中國帕金森病治療指南(第四版)2020年

1、中國帕金森病治療指南(第四版)中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會帕金森病及運動 障礙學組【摘要】帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，近年來，我國學者無論是對帕金森病發(fā)病機制的認 識，對早期診斷生物標志物的發(fā)現(xiàn)還是對治療理念的更新以及治療方法和手段的探索，都有了顯著的進步。中隼醫(yī)學 會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組于2006、2009年和2014年制定了第一'二,三版中國帕金森病治療指南。6 年來，國內(nèi)外在該治療領(lǐng)域又有了一些治療理念的更新和治療方法的進步為了更好地適應其發(fā)展，指導臨床實踐本 文對6年前制定的第三版治療指南進行了必要的修

2、改和更新。帕金森病(Parkinson, sdisease )是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性退 變和路易小體形成的病理變化，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡的生化改變，震頗、肌強直、動作遲緩、姿勢平 衡障礙的運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神 經(jīng)功能障礙、 認知和精神障礙等非運動癥狀的臨床 表現(xiàn)為顯著特征。流行病學調(diào)查研究顯示歐美國 家60歲以上帕金森病患病率達 到1% 80歲以上超過4% ,，我國65歲以上人群患病率為1.7%，與歐美國家相似2 e我國是世界上人口最多的 國家未來我國帕金森病患病人數(shù)將從2005年的199萬人上升到203

3、0年的500萬人，幾乎占到全球帕金森病患病 人數(shù)的一半3。隨著疾病的進展，帕金森病的運動和非運動癥狀會逐漸加重 一方面會損害患者本身的日?；顒恿?一方面，也會帶來巨大的社會和醫(yī)療負擔。近年來，我國學者無論是對帕金森病發(fā)病機制 的認識，對早期診斷生物標志物的發(fā)現(xiàn)還是對治 療理念的更新 以及治療方法和手段的探索都有了顯著的進步。同時國外尤其是歐美國家的治療指南給了我們很好的啟示和借鑒。 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病及運動障礙學組分別于2006、2009年和2014年制定了第一、二、三版中國帕金森 病治療指南4 6 ,對規(guī)范和優(yōu)化我國帕金森病的治療行為和提高治療效果均起到了重要的作用7:。近6年來

4、，無論國 外還是國內(nèi)在該治療領(lǐng)域都有治療理念的更新和治療方法的進步。為了更好地適應其發(fā)展 ' 更好地指導臨床實踐，我 們對6年前制定的第三版治療指南進行必要的修改和更新。帕金森病的治療原則、綜合治療(integrated Ihcrapy )卷一位帕金森病患者可以先后或同時表現(xiàn)有 運動癥狀和非運動癥狀，但在整個病程中都會有這 兩類癥狀有時 會產(chǎn)生多種非運動癥狀。不僅運動癥狀會影響患者的工作能力和日常生活能力，非運動癥狀也會明顯干擾患者的生活 質(zhì)量田。因此，應對帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀采取全面綜合治療。二、多學科治療模式(multiple disciplinary team )帕金森

5、病治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、肉毒毒素治療、運動療法、心理干預、照料護理等。藥物治 療作為首選，且是整個治療過程中的主要治療手段，手術(shù)治療則是藥物治療不佳時的一種有效補充手段肉毒毒素注 射是治療局部痙攣和肌張力障礙的有效方法，運動與康復治療、心理干預與照料護理則適用于帕金森病治療全程。因 此，在臨床條件允許的情況下，組建以神經(jīng)內(nèi)科、功能神經(jīng)外科、神經(jīng)心理、康復乃至社區(qū)全科醫(yī)生等多學科團隊 的醫(yī)生，可以更有效地治療和管理帕金森病患者，更好地為患者的癥狀改善和生活質(zhì)量提高帶來更大的益處9' °' 全程管理（long-lcrm management）目前應用的治療

6、手段，無論藥物或手術(shù)只能改善癥狀不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。因此，治療不僅立 足當前，而且需長期管理，以達到長期獲益。藥物治療一、帕金森病的用藥原則疾病的運動癥狀和非運動癥狀都會影響患者 的工作和日常生活能力因此用藥的原則以達到有 效改善癥狀、避 免或降低不良反應、提高工作能力和生活質(zhì)量為目標。提倡早期診斷、早期治療，不僅可以更好地改善癥狀，而且可 能達到延緩疾病的進展。應堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性不良反應力求實現(xiàn)“盡可能以小劑量達到滿意臨 床效果”的用藥原則可避免或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率。事實證明我國帕金森病患者的異動癥發(fā)生 率明顯低于國外的帕金森病患者” 。治療應遵

7、循循證醫(yī)學證據(jù)，也應強調(diào)個體化特點，不同患者的用藥選擇需要綜 合考慮患者的疾病特點（是以震顫為主，還是以強直少動為主）和疾病嚴1重度、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、有無認知障礙、 有無共 病、藥物可能的不良反應、患者的苣愿、經(jīng)濟承受能力等因素。盡可能避免、推遲或減少藥物的不良反 應和 運動并發(fā)癥?？古两鹕∷幬镏委煏r不能突然停藥，特別是使用左旋多巴及大劑量多巴胺受體激動劑時以免發(fā)生撤 藥惡性綜合征。二、早期帕金森病的藥物治療根據(jù)臨床癥狀嚴重度的不同，將Hochn-Yahr分級1.02.5級定義為早期。疾病一旦發(fā)生將隨時間推移而漸進性加 重，有證據(jù)提示在疾病早期階段的病程進展較后期階段進展快。因此一旦早期

