 2.3 逆合成分析法逆合成分析法 2.1 有機(jī)合成設(shè)計(jì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)2.1.1 定義：定義： 在多步驟有機(jī)合成中，由于合成對(duì)象或所謂目在多步驟有機(jī)合成中，由于合成對(duì)象或所謂目的分子的復(fù)雜性，需求事先擬定合成道路，這一任的分子的復(fù)雜性，需求事先擬定合成道路，這一任務(wù)稱為合成設(shè)計(jì)。務(wù)稱為合成設(shè)計(jì)。完成合成任務(wù)完成合成任務(wù)合理的合成設(shè)計(jì)合理的合成設(shè)計(jì)訓(xùn)練有素的合成手藝訓(xùn)練有素的合成手藝NMeHOHO莨菪堿顛茄醇莨菪堿顛茄醇例例1.1.1903190

2、3年，德國(guó)化學(xué)家年，德國(guó)化學(xué)家WillstWillstttertter完成了莨菪完成了莨菪堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過(guò)堿的合成。從環(huán)庚酮出發(fā)，經(jīng)過(guò)2020余步反響完余步反響完成，產(chǎn)率極低。成，產(chǎn)率極低。 1915 1915年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。OCOCHPhNCH3CH2OH*顛茄堿阿托品顛茄堿阿托品ONH2NH3H(1)(2)(1)(2)CH3IBrBrNMe2Me2NH- HBrBr2CH3IBrBrNMe2(1)(2)HBrMe2NHBr2NNMe2BrBrBrNMe2+Br-NMe(1)(2)KOHBr2H2NMeOHNMeONMeHOH(1)(2)HBrH2SO4莨菪堿莨菪

3、堿假石榴皮堿假石榴皮堿顛茄酮顛茄酮多次運(yùn)用霍夫曼徹底甲基化法在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！多次運(yùn)用霍夫曼徹底甲基化法在分子內(nèi)構(gòu)建雙鍵！例例2.2.十四年后十四年后19171917年，英國(guó)著名有機(jī)化學(xué)家年，英國(guó)著名有機(jī)化學(xué)家S. R. S. R. RobinsonRobinson進(jìn)一步研討了莨菪堿的構(gòu)造，進(jìn)展了合成。進(jìn)一步研討了莨菪堿的構(gòu)造，進(jìn)展了合成。19471947年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。CHOCHO+CH3NH2OCOOHCOOH+pH=590%NMeOCOOHCOOHNMeO-2CO2假石榴皮堿假石榴皮堿顛茄酮顛茄酮麻醉劑麻醉劑CH2CHOCH2CHOCH3NH2CH2COOHC=OCH2C

4、OOHHOAcNCH3ONCH3OHPhCHCOOEtRONa PhCH3CHOOCOCHPhNCH3CHOOCOCHPhNCH3CH2OHKBH4+PH=5, 2022H2Ni*CHCl3 - CH3OH90%70%81%顛茄堿阿托品的化學(xué)合成顛茄堿阿托品的化學(xué)合成2.1.2 2.1.2 計(jì)算機(jī)在有機(jī)合成設(shè)計(jì)中的運(yùn)用計(jì)算機(jī)在有機(jī)合成設(shè)計(jì)中的運(yùn)用 1967年，E. J. Corey美在前人邏輯推理地構(gòu)建復(fù)雜分子的根底上，吸收了計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)的思想方法，把許多合成反響系統(tǒng)地進(jìn)展了整理歸納，提出了一套推理思想的方法，即“反合成分析法或“逆合成分析法 單純依賴計(jì)算機(jī)進(jìn)展有機(jī)合成設(shè)計(jì)，還未獲得完全勝利

5、，必需對(duì)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出的合成道路進(jìn)展綜合可行性評(píng)價(jià)。 反響能否進(jìn)展，反響速度，收率，原料來(lái)源及污染等問(wèn)題2.2 處理合成設(shè)計(jì)時(shí)的幾種戰(zhàn)略處理合成設(shè)計(jì)時(shí)的幾種戰(zhàn)略2.2.1 由原料決議合成設(shè)計(jì)的戰(zhàn)略由原料決議合成設(shè)計(jì)的戰(zhàn)略起始原料起始原料反響反響目的分子目的分子123N123N開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品及尋覓最正確性能分子！開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品及尋覓最正確性能分子！例例 二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計(jì)合成。二戰(zhàn)前后，抗炎藥物磺胺類的設(shè)計(jì)合成。NH2NH2N=NSO2NH2SO2NH2NH2抗炎藥抗炎藥 百浪多息百浪多息有效構(gòu)造磺胺有效構(gòu)造磺胺SO2NHNH2NSO2NHNH2SNSO2NHNH2NNSO2NHNH2NH-C

