工業(yè)界指南--CGMP的質(zhì)量體系(共26頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上工業(yè)界指南制藥企業(yè)CGMP規(guī)范的質(zhì)量體系目錄簡(jiǎn)介背景和目的A 背景B 指南的目標(biāo)C 指南適用范圍D 指南的組織結(jié)構(gòu) CGMP和現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的概念A(yù) 質(zhì)量B 質(zhì)量設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)C 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理D CAPA（糾偏和預(yù)防措施）E 變更控制F 質(zhì)量部門G 六系統(tǒng)檢查模式IV 質(zhì)量系統(tǒng)模型A 管理責(zé)任1 授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)2 構(gòu)建組織3 建立符合要求的質(zhì)量系統(tǒng)4 建立方針政策、目標(biāo)和計(jì)劃5 系統(tǒng)審核B資源1 授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)2人員提高3廠房和設(shè)備4對(duì)外包工作的控制C生產(chǎn)制造1產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開發(fā)和文件化2檢查輸入3運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)控4 非一致性D 評(píng)估活動(dòng)1 數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析2 內(nèi)部審核3

2、 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理4 糾偏措施5 預(yù)防措施6 推動(dòng)改善V 結(jié)論術(shù)語(yǔ)表（本指南代表了FDA對(duì)質(zhì)量體系當(dāng)前的思考。它既沒(méi)有為任何人也不是為賦予任何人利益而制定。并且其操作也不對(duì)FDA或公眾形成約束。只要能夠滿足對(duì)現(xiàn)行法規(guī)和規(guī)范的要求你可以采用其它方法。如果你有興趣討論其它方法，可以聯(lián)系負(fù)責(zé)執(zhí)行本指南的FDA人員。如果你無(wú)法確認(rèn)恰當(dāng)?shù)腇DA人員，可以撥打本指南公布的電話。）簡(jiǎn)介 本指南旨在幫助制藥企業(yè)施行現(xiàn)代質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，以滿足管理當(dāng)局對(duì)CGMP規(guī)范的要求（21 CFR第210和211部分）。本指南描述了一個(gè)“全面質(zhì)量系統(tǒng)的模型”，強(qiáng)調(diào)了在生產(chǎn)包括生物制品在內(nèi)的人用和獸用藥方面，該模型與CG

3、MP規(guī)范的一致性，同時(shí)解釋了制藥企業(yè)如何執(zhí)行這種質(zhì)量系統(tǒng)才能完全符合FDA第210和211部分的期望。本指南既不是對(duì)制藥企業(yè)施加新的要求，也不是要取代CGMP的要求。建議讀者參照第210和211部分來(lái)確保完全符合CGMP規(guī)范。 包括本指南在內(nèi)的所有FDA指南性文件，都不是法律規(guī)定要強(qiáng)制執(zhí)行的職責(zé)。相反，除非特定的法規(guī)或法定的要求專門提及，它們通常只是描述管理當(dāng)局對(duì)這些主題的現(xiàn)行想法，僅作為推薦和參考。在這些指南中，“應(yīng)當(dāng)”一詞表示“建議”或“推薦”，而不是“要求”。背景和目的A 背景2002年8月，F(xiàn)DA宣布了21世紀(jì)的制藥企業(yè)CGMPs。在那次通告中，F(xiàn)DA解釋了管理當(dāng)局的目的是將質(zhì)量系統(tǒng)和

4、風(fēng)險(xiǎn)管理整合到現(xiàn)存體系中，以鼓勵(lì)企業(yè)采用先進(jìn)的和創(chuàng)新的制造技術(shù)。CGMP是被如下事實(shí)推動(dòng)的：1978年，隨著最后一次修訂版CGMP規(guī)范的發(fā)行，制藥科學(xué)有了越來(lái)越多的進(jìn)步，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的理解也越來(lái)越深入。而且許多制藥企業(yè)早已經(jīng)將全面的、現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)管理方法貫徹到實(shí)際生產(chǎn)中。本指南的目的是幫助企業(yè)執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)管理方法，以滿足管理當(dāng)局對(duì)CGMP規(guī)范的要求。管理當(dāng)局同時(shí)也看到了要將CGMP與其它非美國(guó)制藥業(yè)的法規(guī)系統(tǒng)和FDA自己的醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)范相協(xié)調(diào)的需求，本指南支持了這些目標(biāo)。它同時(shí)也支持“關(guān)鍵路徑計(jì)劃”(The Critical Path Initiative, CPI) 的目標(biāo)，