8、診斷，即應開始早期治療，爭取掌握疾 病修飾時機，對于疾病治療的長程管理有重要作用。早期治療可以分為非藥物治療（包括認識和了解疾病，補充營養(yǎng)、 加強運動康復、堅定戰(zhàn)勝疾病的信心，以及社會和家人對患者的理解、關(guān)心與支持）和藥物治療。一般開始多以單藥 治療但也可采用兩種不同作用機制（針對多靶點）的藥物小劑量聯(lián)合應用力求療效最佳，維持時間更長，而急性 不良反應和運動并發(fā)癥發(fā)生率更低。（一）早期帕金森病的疾病修飾療法疾病修飾治療藥物除有可能的疾病修飾作用 外也具有改善癥狀的作用；癥狀性治療藥物除能 夠明顯改善癥狀 外，其中部分也可能兼有一定的疾 病修飾作用。疾病修飾治療的目的是既能延緩疾 病的進展又能改

9、善患者的癥狀。 目前臨床上尚缺 乏具有循證醫(yī)學證據(jù)的疾病修飾作用的藥物，可能 有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型 抑 制 劑（monoamine oxidase type B inhibitor » MAO-BI）和多巴胺受體激動劑（dopamine rcceplor agonists. DAs）。MAO- BI中的雷沙吉蘭和司來吉蘭可能具有疾病修飾的作用"'3 ; REAL-PET研究提示DAs中的羅匹尼羅可能有疾病修飾 作用1非藥物運動療法證據(jù)不足,待進一步研究X）。（二）早期帕金森病的癥狀治療目前臨床上有多種可以有效改善帕金森病的藥物。每一類藥物都有各

10、自的優(yōu) 勢和劣勢,在臨床選擇藥物時應充分考慮到以患者為中心，根據(jù)患者的個人情況，如年齡、癥狀表現(xiàn)、疾病嚴重程度、 共患病、工作和生活環(huán)境等進行藥物選擇和=“&應 .1 .復方左旋多巴（多巴絲肺、卡比雙多巴）：左旋多巴是治療帕金森病的標準療法，是帕金森病藥物治療中最有效 的對癥治療藥物f。然而,在大多數(shù)患者中,隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產(chǎn)生運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異 動癥10。需要指出的是.現(xiàn)有證據(jù)提示早期應用小劑量左旋多巴（400mg/d以內(nèi)）并不增加異動癥的產(chǎn)生出9 ；與左旋 多巴的治療時間相比、高劑量的左旋多巴和長病程對異動癥的發(fā)生風險影響更大為。因此,早期并不建議刻意推遲

11、 使用左旋多巴.特別對于晚發(fā)型 帕金森病患者或者運動功能改善需求高的較年輕 患者,復方左旋多巴可以作為首選，但 應維持滿足癥狀控制前提下盡可能低的有效劑量。復方左旋多巴常釋劑具有起效快之特點，而緩釋片具有維持時間相 對長,但起效慢、生物利用度低,在使用時，尤其是兩種不同劑型轉(zhuǎn)換時需加以注意。2 .多巴胺受體激動劑：有兩種類型：麥角類DAs和非麥角類DAs、其中麥角類由于可能引起靠膜病變的巴重不 良反應.臨床已不主張使用，而主 要推崇采用非麥角類，并作為早發(fā)型患者病程初期 的首選藥物，包括普拉克索 (pramipcxole)、羅匹尼 羅(ropinirolc)、吐貝地爾(piribcdil)、羅

12、普高汀(rotigoline )和阿撲嗎啡(apomorphine ):前4種 藥物被2018國際運動障礙協(xié)會(MDS)循證評估為有效，臨床有用及磔。需要指出的是多巴胺受體激動劑大多有 嗜睡和精神不良反應發(fā)生的風險,需從 小劑量滴定逐漸遞噌劑量。在疾病早期左旋多巴 和多巴胺受體激動劑均小劑量 聯(lián)合使用,充分利用兩種藥物的協(xié)同效應和延遲劑量依賴性不良反應，臨床上現(xiàn)很常用汕，早期添加DAs可能推遲異 動癥的發(fā)生”。上述5種非麥角類藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為:普拉克索:羅匹尼羅：羅替高汀:毗貝地爾：阿撲嗎啡=1： 5： 3.3： 100： 10.因個體差異僅作物3.3 . MAO-BI :包括第一代MAO

13、-BI司來吉蘭常釋片和口麗片(國內(nèi)未上市)及第二代MAO-BI雷沙吉絲，以及國內(nèi) 尚未上市的雙通道阻滯劑沙芬酰胺、嗖尼沙胺。對于帕金森病患者的運動癥狀有改善作用，同時在目前所有抗帕金森 病藥物中可能相 對有疾病修飾作用的證據(jù)，主要推薦用于治療早期 帕金森病患者，特別是早發(fā)型或者初治的帕金森病 患者陰，也可用于進展期的帕金森病患者的添加治療。在改善運動并發(fā)癥方面,雷沙吉蘭相對于司來 吉蘭證據(jù)更充分 。使用司來吉蘭時勿在傍晚或晚上應用，以免引起失眠。4 .兒茶酚4)-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(calechol-O-mclhyllransferasc inhibitor. COMTI)：主要有恩他卡朋(cn

14、tacapone ) ' 托卡朋(lolcaponc )和奧匹卡朋(opicapone)以及與復方左旋多巴組合的恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比 多巴復合制劑.按左旋多巴劑量不同分成4種劑型)。在疾病早期首選恩他卡朋雙多巴片治療可以改善癥狀,但是否能 預防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生,目前尚存爭議273 ,在疾病中晚期添加COMTI治療可以進一步改善癥狀。需指出 的是恩他卡朋須與復方左旋多巴同服，單用無效,托卡朋每日首劑與復方左旋多巴同服,此后可以單用，一般每間隔6h 服用，但需嚴密監(jiān)測肝功能。5 .抗膽堿能藥：國內(nèi)有苯海索(benzhexol),主要適用于有震顫的患者，而對無震

