第10章血藥濃度和臨床藥效關(guān)系

1、精選課件第10章 血藥濃度和臨床藥效關(guān)系藥效的動力學(Relationship of drug concentration and pharmacodynamics kinetic of pharmacodynamics精選課件一、藥效與血藥濃度 1 相關(guān)性 1.1 線性相關(guān) 一般藥效E對lgc的關(guān)系呈S型，在E 2080之間與lgc呈線性相關(guān)。 E=mlgc + e Elgc20%80%精選課件量反應(yīng)型量效曲線 量反應(yīng)型量效曲線的重要參數(shù) (一) BC50, ED50,PD2: BC50:半結(jié)合濃度,藥物與受體結(jié)合50%的濃度 PD2:親和指數(shù) ED50:半效濃度精選課件 (二)最大效應(yīng) E

2、m 和內(nèi)在活性 a Em-efficacy,該藥足量時所能產(chǎn)生的最大效應(yīng). Em與完全激動劑的最大效應(yīng)Emax之比,稱內(nèi)在活性a. Em=Emax, a=1,高效激動劑; a=0.20.8,部分激動劑; a=0,競爭性拮抗劑精選課件 為求出上述參數(shù),將量效曲線轉(zhuǎn)化為直線,最常用的轉(zhuǎn)化的方法:Scatchard 法及 Hill法.Hill 轉(zhuǎn)化法:藥物濃度取對數(shù),-lg c 藥物效應(yīng):-lg(E/Em-E)此時量效曲線成為一直線,直線化后量效關(guān)系的斜度可以反映S型量效曲線的傾斜精選課件 用Hill公式，可描述上述血藥濃度和藥效反應(yīng)的全過程。 E= Emax: 最大效應(yīng) C50: 50%效應(yīng)時的藥

3、濃 C：某一血濃的測定值 S：量效關(guān)系的斜率 當 S=1,cc50.設(shè)E=1, 即E=Emax,達最大藥效。 當 S=1,c50c.則E 0. 隨c ,E 由 0 1 ，藥效與血藥濃度呈線性相關(guān)。Emax.csCs50 + cs精選課件 1.2 非線性相關(guān)鐘罩形 血藥濃度上升，藥效上升，達到最大值后，血濃再上升，藥效回落，甚至降為零。 1.3 藥效與受體 （1）受體敏感性的調(diào)節(jié)： 向上調(diào)節(jié)（增敏或超敏） 向下調(diào)節(jié)（耐受性）精選課件 （2）受體密度與敏感性： f=DR/Rt=D/(D+KD) D=fKD/(1-f) 設(shè)f0.5, D=KD 正常動物中受體占領(lǐng)率為90，f=0.9/1=0.9. D

4、=0.9KD/(1-0.9)=9KD 在增敏動物中，Rt增加40，所產(chǎn)生的生物反應(yīng)相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64. D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KD Rt增加40，藥效增加400；產(chǎn)生相同藥效藥量僅需正常藥量的1/5.精選課件 血藥濃度與毒性 藥物濃度過大毒性反應(yīng), 峰濃度過大,一時性器官損害;谷濃度過高靶器官長時間接觸而引起中毒及組織損害.精選課件二、血藥濃度藥效反應(yīng)的三種動力學類型 1 血藥濃度的量效關(guān)系Hill方程的3種動力學 Emax.cs Cs50 + cs c以c50的n倍表示，設(shè)c=nc50,Emax=1. E=ns/(ns+1) 藥效的變化取決于

5、n及s的變化。 當n很大時，E=1,E=Emax. 當n很小時，E 0.E =精選課件 血藥濃度上升相，產(chǎn)生藥效的三種動力學模式： 當S6,以S=6為例，為藥效突進模式（類似質(zhì)反應(yīng)）-控釋制劑- 當S在35之間，為藥效過渡式模式。 對于不同特點的藥物,應(yīng)采用不同的制劑形式達到最佳藥效,減少不良反應(yīng)的發(fā)生. 精選課件三、血藥濃度消除與藥效消退的動力學 藥物及藥效在體內(nèi)消除的三種狀態(tài)： 1 藥物消除小于藥效消失順時針分離 其原因： （1） 受體對藥物的親和力小，解離系數(shù)大。 （2） 受體附近的藥物被迅速代謝而失活。 （3） 藥物轉(zhuǎn)化為拮抗劑。 （4） 受體向下調(diào)節(jié)，出現(xiàn)快速耐受性。 （5） S2精

6、選課件 2 藥物消除大于藥效消失逆時針分離 機制： （1）平衡因素的滯后 （2）受體對藥物的親和力大，解離系數(shù)小。 （3）藥物與受體的不可逆結(jié)合。 （4）受體向上調(diào)節(jié)，產(chǎn)生增敏現(xiàn)象。 （5）體內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物。 （6）藥物的后作用。 （7）S2.精選課件 3.藥物消除等于藥效消失 原因： （1）藥物與受體無特異的親和力。 （2）無活性代謝物，無結(jié)抗性代謝物。 （3）藥物未激活其它體內(nèi)系統(tǒng)。 （4）受體數(shù)量無變化。 （5）S=2 （6）無藥物后作 精選課件 血藥濃度下降時3種藥效動力學模式： S=2,藥效與血藥濃度平行下降。 S2,血藥濃度與藥效呈順時針分離。 精選課件 四、藥物的后作用(po

7、st-effect) 血中藥物消除后,藥效仍保持一定時間,稱后作用.-抗菌藥物的后作用的研究精選課件量反應(yīng)型量效關(guān)系的臨床意義 1.藥物的效價與效價比: 效價: 藥物達到一定效應(yīng)所需的劑量(potency) 效價比(抗生素,肝素) =(標準品的某一劑量)/(某藥等效的劑量)精選課件 2.效能(efficacy)藥物在足量時產(chǎn)生的最大效應(yīng). 3.藥物的漸變與驟變-Hill轉(zhuǎn)化后,計算劑量跨度r r=EC80/EC50 r與Hill系數(shù)有關(guān): r值大,H小,藥效漸變; r值小,H大,藥效驟變,劑量較難掌握精選課件質(zhì)反應(yīng)量效曲線 1. S型曲線 2.主要參數(shù):LD50,LD95,LD10,b(回歸系

8、數(shù)), 3.曲線的中心點:x=lg LD50,y=50% 4.用概率單位可是曲線直線化,統(tǒng)計用x2或等級序盾法檢驗.精選課件五、藥動學藥效學關(guān)系的幾種數(shù)學描述 1 從血藥濃度推測藥效 E = 2 藥物激活2個受體 Et=E1+E2 Et= + Emax.csCs50 + csE1max.cs1Cs50,1+ cs1E2max.cs2Cs50,2+ cs2精選課件 3 KC與KE的關(guān)系 KC：體內(nèi)藥物總消除速率常數(shù) KE：藥效總消除速率常數(shù)。 多室模型中，KC為K1o 藥效室消除藥物的總速率常數(shù),KEO KEO為藥效消除速率常數(shù)的測定值。 以藥效室中藥物濃度cE對藥效E作圖，觀察cE升高及下降時與E形成的兩條量效曲線。 若兩條曲線為逆時針分離，則表示KEOKEO 兩條曲線為順時針分離，則表示KEOKEO精選課件 KEO與K1o的關(guān)系： KEOK1o，藥效的下降與血藥濃度下降一致。 KEOK1o, 藥效的下降快于血藥濃度的下降精選課件 4藥效消除的零級動力學 藥效與藥濃的關(guān)系在