5、“關(guān)鍵路徑計(jì)劃”旨在加速創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品，以滿足患者能較快地獲得更加安全和有效的治療。21世紀(jì)計(jì)劃的CGMPs 籌劃指導(dǎo)委員會(huì)成立了質(zhì)量系統(tǒng)指南開發(fā)工作組（QS工作組），以將現(xiàn)行的有特殊質(zhì)量管理元素的CGMP規(guī)范與其它的質(zhì)量管理系統(tǒng)進(jìn)行了比較。QS工作組利用圖譜闡明了CGMP規(guī)范（第210和211部分以及1978年CGMP規(guī)范序言）和其它各種質(zhì)量系統(tǒng)模型的關(guān)系，例如藥品生產(chǎn)檢查程序（例如基于系統(tǒng)的檢查程序）、環(huán)境保護(hù)局關(guān)于環(huán)境項(xiàng)目開發(fā)的質(zhì)量系統(tǒng)指南、ISO質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、其它的質(zhì)量出版物以及從監(jiān)管案例中得到的經(jīng)驗(yàn)等等。QS工作組得出的結(jié)論：盡管CGMP規(guī)范確實(shí)能夠提供巨大的靈活性，它們卻不

6、能清晰地涵蓋當(dāng)今質(zhì)量管理系統(tǒng)中的所有元素。 盡管CGMP規(guī)范和其它管理系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上和某些組成元素方面有某種程度的不同，但它們是非常類似的，并遵循相同的基本原則。例如，CGMP規(guī)范強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制，而越來(lái)越多的質(zhì)量系統(tǒng)除了強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制外，還強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理、質(zhì)量保證以及風(fēng)險(xiǎn)管理工具的使用。QS工作組判定，確切地調(diào)查CGMP規(guī)范和現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)元素在當(dāng)今制造業(yè)中如何整合在一起將非常有用。本指南也是這項(xiàng)調(diào)查的結(jié)果。B 指南的目標(biāo)本指南描述了一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)模型，如果該模型得到貫徹執(zhí)行，將使得企業(yè)建立和堅(jiān)持與CGMP規(guī)范一致的、完善的、現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)。本指南舉例說(shuō)明了模型中的元素是如何，以及在什么地方與C

7、GMP規(guī)范要求相適配。CGMP規(guī)范的內(nèi)在靈活性應(yīng)當(dāng)能夠確保制造商以一種適合其特殊運(yùn)作的方式來(lái)貫徹執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)。CGMP規(guī)范和完善的現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)所表達(dá)出來(lái)的價(jià)值觀是：質(zhì)量是產(chǎn)品不可或缺的一部分，僅僅依靠檢測(cè)并不能確保產(chǎn)品質(zhì)量。本指南旨在作為一架橋梁，將1978年的規(guī)范和我們對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)現(xiàn)行的理解聯(lián)系在一起。而且，作為FDA CGMP的一部分，發(fā)行本指南有如下原因：質(zhì)量系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)公眾和私人的共同目標(biāo)，即為患者和醫(yī)生提供高質(zhì)量的藥物。一個(gè)良好質(zhì)量系統(tǒng)的建立應(yīng)當(dāng)能夠減少（或防止）產(chǎn)品召回、退貨或者回收，以及缺陷產(chǎn)品流入市場(chǎng)。重要的是，CGMP規(guī)范與其它廣泛應(yīng)用的質(zhì)量管理系統(tǒng)在某種程度上是相對(duì)協(xié)調(diào)的，包括I

8、SO9000、非美國(guó)藥物質(zhì)量管理規(guī)程以及FDA自己的醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)范等。本指南的第一步就是要闡明CGMP規(guī)范和質(zhì)量管理系統(tǒng)之間的共同元素。隨著制藥業(yè)的全球化，以及藥品、生物合成產(chǎn)品的不斷增加，對(duì)涉及了不同地域以及不同產(chǎn)品類型間的質(zhì)量管理基本原則進(jìn)行整合是非常有意義的。FDA認(rèn)為，當(dāng)與制造過(guò)程、產(chǎn)品特點(diǎn)相結(jié)合，并且使用有效的風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí)，現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)能夠處理各種設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝的變更，而無(wú)需事先批準(zhǔn)的法規(guī)申請(qǐng)。擁有完善質(zhì)量系統(tǒng)和恰當(dāng)生產(chǎn)工藝的制藥企業(yè)能夠進(jìn)行多種類型的改進(jìn)。而且，一個(gè)有效的能夠降低制造風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量系統(tǒng)，可以減少FDA每次檢查的時(shí)間和檢查頻率。質(zhì)量系統(tǒng)能夠?yàn)椤霸O(shè)計(jì)的質(zhì)量”（

9、從研發(fā)階段到產(chǎn)品的整個(gè)生命周期所建立的質(zhì)量）、持續(xù)的改進(jìn)、以及藥物生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理提供必要的框架、?？紤]到操作的范圍、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性以及對(duì)有限資源的合理利用等重要因素，制藥企業(yè)采用的質(zhì)量系統(tǒng)要能夠根據(jù)特定的環(huán)境適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。C 指南適用范圍本指南適用于藥品制造商（成藥），包括CBER（生物藥品的評(píng)估研究中心）、CDER（藥品評(píng)估研究中心）和CVM（獸藥中心）管理的藥品，對(duì)這些制劑所對(duì)應(yīng)的藥物（包括活性藥物成分）生產(chǎn)企業(yè)可能也是有用的。本文件既不是要提出超出現(xiàn)行法規(guī)的新要求，也不是用來(lái)指導(dǎo)FDA檢查的指南。確切地說(shuō)，它是解釋如何執(zhí)行全面的質(zhì)量系統(tǒng)以幫助企業(yè)更好地符合21CFR第210和21