15、頗的患者不推薦應用“。對60 歲以下的患者,需告知長期應用可能會導致認知功能下降,所以要定期篩查認知功能,一旦發(fā)現(xiàn)認知功能下降則應停用； 對60歲以上的患者盡可能不用或少用;若必須應用則應控制劑量。6 .金剛烷胺:有兩種劑型:常釋片和緩釋片，國內(nèi)目前僅有前者，對少動、強直、震顫均有改善作用，對改善異動 癥有效(MDS循證：有效，臨床有用)。推薦意見：(1 )早發(fā)型帕金森病患者不伴智能減退可有如下選擇:非麥角類DAs;MAO-BI ；復方左 旋多巴；恩他卡朋雙多巴片：金剛烷胺;抗膽堿能藥。伴智能減退 > 應選擇復方左旋多巴。首選藥物并非按照以 上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況*而選擇不同方

16、案。若順應歐美治療指南首選方案也可首選方案，或可首 選方案5 ；若因特殊工作之筋，力求顯著改善運動癥狀，則可首選或方案;也可小劑量應用或方案時， 同時小劑量合用方案;若考慮藥物經(jīng)濟因素，對強宜少動型患者可首選方案，對震顫型患者也可首選方案。(2) 晚發(fā)型帕金森病患者或伴智能 減退的早發(fā)型患者：一般首選復方左旋多巴治療。防癥狀加重、療效減退時可添加 DAs、MAO-BI 或COMTI治療。抗膽堿能藥盡可能不用，尤其老年男性患者因有較多不良反應。圖1是主要依據(jù)臨床癥狀和不同年齡以及病情發(fā)展情況下推薦如何選擇用藥的詳細流程圖'以供參考。三、中晚期帕金森病的藥物治療根據(jù)臨床癥狀嚴重度的不同，將

17、Hochn-Yahr分級35級定義為中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的臨床表 現(xiàn)極其復雜，其中有疾病本身的進展，也有藥物不良反應或運動并發(fā)癥的因素參與。對中晚期帕金森病患者的治療«既要繼續(xù)力求改善運動癥狀，又要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。（一）運動癥狀及姿勢平衡障礙的治療疾病進入中晚期階段，運動癥狀進一步加重行動遲緩更加嚴重日常生 活能力明顯降低，出現(xiàn)姿勢平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)，容易跌倒a。力求改善上述癥狀則需增加在用藥物的劑量或添加尚 未使用的不同作用機制的抗帕金森病藥物，可以根據(jù)臨床癥狀學（震顫還是強宜少動為突出），以及對在用多種藥 物中哪一藥物劑量相對偏低或治療反應相對更

18、敏感的藥物而增加劑量或添加藥物。凍結(jié)步態(tài)是帕金森病患者摔跤的最I(lǐng)診斷為伯金森翥是否治療評估*圖I帕金森病的藥物治療流程Figure 1 Flow of medication tor Parkinson's disease常見原因，易在變換體位如起身、開步和轉(zhuǎn)身時發(fā)生，目前尚缺乏有效的治療措施，調(diào)整藥物劑量或添加藥物偶爾奏 效26 '部分患者對增加復方左旋多巴劑量或添加MAO-BI和金剛烷胺可能奏效。此外，適應性運動康復、暗示治療例如：步態(tài)和平衡訓練、主動調(diào)整身體重心、踏步走、大步走、視覺提示（地面線條規(guī)則圖案或激光束）、聽口令、 聽音樂或拍拍子行走或跨越物體（真實的或假想的）等

19、可能有益32。必要時使用助行器甚至輪椅，做好防護。附著 人工智能技術(shù)的發(fā)展，智能穿戴設備以及虛擬現(xiàn)實技術(shù)在改善姿勢平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)方面帶來益處。（-）運動并發(fā)癥的治療運動并發(fā)癥（癥狀波動和異動癥）是帕金森病中晚期階段的常見癥狀，嚴重影響患者的 生活質(zhì)量,給臨床治療帶來較棘手的難題。通過提供持續(xù)性多巴胺能刺激（conlinuous dopaminergic stimulation, CDS）的藥物或手段可以對運動并發(fā)癥起到延緩和治療的作用色，調(diào)整服藥次數(shù)、劑量或添加藥物可能改善癥狀,以 及手術(shù)治療如腦深部電 刺激（deep brain slimulation. DBS）亦有效。1 .癥狀波動的

20、治療（圖2 ）：癥狀波動主要有劑末 惡化（end of dose delcrioralion ）、開-關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon ） 等。對劑末惡化的處理方法有：1）避免飲食（含蛋白質(zhì)）對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響，需在餐前1 h或餐 后L5h服用復方左旋多巴，調(diào)整蛋白飲食可能有效8。（2）不增加服用復方左旋多巴的短日總劑量,而適當增加每 日服藥次數(shù)，減少卷次服藥劑量（以仍能有效改善運動癥狀為前提）。（3）復方左旋多巴由常釋劑換用緩釋片以延長 作用時間.更適宜在早期出現(xiàn)的劑末惡化，尤其發(fā)生在夜間時為較佳選擇,但劑量需增加20%30%美國指南不認為 能縮短“關(guān)”期，是C級證

21、據(jù)35、而英國NICE （ National Institute for Health and Care Excellence）指南推薦可在晚期患 者中應用,但不作為首選，是B級證據(jù)36 1。新型的左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊（Rylary）可以快速到達并較長維 持血藥多巴濃度，減少給藥次數(shù)，縮短“關(guān)”期，減少癥狀波動37，因此左旋多巴/卡比多巴緩釋膠囊對癥狀波動的 治療被評估為有效、臨床有用。（4）加用對紋狀體 產(chǎn)生CDS的長半衰期DAs （美國指南中普拉克索、羅匹尼羅為 B級證據(jù)；NICE指南中為A級證據(jù);普拉克索和羅匹尼羅的常釋片及緩釋片、羅替高汀貼片及阿撲嗎啡間斷皮下輸注 對癥狀波動的治