6、-NH2O磺胺吡啶磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺噻唑ST磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD磺胺胍磺胺胍SGONCH3NH2SO2NH磺胺異噁唑磺胺異噁唑SMZ磺胺類藥物的合成通法：磺胺類藥物的合成通法：NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HOSO2ClNHCOCH3SO2Cl80RNH2NHCOCH3SO2NHRNH2SO2NHR(1) HCl /(2) HCO3-2.2.2 由化學(xué)反響決議合成目的的戰(zhàn)略由化學(xué)反響決議合成目的的戰(zhàn)略反響反響方案外目的分子方案外目的分子起始原料起始原料許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反響的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！許多新型化合物的發(fā)現(xiàn)及新反響的發(fā)現(xiàn)，都有這樣的規(guī)律！冠醚的發(fā)現(xiàn)及研討！冠醚的發(fā)現(xiàn)及

7、研討！關(guān)注實(shí)驗(yàn)中的偶爾及可疑事件！關(guān)注實(shí)驗(yàn)中的偶爾及可疑事件！構(gòu)造新、性能獨(dú)特構(gòu)造新、性能獨(dú)特2.2.3 由目的分子決議合成設(shè)計(jì)的戰(zhàn)略由目的分子決議合成設(shè)計(jì)的戰(zhàn)略逆合成分析法逆合成分析法目的分子目的分子1天然產(chǎn)物的構(gòu)造驗(yàn)證天然產(chǎn)物的構(gòu)造驗(yàn)證2天然產(chǎn)物的批量消費(fèi)天然產(chǎn)物的批量消費(fèi)3為實(shí)際需求而設(shè)計(jì)的新奇分子為實(shí)際需求而設(shè)計(jì)的新奇分子全合成全合成化學(xué)合成化學(xué)合成思想方式：思想方式：目的分子目的分子中間體中間體起始原料起始原料合成道路：合成道路：起始原料起始原料中間體中間體目的分子目的分子逆合成分析法：逆合成分析法： 這種分析目的分子的構(gòu)造，找出起始這種分析目的分子的構(gòu)造，找出起始原料，制定合成方案

8、的思想方法就是逆合原料，制定合成方案的思想方法就是逆合成分析法。逆合成法是以化學(xué)鍵的合理成分析法。逆合成法是以化學(xué)鍵的合理“切斷為根底的。切斷為根底的。CN+CNCHOCHOOHCCHO+CHO例例1.1.例例2.2. 逆合成分析運(yùn)用于復(fù)雜分子時(shí)，由于有多種“切斷方式，故有多條合成道路，需進(jìn)展挑選。 OHOHNHBu-tOHOHOHNHMeOH薩波脫摩治喘藥物薩波脫摩治喘藥物腎上腺素腎上腺素鹽酸克倫特羅瘦肉精鹽酸克倫特羅瘦肉精 NHC4H9-tClNH2ClOH2.3 逆合成分析法逆合成分析法2.3.1 逆合成法的原理和根本概念逆合成法的原理和根本概念2.3.1.1 逆合成分析法的原理逆合成分

9、析法的原理目的分子目的分子中間體中間體起始原料起始原料合成道路：合成道路：起始原料起始原料中間體中間體目的分子目的分子分析過(guò)程：分析過(guò)程：根底：化學(xué)鍵的合理切斷根底：化學(xué)鍵的合理切斷Retrosynthtic ( or antithetic ) analysis2.3.1.2 逆合成分析中的不同逆合成分析中的不同“轉(zhuǎn)變過(guò)程轉(zhuǎn)變過(guò)程目的分子目的分子二級(jí)目的分子二級(jí)目的分子更易與原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛喔着c原料關(guān)聯(lián)或?qū)嵤┣袛噢D(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by the appli

10、cation of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.不同轉(zhuǎn)變類型：不同轉(zhuǎn)變類型：(1) Disconnecting Transform( Structurally simplifying transform )(2) Non simplifying TransformdisOCO2MeMeOOMeO2C+con兩碳銜接兩碳銜接CHOCHOcon骨架重排骨架重排rearNHONHOHrearTypes of Non simplifying Transforms官能團(tuán)轉(zhuǎn)變官能

