ACEIARB的臨床應(yīng)用體會(huì)精選資料

1、1會(huì)計(jì)學(xué)ACEIARB的臨床應(yīng)用體會(huì)精選資料的臨床應(yīng)用體會(huì)精選資料 血管緊張素 II的有害作用Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429.氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 組織介質(zhì) 組織ACE Ang 生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細(xì)胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ. Hypertension.

2、2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、吸煙血管緊張素II在血管疾病中的作用危險(xiǎn)因子Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev.

3、1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.腎小球?yàn)V過(guò)率蛋白尿醛固酮分泌腎小球硬化動(dòng)脈粥樣硬化血管收縮血管過(guò)度增生內(nèi)皮功能障礙左室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡MI血

4、管緊張素導(dǎo)致靶器官損害 ACEI 制劑的分類 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、貝那普利、賴諾普利等?？ㄍ衅绽?、苯那普利、佐芬普利等。福辛普利等。ACEI的雙系統(tǒng)保護(hù)作用 雙系統(tǒng)激活理論RAS系統(tǒng)水鈉儲(chǔ)留和血管張力增大血壓升高激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)激活激活緩激肽合成增多血管擴(kuò)張&尿鈉排泄增多傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑 ACEI抑制ARB阻斷血管緊張素原ACE腎素Ang IAng II旁路AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖醛固酮分泌氧化應(yīng)激血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,N

5、o.1 1-8. 肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7) 受體RAS系統(tǒng)全貌ACEACE血管緊張素原腎素Ang IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管緊張素家族的重要成員 RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分 通過(guò)特異受體介導(dǎo)其作用 作用不被AT1和AT2受體拮抗劑抑制 特異性受體拮抗劑：D-AlaAng-(1-7) 特異性受體： AT（1-7）

6、受體Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無(wú)活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACEI升高Ang-(1-7)的兩條途徑抑制ACE血管緊張素原腎素Ang IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？抑制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEIAng-(1

7、-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用 增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素 PGE2 和PGI2的釋放 有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉 平衡作用通過(guò)抑制ACE，升高緩激肽水平,與緩激肽 在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press血管緊張素 ACE 血管緊張素 ACE2 血管緊張素 (1-9) ACE 血管緊張素 (1-7) AT2RAT1RBiological ActivitiesBiological Acti

8、vitiesBiological ActivitiesMASACEI ARB ACE2 +n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率 (%)P=0.01919%安慰劑ACEIP=0.00227%p=0.00124%心梗后316天開(kāi)始治療Lancet 1993; 342:821-828.N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. Am Heart J 2009;157:S24-S30Blood Pressure Lowering Treatment Trialists

9、Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相對(duì)危險(xiǎn)度0.51.02.0n更好安慰劑更好RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81)n ACEI 組事件 安慰劑 組事件ACEI 對(duì)心力衰竭的治療 舒張血管、降低血

10、壓和全身外周血管阻力,減少水鈉潴留及血容量,減輕心臟的前后負(fù)荷 抑制心肌纖維化和細(xì)胞增生、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抑制心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流,從而抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和擴(kuò)大性形態(tài)重構(gòu) 誘導(dǎo)心鈉素(ANP) 的表達(dá)以及逆轉(zhuǎn)心肌肌球蛋白蛋白表型的改變 維持血鉀水平 調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑21 ,改善內(nèi)皮功能和延緩左室重構(gòu),從而改善心功能（某些種類的ACEI）P = 0.019LVES容積mL4 個(gè)月基線12 個(gè)月40 4 812 128P = 0.025LVED 容積mL40 4 812 128SOLVD 試驗(yàn)Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381.安慰

11、劑依那普利安慰劑依那普利l ACEI 對(duì)心室重構(gòu)的作用4 個(gè)月基線12 個(gè)月適應(yīng)癥所有左心室收縮功能不全(左室EF3mg/dL) ； 高鉀血癥(5.5mmol/L)； 血壓較低(收縮壓90mmHg)； 心源性休克邊緣的低血壓病人需經(jīng)其他處理，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。 血漿 貝那普利拉、洛汀新雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利 組織洛汀新 、貝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L危險(xiǎn)因素糖尿病高血壓動(dòng)脈粥樣硬化與左室肥厚心肌梗