22、療均被MDS循證評估為有效，臨床有用，阿撲嗎啡持續(xù)輸 注對癥狀波動的治療被評估為可能有效， 臨床可能 有用）叫若已用DAs中的一種而出現(xiàn)不良反應或療效減退可試換用另一種。另外,2017年NICE指南指 出DAs在減少“關(guān)”期時間相對于MAO-BI和COMTI更多，但是幻覺的風險相對更高附0 （5）加用對紋狀體產(chǎn)生 CDS的COMTI （美國指南中恩他卡朋為A級證據(jù)，托卡朋為B級證據(jù)；英國NICE指南為A級，恩他卡朋作為首選; 恩他卡朋和奧匹卡朋對癥 狀波動的治療被評估為有效,臨床有用，托卡朋被評 估為有效，臨床可能有用）。（6）加用 MAO-B （I美國指南中雷沙吉蘭為A級證據(jù)，司來吉蘭為C級

23、證據(jù)；NICE指南中是A級;雷沙吉蘭、沙芬酰胺和理 尼沙胺對癥狀波動的治療被評估為有效，臨床有用）。（7）腺首A2受體拮抗劑伊曲茶堿對癥狀波動的治療被 評估為可箍有 效，臨床可能有用。（8）雙喇丘腦底核-DBS和蒼白球內(nèi)仙J部（globus pallidus inlcmus, GPi） -DBS對癥狀波動的治療均被評 估為有效，臨床有用。單側(cè)蒼白球損毀術(shù)相對于單丘腦和丘腦底核損毀術(shù)以及單物丘腦刺激術(shù)，對于改善癥狀波動的證 據(jù)更為充分，DAs：多巴較受體激動劑；MAO8:單胺氧化腑B型抑制劑：COMT1:兒茶酚。甲基轉(zhuǎn)移酹抑制劑:DBS：腦深部電刺激圖2帕金森病患者癥狀波動的處理原則Figure

24、 2 Principles of management of symptom fluctuations in Parkinson s disease patients因此單側(cè)蒼白球損毀術(shù)對癥狀波 動的治療被評估為有效，臨床有用13。對開-關(guān)現(xiàn)象的處理較為困難，方法有：（1）選用 長半衰期的非麥 角類DAs，其中普拉克索'羅匹尼羅、羅替高汀證據(jù) 較為充分，毗貝地爾證據(jù)不充分“。每日I次的 DAs緩釋片較常卷片的血藥濃度更平穩(wěn)，可能改善開-關(guān)”現(xiàn)象的作用更滿意、以及依從性更高。如羅匹尼羅的PREPARED 研究表明緩釋片相對于常釋片能夠帶來更長“關(guān)”期時間的減少劉。（2）對于口服藥物無法改

25、善的嚴重“關(guān)期”患者，可 考慮采用持續(xù)皮I'注射阿撲嗎啡（conlinuous subcutaneousapomorphinc infusion）或左旋多巴腸凝膠濯注（levodopa- carbidopainleslinalgel）。（3）手術(shù)治療（丘 腦底核-DBS或 GPi-DBS）“而/2.異動癥的治療（圖3）：異動癥包括劑峰異動 癥（peak-dose dyskinesia）、雙相異動癥（biphasic dyskinesia）和肌張 力障礙（dystonia）。對劑峰異動癥的處理方法為：（1）減少每次復方左旋多巴的劑量，若伴有劑末現(xiàn)象可增加每日次 數(shù)。若患者是單用復方左旋多

26、巴，可適當減少劑量，同時加用DAs,或加用C0MT（3）加用金剛烷胺或金剛烷 胺緩釋片（MDS循證“有效”臨床有用“，后一劑型 是目前唯一獲批用于治療左旋多巴相關(guān)的異動癥口服藥物加。 （4）加用非經(jīng)典型抗精神病藥如氨氮平（MDS循證:有效，臨床有用.5）若在使用復方左旋多巴緩釋片，則應換用常釋 劑，避免緩釋片的 累積效應對雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末 異動癥）的處理方法為:（1）若在使用復方左旋多 巴緩釋片應換用常釋劑，最好換用水溶劑，可以有效緩解劑初異動癥，2）加用長半衰期的DAs或加用延長左旋多 巴血漿清除半衰期、噌加曲線下面積（AUC）的COMTI，可以緩解劑末異動癥，也可能有助于改

27、善劑初異動癥。目前 的MDS循證提示普拉 克索被評估為證據(jù)不足，待進一步研究.肌張力障 礙包括清晨肌張力障礙、美期肌張力障礙 和開期肌張力障礙對清晨肌張力障礙的處理方法為：（】）睡前加用復方左旋多巴緩釋片或DAso（2）也可在起床前服 用復方左旋多巴水溶劑或常釋劑。對關(guān)”期肌張力障礙的處理方法為：（1）增加復方左旋多巴的劑量或次數(shù)設） 加用DAs、COMTI或MAO-BL對“開”期肌張力障礙的處理方法為.（ 1）與劑峰異動癥的處理方法基本相同“2） 若調(diào)整藥物治療無效時，可在肌電圖引導下行肉毒毒素注射治療。對于某些藥物難治性異動癥的處理方法為：可以 使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠制劑、丘腦底核-