11、團(tuán)轉(zhuǎn)變FGIOOHFGIFGA官能團(tuán)添加官能團(tuán)添加FGAOFGR官能團(tuán)去除官能團(tuán)去除OHOHFGROCH3O+disOOHOHO2rearBrBrBrBrBrBrNH2NH2FGAFGR例例1.1.例例2.2.雪卡毒素雪卡毒素Ciguatoxin，CTX，非魚(yú)類本身所固有，屬獲得性毒素。，非魚(yú)類本身所固有，屬獲得性毒素。老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚(yú)老虎斑、西星斑、杉斑、蘇眉等魚(yú) 2.3.1.3 合成子合成子由目的分子由目的分子“切斷后的碎片即為合成子。切斷后的碎片即為合成子。Corey的定義：凡能用知或合理的操作銜接的定義：凡能用知或合理的操作銜接成分子的構(gòu)造單元，均稱為合成子。成分子的構(gòu)造

12、單元，均稱為合成子。合成子合成子種類種類電子接受體合成子電子接受體合成子電子給予體合成子電子給予體合成子電中性自在基合成子電中性自在基合成子電中性非自在基合成子電中性非自在基合成子OHC2H5OHC2H5+-(a)(d)CH3CHOC2H5MgBrOOHOOH.COOC2H5COOC2H5COOMeCOOMeCOOMeCOOMe+(a)(d)(r)(r)(r)(e)(e)(e)1Electron Donors Nucleophiles，d-synthonsCH3CHOd2d3CH3LiAlkyl dKCNd1CH3SHCH3S-d0functional groupreagentexampleS

13、ynthon typeCN-CNCH2-CHO-CHOCCCH2NH2-CCCH2NH2Li+-CCCH2NH2CH3-CS2Electron acceptors Electronphiles，a-synthonSynthon typeexamplereagentfunctional groupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyl a(CH3)2P+(CH3)2PCl(CH3)2PCOHCH3CH3+COCH2CCH3O+CH2CCH3OBrCOCH2-CH=C-ORO+CH2=CH-C-OROCH3+(CH3)3S Br+-(CH3)2SO4CH3I(CH3)3PO4CH3O

14、Ts2.3.1.4 Synthetic treeTMABCDEFGH IJKL M NOP2.3.2 目的分子的構(gòu)造分析目的分子的構(gòu)造分析分子大小分子大小官能團(tuán)官能團(tuán)分子骨架分子骨架立體化學(xué)特征立體化學(xué)特征構(gòu)造分析構(gòu)造分析2.3.3.1 2.3.3.1 目的分子的大小目的分子的大小1分子能否具有對(duì)稱性分子能否具有對(duì)稱性真實(shí)對(duì)稱性真實(shí)對(duì)稱性潛在對(duì)稱性：等價(jià)物所表潛在對(duì)稱性：等價(jià)物所表 現(xiàn)的對(duì)稱性現(xiàn)的對(duì)稱性 2從對(duì)稱部位從對(duì)稱部位“切斷，使問(wèn)題簡(jiǎn)化切斷，使問(wèn)題簡(jiǎn)化會(huì)聚合成會(huì)聚合成雙向合成雙向合成例：利用對(duì)稱性進(jìn)展鍵的例：利用對(duì)稱性進(jìn)展鍵的“切斷切斷OH1CH3COOC2H5MgBrBrOH留意分枝

15、較多部位的化學(xué)鍵留意分枝較多部位的化學(xué)鍵2OPhPhPhPhOHOHPhPhPhPhCOOC2H5COOC2H5MgBr+4Br留意碳與雜原子之間的化學(xué)鍵留意碳與雜原子之間的化學(xué)鍵3作業(yè)作業(yè)4OOOOOOO+留意羰基的留意羰基的-鍵鍵OO5OCONH2奧森米特奧森米特 輕度鎮(zhèn)定劑輕度鎮(zhèn)定劑CONH2COOHCHOCHO2Symmetry and Strategic DisconnectionsSqualeneabb其它例子：其它例子：1角鯊烯角鯊烯 C30 C30 尾尾 尾尾CH2=C-CH=CH2CH3CCCCC異戊二烯異戊二烯異戊二烯單位異戊二烯單位頭頭 尾尾 萜類化合物的構(gòu)造特點(diǎn)：分子中

16、的碳原子數(shù)都是萜類化合物的構(gòu)造特點(diǎn)：分子中的碳原子數(shù)都是5 5的整數(shù)倍，而且可以看出是由的整數(shù)倍，而且可以看出是由5 5個(gè)碳原子的異戊二烯單個(gè)碳原子的異戊二烯單位主要以頭尾相銜接成，這個(gè)景象叫異戊二烯規(guī)那么。位主要以頭尾相銜接成，這個(gè)景象叫異戊二烯規(guī)那么。三萜三萜*MeNH2CO2EtNO+OPhHClClOH+23OHC3H7CH3OHOHOHOHC3H7OOHCH3C3H7OHOMeMeOOO仙鶴草酚仙鶴草酚C COHCH3C3H7OHOMeOOHC3H7CH3OHMeOOOHOHOHC3H7O+HCHO，KOH42.3.3.2 2.3.3.2 目的分子的官能團(tuán)目的分子的官能團(tuán)1官能團(tuán)的種