12、死重塑心室擴(kuò)張充血性心力衰竭終末期心臟病與死亡死亡Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-預(yù)防組TRACESOLVD-治療組CONSENSUSHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干預(yù)心血管事件鏈LVD醛固酮拮抗劑強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有ACEI擁有全

13、部6個(gè)強(qiáng)制性適應(yīng)證研究死亡率雅施達(dá)：谷峰比最高，24小時(shí)降壓效果好0255075100雅施達(dá)群多普利賴諾普利雷米普利喹鈉普利苯鈉普利依那普利卡托普利38%50%70%75% -100%90%60%50%50%福新普利80 %T/P 比值Physicians desk reference. 2001. 2. Elliott W. Am J Hpertens . 2001;14;291S-295SARB 蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計(jì)算Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert

14、 Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月蛋白尿與基線的變化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013個(gè)月3.5年1年6個(gè)月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療時(shí)間 (月)06122436-60-50-40-30-20-1001020% 蛋白尿的下降Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.47%P=0.001安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療 纈沙坦80mg （n=231） 海捷亞 氯沙坦50mg氫氯噻嗪12.5mg（n=

15、165）Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64替米沙坦的獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)NNCOOHCOHCH3H3CNNNNHONNNNNNHNOCO2HNNNNHNNOCH2CH3NNNNHCOOH坎地沙坦(活性成分)氯沙坦 (活性成分)纈沙坦 厄貝沙坦奧美沙坦(活性成分)NNNNCH3CH3CH3OOHNNCO2HCINNNNH替米沙坦, 具有一種新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)，兩個(gè)苯并咪唑環(huán)組成的大芳香替代物,親脂性更強(qiáng)。獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)保證了美卡素的高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性。 過(guò)氧化體增殖劑活化受體 ( PPAR ) 過(guò)氧化體 Per

16、oxisome 細(xì)胞的有形成份 過(guò)氧化體增殖劑 Peroxisome proliferator 能刺激 過(guò)氧化體增殖的物質(zhì) 過(guò)氧化體增殖劑活化受體 Peroxisome proliferator activate receptor PPAR 細(xì)胞核內(nèi)的受體, 有 , 。 分布不同，功能不同 PPAR 主要在脂肪細(xì)胞表達(dá), 血管壁細(xì)胞亦有 人PPAR基因突變嚴(yán)重胰島素抵抗,血脂紊亂HOOCNNNNOSNHOONAII 受體拮抗劑替米沙坦PPAR 受體配體吡格列酮Benson et al. Hypertension 2004;43:9931002采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法檢驗(yàn)PPAR 激活作用厄貝沙坦坎地沙

17、坦纈沙坦 奧美沙坦依普羅沙坦 EXP 3174(氯沙坦)美卡素是唯一可以在生理劑量下激活PPAR 的ARB替米沙坦與吡格列酮對(duì) PPAR 受體激活效應(yīng)的比較 (Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004)0,11101000510152025 Pioglitazone TelmisartanLuciferase activityx-fold induction over vehicle treated cells吡格列酮替米沙坦mol/Liter選擇性PPAR 調(diào)節(jié)劑 兩類 PPAR 受體激動(dòng)劑脂肪細(xì)胞肥大完全性PPAR 受體激動(dòng)劑羅格列酮,

18、吡格列酮 部分性 PPAR 受體激動(dòng)劑替米沙坦,nTZDpa是否是否液體潴留+ 體重增加 是否改善糖脂代謝是是增加心血管危險(xiǎn)如：心衰CCB作用機(jī)制單一CCBARB ACEI避免CCB引起水腫ARB ACEI與 CCB合用-雙重機(jī)制CCB同時(shí)擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈降低過(guò)高的毛細(xì)血管 壓力負(fù)荷避免CCB引起的水腫在治療蛋白尿/腎病，ACEI和ARB的選擇如下： 1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無(wú)高血壓，應(yīng)首選 ACEI 治療； 2型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無(wú)高血壓， 應(yīng)首選 ARB 作為初始治療; 如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。Diabetes Care 2004, 27Suppl: S65-67氧化應(yīng)激內(nèi)皮功能紊亂與平滑肌激活內(nèi)皮素兒茶酚胺 NO 組織介質(zhì) 組織ACE Ang 生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子、基質(zhì)蛋白質(zhì)水解 炎癥VCAM/ICAM細(xì)胞因子PAI-1, 血小板聚集, 組織因子血管收縮血栓形成炎癥斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.LDL、BP、糖尿病、