28、DBS和GPi-DBS手術(shù)治療可獲裨益（MDS循證有效，臨床有用），也 可使用阿撲嗎啡皮下注射其他正在進行臨床研究的治療異動癥的藥物主要是作用于5-羥色胺能、谷氨酸能、Y-氨 基丁酸能和去甲腎上腺素能等非多巴胺通路途徑絢。四、非運動癥狀的治療帕金森病的非運動癥狀涉及許多類型DAs：多巴胺受體激動劑：MAOW:單胺氮/MljB型抑制劑：COMTI ：兒茶酚Q邛基轉(zhuǎn)移的抑制劑;DBS ：腦深郃電刺激主要包括睡眠障礙、感覺障 圖3帕金森病患者異動癥的處理原則礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神 及認知障礙41 »非運動癥狀在整個帕金森病的各 個階段都可能出現(xiàn)某些非運動癥 狀，如嗅覺減退、快速眼球運動

29、期睡眠行為異常 rapid eye movement sleep behavior disorder. RBD）、便秘和抑郁可 以比運動癥狀出現(xiàn)得更早。非運動癥狀也可以循著運動波動而波動（non-molornuclualions） 非運動癥狀嚴重影 響患者的生活質(zhì)量，因此在管理帕金森病患者的運動癥狀的同時也需要管理患者的非運動癥狀。（一）睡眠障礙的治療60%90%的患者伴有睡眠障礙，睡眠障礙是最常見的非運動癥狀，也是常見的帕金森病夜間癥狀之一。睡眠 障礙主要包括失眠、RBD、白天過度 （excessive daytime sleepiness, EDS）和不寧腿 綜合征（restless le

30、gs syndrome. RLS）；其中約50%或以上的患者伴有RBD.伴RBD患者的處理首先是防護.發(fā)作頻繁可在睡前給予氯硝西泮或 褪黑素,氮硝西泮有增加跌倒的風險,一般不作為首選必.。失眠和睡眠片段化是最常見的睡眠障礙,首先要排除可能 影響夜間睡眠的抗帕金森病藥物,如司來吉蘭和金剛烷胺都可能導致失眠,尤其在傍晚服用者,首先需組正服藥時間. 司來吉蘭市在早、中 午服用.金剛烷胺需在下午4時前服用,若無改善,則需減量甚至停藥。若與藥物無關(guān)則多數(shù)與 帕金森病夜間運動癥狀有關(guān)，也可能是原發(fā)性疾病所致。若與患者的夜間運動癥狀有關(guān),主要是多巴胺能藥物的夜 問血藥濃度過低，因此加用DAs （尤其是緩釋片

31、）、復方左旋多巴緩釋片、COMTI能夠改善患者的睡眠質(zhì)量"川。 若是EDS要考慮是否存在夜間的睡眠障礙.RBD、失眠患者常常合并EDS,此外也與抗帕金森病藥物DAs或左旋 多巴 應用 有 關(guān)“。如果患者在每次服藥后出現(xiàn)嗜睡,提示藥物 過量，適當減小劑量有助于改善EDS：如果不能改 善可以換用另一種DAs或者可將左旋多巴緩釋片 替代常釋劑,可能得到改善;也可嘗試使用司來吉 蘭。對頑固性 EDS患者可以使用精神興奮劑莫達菲尼/°帕金森病患者也常伴有rls,治療優(yōu)先推薦DAs心，在入睡前2h內(nèi)選 用DAs如普拉克索、羅匹尼羅和羅替高汀治療十分有效,或用復方左旋多巴也可奏效。（2）

32、 感覺障礙的治療最常見的感覺障礙主要包括嗅覺減退、疼痛或麻木。90%以上的患者存在嗅覺減退，且多發(fā)生在運動癥狀之前 多年,可是目前尚缺乏有效措施能夠改善嗅覺障礙。40%85%的帕金森病患者伴隨疼痛，疼痛的臨床表現(xiàn)和潛在病 因各不相同,其中肌肉骨骼疼痛被認為是最常見的46.，疼痛可以是疾病本身引起,也可以是伴隨骨關(guān)節(jié)病變所致。疼 病治療的第一步是優(yōu)化多巴胺能藥物。特別是癥狀波動性的疼痛如果抗帕金森病藥物治療“開期”落痛或麻木減 輕或消失，“關(guān)”期復現(xiàn).則提示由帕金森 病所致，可以調(diào)整多巴胺能藥物治療以延長“開”期,約30%患者經(jīng)多巴 胺能藥物治療后可緩解疼痛才。反之則由其他共病或原因引起，可以予

33、以相應的治療，如非阿片類（多乙酰氨基酚和 非笛體類抗炎藥）和阿片類鎮(zhèn)癰劑（羥考酮）、抗驚厥藥（普瑞巴林和加巴噴丁）和抗抑郁藥（度洛西?。Ｍǔ?采用非阿片類和阿片類鎮(zhèn)痛劑治療肌肉骨骼疼痛,抗驚厥藥和抗抑郁藥治療神經(jīng)痛&W。（3） 自主神經(jīng)功能障礙的治療最常見的自主神經(jīng)功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘.攝入足夠的液體、水果、蔬菜、纖維素或其他溫和的導瀉藥,如乳果糖（lactulose）、 龍薈丸、大黃片等能改善便秘:也可加用胃蠕動藥，如多潘立酮、莫沙必利等;以及增加運動。需要停用抗膽堿能藥。 對泌尿障礙中的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療，可采用外周抗膽堿能藥，如奧昔布

34、寧（oxybulynin）、浪丙胺太 林（propantheline ）、托特羅定（lollerodinc ）和其碧堿（hyoscyamine ）等;而對逼尿肌無反射者則給予膽堿能制 劑（但需慎用，因會加重帕金森病的運動癥狀）；若出現(xiàn)尿潴留，應采取間歇性清潔導尿,若由前列腺增生肥大引起, 嚴重者必要時可行手術(shù)治療。位置性低血壓患者應增加鹽和水的攝入量:睡眠時抬高頭位.不要平臥:可穿彈力褲;不 要快速地從臥位或坐位起立;首選a-腎上腺素能激動劑米多君（ midodrine）治療，且最有效;也可使用屈昔多巴和選 擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮3。（4） 精神及認知障礙的治療最常見的精神及認知障礙