17、類與性質(zhì)官能團(tuán)的種類與性質(zhì)2構(gòu)成方法與引入的先后順序構(gòu)成方法與引入的先后順序敏感的官能團(tuán)后引入或采用維護(hù)基！敏感的官能團(tuán)后引入或采用維護(hù)基！2.3.3.3 2.3.3.3 骨架分析骨架分析1目的分子的骨架構(gòu)造分析目的分子的骨架構(gòu)造分析開(kāi)鏈骨架開(kāi)鏈骨架留意分枝或拐彎處留意分枝或拐彎處回想有什么方法反響可以利用回想有什么方法反響可以利用碳鏈在此裝配合攏的條件碳鏈在此裝配合攏的條件環(huán)狀骨架環(huán)狀骨架環(huán)的種類、大小環(huán)的種類、大小尋覓適宜的成環(huán)方法有些可從原料引入尋覓適宜的成環(huán)方法有些可從原料引入苯環(huán)普通由原料引入！苯環(huán)普通由原料引入！2找出找出“戰(zhàn)略鍵戰(zhàn)略鍵“戰(zhàn)略鍵：切斷后能到達(dá)最大簡(jiǎn)化的鍵。戰(zhàn)略鍵：切

18、斷后能到達(dá)最大簡(jiǎn)化的鍵?！皯?zhàn)略鍵戰(zhàn)略鍵對(duì)稱部位的鍵對(duì)稱部位的鍵多環(huán)體系共用原子鍵多環(huán)體系共用原子鍵與雜原子相連的鍵與雜原子相連的鍵分枝、拐彎處的鍵分枝、拐彎處的鍵OPhPhPhPhABCDOOABCD羰基的羰基的-鍵鍵2.3.3.4 2.3.3.4 目的分子的立體化學(xué)特征目的分子的立體化學(xué)特征 目的分子的立體化學(xué)特征的分析非常重要，大多目的分子的立體化學(xué)特征的分析非常重要，大多數(shù)復(fù)雜天然產(chǎn)物都存在順?lè)串悩?gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲數(shù)復(fù)雜天然產(chǎn)物都存在順?lè)串悩?gòu)和旋光異構(gòu)。為了獲得比較純真的異構(gòu)體，應(yīng)盡能夠選擇立體專屬性或立得比較純真的異構(gòu)體，應(yīng)盡能夠選擇立體專屬性或立體選擇性的反響用于有機(jī)合成中。體選擇

19、性的反響用于有機(jī)合成中。立體專屬性反響：立體專屬性反響：1取代反響取代反響SN2Nu.R-XORNu.R 構(gòu)型反轉(zhuǎn)構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進(jìn)攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)被進(jìn)攻手性中心的構(gòu)型反轉(zhuǎn)2有鄰基參與的有鄰基參與的SN2反響反響被進(jìn)攻的手性中心的構(gòu)型堅(jiān)持被進(jìn)攻的手性中心的構(gòu)型堅(jiān)持OHHCH3C2H5HBrNu.OHHCH3C2H5HNu3消除反響：消除反響：E2.BrHBH和和Br或或 X 在同平面上呈反位陳列在同平面上呈反位陳列4烯烴的親電加成烯烴的親電加成溴化溴化BrBrBr2R1R2R1R2反式加成反式加成環(huán)氧化環(huán)氧化HHOR1R2R1R2RCOOOH順式順式羥基化羥基化OsO4KMnO4RCOOOHOH

20、OHOHOHR1R2or(2) H2O(1)R1R2R1R2順式順式反式反式1鍵鍵“切斷的要求切斷的要求切斷后應(yīng)能復(fù)原切斷后應(yīng)能復(fù)原盡能夠切開(kāi)一切能復(fù)原的鍵，盡能夠切開(kāi)一切能復(fù)原的鍵，提高道路設(shè)計(jì)的選擇余地。提高道路設(shè)計(jì)的選擇余地。2.3.4 鍵的鍵的“切斷及切斷及“切斷技巧切斷技巧2 2鍵的切斷技巧：鍵的切斷技巧：優(yōu)先思索骨架的構(gòu)成環(huán)、分枝、戰(zhàn)優(yōu)先思索骨架的構(gòu)成環(huán)、分枝、戰(zhàn)略鍵略鍵利用分子的對(duì)稱性切斷利用分子的對(duì)稱性切斷優(yōu)先在雜原子處切斷優(yōu)先在雜原子處切斷將目的分子進(jìn)展適當(dāng)將目的分子進(jìn)展適當(dāng)“轉(zhuǎn)變后再切斷轉(zhuǎn)變后再切斷采用會(huì)聚法切斷采用會(huì)聚法切斷CH3CH3OHabMgBrCH3COCH3+C

21、H3OCH3MgI+ab例例1.更好！更好！會(huì)聚法平行會(huì)聚法平行-延續(xù)法延續(xù)法盡量將目的分子分成兩大部分，再將此兩大部分各拆成次大部分，而防止將目的分子按小段逐一拆解。例2.撲炎痛的合成 (會(huì)聚法)OCOCH3COONHCOCH3OCOCH3COOHOHNHCOCH3+OCOCH3COClNaONHCOCH3+撲炎痛阿司匹林撲熱息痛總結(jié)：總結(jié)：指點(diǎn)優(yōu)良指點(diǎn)優(yōu)良“切斷的準(zhǔn)那切斷的準(zhǔn)那么么 使合成步驟盡能夠短使合成步驟盡能夠短 只用相當(dāng)于知可信反響的切斷只用相當(dāng)于知可信反響的切斷 根據(jù)官能團(tuán)，切斷根據(jù)官能團(tuán)，切斷CC鍵鍵利用對(duì)稱性在分子中央切斷利用對(duì)稱性在分子中央切斷在支化點(diǎn)上切斷在支化點(diǎn)上切斷將

22、環(huán)上的支鏈切下將環(huán)上的支鏈切下 切斷應(yīng)相當(dāng)于最高產(chǎn)率的反響切斷應(yīng)相當(dāng)于最高產(chǎn)率的反響 切斷后起始原料應(yīng)簡(jiǎn)單易得切斷后起始原料應(yīng)簡(jiǎn)單易得 切斷應(yīng)盡能夠滿足綠色化學(xué)的要求切斷應(yīng)盡能夠滿足綠色化學(xué)的要求切斷碳切斷碳雜原子鍵雜原子鍵C-O、C-X、C-N等等羰基的羰基的-鍵切斷鍵切斷3 3：作業(yè)：作業(yè)ClClNHCOCH2CH3敵稗敵稗高效低毒除草劑高效低毒除草劑除幼稗草，對(duì)水稻、甘薯平安除幼稗草，對(duì)水稻、甘薯平安(1)COOC4H9-nCOOC4H9-n要求：畫(huà)出反合成分析過(guò)程，設(shè)計(jì)出合理合成道路！要求：畫(huà)出反合成分析過(guò)程，設(shè)計(jì)出合理合成道路！(2)(3)HHCOOC2H5HHOO2.3.5 2.3

23、.5 運(yùn)用反合成分析進(jìn)展道路設(shè)計(jì)的步驟運(yùn)用反合成分析進(jìn)展道路設(shè)計(jì)的步驟1畫(huà)出合成樹(shù)畫(huà)出合成樹(shù)2合成道路的選擇合成道路的選擇 以化學(xué)家的效率觀、經(jīng)濟(jì)學(xué)家的價(jià)值規(guī)律以化學(xué)家的效率觀、經(jīng)濟(jì)學(xué)家的價(jià)值規(guī)律及地球宇宙的生態(tài)環(huán)境要求相結(jié)合，尋及地球宇宙的生態(tài)環(huán)境要求相結(jié)合，尋求最正確合成道路。求最正確合成道路。道路選擇：高效道路選擇：高效 低本錢(qián)低本錢(qián) 綠色綠色避長(zhǎng)取短避長(zhǎng)取短采用采用“會(huì)聚式道路，防止會(huì)聚式道路，防止“一條線式的道路。一條線式的道路。調(diào)查幾個(gè)問(wèn)題調(diào)查幾個(gè)問(wèn)題原那原那么么能否可行：能否可行：產(chǎn)率、反響條件產(chǎn)率、反響條件能否經(jīng)濟(jì)：能否經(jīng)濟(jì)：原料、本錢(qián)、銷路原料、本錢(qián)、銷路能否有發(fā)明性、創(chuàng)新性能否有發(fā)明性、創(chuàng)新性能否符合綠色化學(xué)要求能否符合綠色化學(xué)要求一條線式：一條線式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率五步收率59%會(huì)聚式：會(huì)聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率五步收率73%反響次序的合理安排：產(chǎn)率低的反響盡