35、包括抑郁和（或）焦慮、幻覺和妄想、沖動強迫行為和認知減退及癡呆。首先需要甄別可能是由抗帕金森病藥物誘發(fā)，還是由疾病本身 導致。若是前者因素則需根據(jù)最易誘 發(fā)的幾率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、 MAO-BI、DAs:若仍有必要，最后減少復方左旋多巴劑量，但要警惕可能帶來加重帕金森病運動癥狀的后果3。如 果藥物調(diào)整效果不理想，則提示可能是后者因素，就要考慮對癥用藥。1 .抑郁、焦慮和淡漠：約35%的患者伴劭抑郁，31 %的患者伴隨焦慮，其中抑郁伴焦慮的類型居多495,1 »抑 郁可以表現(xiàn)為“美”期抑郁，也可與運動癥狀無明確相關(guān)性，治療策略包括心理咨詢、藥物干

36、預和重復經(jīng)隕磁刺 激(repclilive iranscranial magnetic sliniulation.TMS)41。當抑郁影響生活質(zhì) 量和日常生活時，可加用DAs、抗抑郁藥 物包括五羥色胺再攝取抑制劑(selecliveseroloninrcuplakc inhibitors. SSRIs)、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑 制 齊I ( serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors. SNRls)或三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic anlidcpressanls，TCAs) ° 中 國抑郁障礙防治指南中.SSRIs和SNR

37、Is可有效治療抑郁(A級)。目前，DAs類中的普拉克索和SNRIs藥物文拉 法辛證據(jù)較充分(MDS指南:證據(jù)有效,臨床有用):TCAs藥物中的去甲普林和地昔帕明改善抑郁癥狀證據(jù)其次 (MDS指南:證據(jù)可能有效，臨床可能有用)，但需要注意的是TCAs藥物存在膽堿能不良反應和心律失常的不良反 應，不建議用于認知受損的老年患者;其他SSRIs和SNRIs類藥物如西酷普蘭、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀和 TCAs藥物阿米替尼臨床療效結(jié)果不一(MDS循證:證據(jù)不充分，臨床可能有用)。但需注意.SSRIs在某些患者中 偶爾會加重運動癥狀;西酣普蘭日劑量20 mg以上可能在老年人中引起長QT間歇.需逆慎使用孫s

38、。目前關(guān)于帕 金森病伴焦慮的研究較少，常見的治療方式包括抗抑郁藥物、心理治療等;對于帕金森病伴淡漠的治療也缺乏證據(jù) 充分的藥物,DAs類藥物吐貝地爾、膽堿防酶抑制劑利伐斯的明可能有用“。2 .幻覺和妄想：帕金森病患者的精神癥狀,如幻覺和妄想等發(fā)生率為13%60%,其中視幻覺是最常見癥狀”。首 先要排除可能誘發(fā)精神癥狀的抗帕金森病藥物，尤其是抗膽堿能藥、金剛烷胺和DAs。若排除了藥物誘發(fā)因素后，可能是 疾病本身導致,則可給予對癥治療,多推存選用械氮平或哇硫平、前者的作用稍強于后者.證據(jù)更加充分,但是融氫平會有 1%2%的幾率導致粒細胞缺乏癥,故需監(jiān)測血細胞計數(shù),因此臨床常用嚏硫平J。，另夕卜，選

39、擇性5-羥色胺2A反向激動 劑匹莫范色林(MDS循證：證據(jù)有效.臨床有用)的臨床證據(jù)也較充分，由于不加重運動癥狀在國外被批準用于治療帕金 森病相關(guān)的精神癥狀如4,。其他抗精神病藥由于可加重運動癥狀，不建議使用:對于易激惹狀態(tài)勞拉西泮(lorazepam) 和地西泮很有效。所有的精神類藥物都不推薦用于伴隨癡呆的帕金森病患者山一3 .沖動強迫行為(impulse compulsive behaviors. ICBs)：是困擾柏金森病患者的精神性非運動癥狀之一 主要包 括：沖動控制障礙(impulse conlrol disorders. ICDs)、多巴胺失調(diào)綜合征(dopamine dysreg

40、ulalion syndrome DDS)和 刻板行為(punding) 后兩種也稱為ICDs的相關(guān)疾病用, 3種類型在帕金森病中的發(fā)生率分別為13.7%、0.6% 7.7%和0.34% 14.00%。亞洲人群較西方人群低，可能與使用抗帕金森病藥物劑量偏低有關(guān)R。ICDs 包括病理性賭博、強迫性購物、性欲亢進、強 迫性進食等:DDS是一種與多巴胺能藥物濫用或成 隱有關(guān)的神經(jīng)精神 障礙，患者出現(xiàn)嚴重的但可耐受 的異動癥“、關(guān)”期的焦慮以及與多巴胺藥物成痛性 相關(guān)的周期性情緒改變;刻板 行為是一種重復、無目的、無意義的類似于強迫癥的刻板運動行為如漫無目的地開車或走路、反復打掃衛(wèi)生或清 理東西等，并

41、且這種刻板行為通常與先前所從事的職業(yè)或愛好有關(guān)。ICBs發(fā)病機制尚不明確，認為ICDs可能與 多巴胺能神經(jīng)元缺失和多巴胺能藥物的使用 有關(guān),尤其是DAs,多巴胺能藥物異常激活突觸后D3受體，引起異常興 奮“；DDS可能與左旋多巴或者短效的DAs(如阿撲嗎啡)濫用有關(guān);刻板行為通常與長期過量服用左旋多巴或DAs 有關(guān)，且常伴隨嚴重異動癥，同時與睡眠障礙、ICDs以及DDS有關(guān)。對ICDs的治療可減少DAs的用量或停 用若DAs必須使用，則可嘗試換用緩釋劑型;托毗酯、理尼沙胺、抗精神病藥物(噬硫平、氯氮平)，以及金剛烷 胺治療可能有效(MDS循證:證據(jù)不充分,待進一步研究)；阿片類拮抗劑(納曲酮和

42、納美芬)治療可能有用，但尚 有進一步研究。認知行為療法(cognitive-behavioral therapy, CBT)也可以嘗試(MDS循證:可能有效. 臨床可能有用)V。對DDS的治療可減少或停用多巴胺能藥物可以改善癥狀,短期小劑量氨氮平和噬硫平可 能對某些病例有幫助，持續(xù)的左旋多巴灌注和丘腦底核-DBS可以改善某些患者的癥狀0。嚴重的異動癥和“關(guān)” 期情緒問題可以通過皮下注射阿樸嗎啡得到改善。對刻板行為的治療，減少或停用多巴胺能藥物也許有效，但席要 平衡刻板行為的控制和運動癥狀的惡化;氨氮平和噬硫平、金剛烷胺以及"MS可能改善癥狀.但需進一步險證。 以上3種ICBs的治療尚

43、缺乏有效的循證干預手段 > 臨床處理比較棘手 > 因此重在預防。4 .認知障礙和癡呆：25%30%的帕金森病患者伴有癡呆或認知障礙3。臨床上首先需排除可能影響認知的抗 帕金森病藥物如抗膽堿能藥物苯 海索。若排除了藥物誘發(fā)因素后可應用膽堿酯酶 抑制劑，其中利伐斯的明 （rivastigmine ）證據(jù)充分，臨床有用；多奈哌齊（don叩ezil）和加蘭他敏（galantamine）由于證據(jù)有限被認為臨 床可能有用（MDS循證），目前還沒有充分的證據(jù)證明美金剛有效。除此之外對于帕金森病伴輕度認知障礙的患 者也缺乏有效的藥物證據(jù)，可以應用膽堿酯酶抑制劑治療。手術(shù)治療帕金森病早期對藥物治療效

44、果顯著，但隨著疾 病的進展藥物療效明顯減退，或并發(fā)嚴重的癥狀 波動或異動 癥'這時可以考慮手術(shù)治療。手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和DBS > DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而成為 目前的主要手術(shù)選擇&。DBS手術(shù)治療適應證詳見中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識%"。手術(shù)靶點主 要包括GPi和丘腦底核目前認為這2個靶點對震顫、強直、運動遲緩和異動癥均有顯著療效，但丘腦底核-DBS在 顯著減少抗帕金森病藥物劑量上更具優(yōu)勢苗。術(shù)前對左旋多巴敏感可作為丘腦底核-DBS治療估計預后的指標（B 級證據(jù)），年齡和病程可作為丘腦底核-DBS估計預后的指標,病程短的年輕患者可

45、能較年長且病程長的患者術(shù)后改 善更為顯著（C級證據(jù)）'短。但同時需要強調(diào)的是，手術(shù)雖然可以明 顯改善運動癥狀，但并不能根治疾病:術(shù)后仍 需應用藥物治療，但可減少劑量同時需對患者進行優(yōu)化程控適時調(diào)整刺激參數(shù)。手術(shù)須嚴格掌握適應證，非原 發(fā)性帕金森病的帕金森疊加綜合征患者對手術(shù)無效，是手術(shù)的禁忌證。手術(shù)對肢體震顫和（或）肌強直有較好療效' 但對中軸癥狀如嚴重的語言吞咽障礙、步態(tài)平衡障礙療效不顯著，或無效，另外對一些非運動癥狀如認知障礙亦無 明確療效，甚至有可能惡化?？祻团c運動療法康復與運動療法對帕金森病運動和非運動癥狀改善乃至對延緩病程的進展可能都有一定的幫助，特別是帕金 森病患者

46、多存在步態(tài)障礙、姿勢平衡障礙、語言和（或）吞咽障礙等軸性癥狀，這些癥狀對于藥物療效甚微，但是 可以從康復和運動療法中獲益.。因此，康復治療建議應用于帕金森病患者的全病程。臨床上，可以根據(jù)不同的行 動障礙進行相應的康復或運動訓練'如健走、太極拳、瑜伽、舞蹈、有氧運動、抗阻訓練等。國外已證明有效的帕 金森病康復治療包括:物理與運動治療（ physiotherapy and physical activity ）、作業(yè)治療（occupational therapy）、言語和語言治療（speech and language therapy ）以及吞 咽治療（swallowing therapy

47、）。早期帕金森病患者 即推薦咨詢專業(yè)的物 理、作業(yè)和言語治療師進行評估以尋求康復治療建 議（B級證據(jù).NICE指南）；對于平衡及運 動功能障礙的患者，需要給予帕金森病特異性的物理治療（A級證據(jù)，NICE指南）；伴有日常功能活動障礙者， 簾給予帕金森病特異性職業(yè)治療（A級證據(jù)，NICE指南）；對于存在交流障礙、吞咽障礙及唾液增多的患者，應給 予言語及語言治療，以提高言語及溝通的能力，并減少誤吸的風險（NICE指南）3%需要注意的是，在進行康復和 運動治療時，安全性 是第一位。另外需要針對不同的患者特點制定個 體化和適應性康復和運動訓練計劃;同時需 要確保長期依從性，若能短日堅持則有助于提高患者的

48、生活自理能力，改善運動功能并能延長藥物的有效期。心理干預臨床上除主要采用藥物治療外，心理干預十分必要。心理干預，特別是認知訓練（cognitive training） CBT 就提供了一種可行的非藥物治療方案引。目前，認知訓練對改善帕金森病患者的認知功能障礙可能有益但仍筋要 高質(zhì)量的隨機對照試驗研究證實（MDS循證:研究中）力；CBT對帕金森病合并抑郁或ICDs治療可能有效（MDS 循證），英國NICE指南推薦CBT可用于調(diào)整多巴胺能藥物無效的患者小;同時，對于睡眠障礙，特別是失眠 CBT 治療獲得美國睡眠協(xié)會的A級推薦為。因此對帕金森病患者的神經(jīng)-精神癥狀應予有效的心理干預治療，與藥物應 用

49、并重,以減輕身體癥狀,改善心理精神狀態(tài)，達到更好的治療效果。照料護理對帕金森病患者除了專業(yè)性藥物治療以外，科學的護理對維持患者的生活質(zhì)量也是十分重要?？茖W的護理往 往能對有效控制病情和改善 癥狀起到一定的輔助治療作用;同時更能夠有效 地防止誤吸或跌倒等可能意外事件的發(fā) 生。應針對運動癥狀和非運動癥狀進行綜合護理,包括藥物護理、飲食護理、心理護理及康復訓練。向患者普及藥 物的用法和注意事項等從而有利于規(guī)范藥物使用，避免藥物不良反應的發(fā)生;定制針對性飲食方案改善患者營養(yǎng)狀況 和便秘等癥狀:及時評估患者的心理狀態(tài)，予以積極引導,調(diào)節(jié)患者的負面情緒,提高患者生活質(zhì)量，與家屬配合，督促 患者進行康復訓練

50、,以維持患者良好的運動功能,提高患者的自理能力。人工智能及移動技術(shù)人工智能及移動技術(shù)已經(jīng)應用于帕金森病管理的諸多方面。一、遠程醫(yī)療就診更方便、從而增加醫(yī)患間的互動頻率,有助于醫(yī)生全面評估病情從而指導治療。二、可穿戴設備一方面能夠?qū)ΠY狀進行客觀評估與監(jiān)測.有助 于病情的準確評估和個體化方案的制定;另一方面 可作為輔助治 療手段改善患者的生活質(zhì)量，如防抖勺輔助進食.視廝覺提示改善凍結(jié)步態(tài)等。三、智能手機應用有利于患者信息的收集、病情評估以及患者教育以。四、虛擬現(xiàn)實技術(shù)可用于康復訓練加。盡管以上技術(shù)在帕金森病中具有應用前景,但也存在一定的局限性。例如,遠程醫(yī)療對網(wǎng)絡條件要求高U、可穿 戴設備采集的數(shù)

51、據(jù)是否有效,移動應用對于老年人使用可能過于復雜，盅擬現(xiàn)實技術(shù)康復訓練需要特定場地等。因此, 在臨床應用中，應當定期評估人工智能及移動技術(shù)在患者管理方面的有效性及可能存在的問題?？偨Y(jié)本指南較上版指南主要在以下內(nèi)容方面進行了更新:第一，更加詳細地提出了帕金森病的單藥治療和聯(lián)合用藥 治療、癥狀波動處理和異動癥處理 的治療方案和流程;第二,疾病早期不建議刻意推 遲使用左旋多巴,根據(jù)需要可以 作為首選,但應維 持滿足癥狀控制前提下盡可能低的有效劑量:第 三，新增了開-關(guān)現(xiàn)象的處理方法;第四，更加詳細 地介紹了非運動癥狀的治療方案:第五.新增了治療進展的若干新藥物;第六,新增了人工智能及移動技術(shù)應用于帕金

52、 森病的治療管理;第七,更新了許多藥物在治療作用方面的循證證據(jù)。帕金森病的治療沒有絕對的固定饃式、因為不同患者之間的癥狀可有區(qū)別,對治療的敏感性也存 在差異,不同患者對 治療的需求存在不同,同一患者在不同病情階段對治療的需求也不盡相同。因此,本指南可能適用于一般規(guī)律,在臨床實際 應用時,需注意詳細了解患者的病情（疾病嚴重度、癥狀類型等）、治療反應情況（是否有效、起效時間、作用維持時間、 治療“開”期延長和“關(guān)”期縮短時間、有無不良反應或并發(fā)癥）等等,結(jié)合您自己的治療經(jīng)驗、既遵循指南,乂體現(xiàn)個體 化原則,以期達到更為理想的治療效果。附：抗帕金森病藥物的應用及注意事項（表1）目前國內(nèi)外已上市的抗帕

53、金森病藥物主要包括多巴胺能藥物以及非多巴胺能藥物。多巴胺能藥物包括:復方左 旋多巴、DAs、MAO-BI、COMTEK多巴胺能藥物包括:抗膽堿能藥物、抗谷氨酸能藥物和腺甘A2受體拮抗劑。在抗帕金森病藥物的使用過程中,均需要平衡療效與不良反應。原則上應從小劑量開始,逐漸遞增劑量至獲得 滿意療效而不出現(xiàn)不良反應為止;每位患者對藥物治療的敏成性不盡相同，應注意劑量和反應的個體化。藥物種類復方左旋多 巴藥物名稱用法用量用：左旋多巴昨絲如 起始劑吊：1256187.5 mg/d：左旋多巴/卡比多巴釋 片有效劑俄：375750mg/d：最 大行量：1000 mg/d ；服藥次 切34次Zd不良反應運動并發(fā)癥、惡心、嘔吐、食欲減退、體位性低血壓、心律失常、精神障礙DAsMA0-B1COM1I復方左旋多巴士COMT1抗膽堿藥能藥 物他，左旋多巴液體劑、左旋多 巴/卡比多巴口崩