10、1部分的要求。QS工作組發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量系統(tǒng)的許多元素能夠把特定的CGMP要求聯(lián)系起來(lái)，但有些卻不能。管理當(dāng)局能夠遵從CGMP法規(guī)，F(xiàn)DA的檢查程序仍將集中在對(duì)這些法規(guī)的遵循性方面。D 指南的組織結(jié)構(gòu) 第IV部分是本指南最主要的部分，它描述的質(zhì)量系統(tǒng)模型是按照國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)來(lái)組織的，以此來(lái)向工業(yè)界提供一份熟悉的參考指引，模型的最主要部分包括：管理職責(zé)資源生產(chǎn)運(yùn)作評(píng)估活動(dòng)每一部分都分別對(duì)現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的關(guān)鍵元素都進(jìn)行了討論。當(dāng)某一元素與CGMP規(guī)范要求相關(guān)時(shí)，會(huì)特別指出這種聯(lián)系。在一些案例中，特定的CGMP法規(guī)討論會(huì)與之相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)元素更加詳細(xì)。在每部分結(jié)尾，會(huì)列表闡明該部分的質(zhì)量系統(tǒng)元素與特

11、定CGMP規(guī)范以及它們的關(guān)聯(lián)。本文件最后附有術(shù)語(yǔ)表。 CGMP和現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的概念有幾個(gè)概念是任何現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的討論中都非常關(guān)鍵的內(nèi)容。下面是幾個(gè)在整個(gè)指南中得到使用，與制藥生產(chǎn)相關(guān)的概念：A 質(zhì)量每種藥物都有符合設(shè)計(jì)的確定的特性、規(guī)格、純度和其它特征來(lái)確保藥物安全有效。在本指南中，“達(dá)到的質(zhì)量”一詞表示實(shí)現(xiàn)了藥物的這些特征。B 質(zhì)量設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)“質(zhì)量設(shè)計(jì)”意味著在研發(fā)階段設(shè)計(jì)和研究某種藥物以及相關(guān)的的制造工藝，以確保產(chǎn)品能夠在最終的制造工藝中持續(xù)地達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量。質(zhì)量設(shè)計(jì)與質(zhì)量系統(tǒng)相結(jié)合，為產(chǎn)品及工藝從藥物研發(fā)階段轉(zhuǎn)化到商業(yè)性生產(chǎn)以及研發(fā)后的變更和優(yōu)化等提供一個(gè)合理的框架。當(dāng)作為一個(gè)整體理

12、解時(shí)，CGMP規(guī)范是質(zhì)量設(shè)計(jì)概念的具體表現(xiàn)。本指南描述了這些元素是如何相互配合適應(yīng)的。C 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是有效的質(zhì)量系統(tǒng)框架內(nèi)一個(gè)有價(jià)值的元素。例如，它能夠指導(dǎo)設(shè)定和評(píng)估藥品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)和工藝參數(shù)，評(píng)估并降低工藝和標(biāo)準(zhǔn)變更帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，確定CAPA的范圍。D CAPA（糾偏和預(yù)防措施）CAPA是CGMP規(guī)范中大家所熟悉的一個(gè)概念，它聚焦于對(duì)偏差的調(diào)查、理解和糾偏，并防止其再次發(fā)生。本指南介紹的質(zhì)量系統(tǒng)模型中的CAPA包括三個(gè)獨(dú)立的概念：對(duì)具體問(wèn)題的補(bǔ)救性整改。對(duì)糾偏措施進(jìn)行溯源分析，用以幫助理解偏差產(chǎn)生的原因，并預(yù)防類似問(wèn)題的再次發(fā)生。預(yù)防措施，以避免類似潛在問(wèn)題的再次發(fā)生。E 變更控制

13、變更控制是CGMP規(guī)范中另一個(gè)大家熟悉的概念，它集中在對(duì)變更的控制上，以預(yù)防產(chǎn)生非預(yù)期的結(jié)果。CGMP規(guī)范主要是通過(guò)制定質(zhì)量控制部門的責(zé)任來(lái)約束變更控制。某些主要的變更（如改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程等、關(guān)鍵的產(chǎn)品特性或生物利用度的變更等）需要有調(diào)整文件，并事先得到法規(guī)部分的批準(zhǔn)（21CFR第314.70、514.8和601.12章節(jié)）有效的變更控制活動(dòng)（如質(zhì)量計(jì)劃，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)和程序進(jìn)行修訂的控制）是任何一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)的關(guān)鍵組成。在本指南中，變更意味著創(chuàng)造一個(gè)可以調(diào)整的環(huán)境來(lái)鼓勵(lì)持續(xù)的改進(jìn)，也就是授權(quán)企業(yè)在服從法規(guī)的基礎(chǔ)上，基于生產(chǎn)過(guò)程所使用物料的可變性以及在產(chǎn)品生命周期中獲知識(shí)所帶來(lái)的工藝改進(jìn)，進(jìn)行

14、合法的變更。F 質(zhì)量部門很多現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)概念與CGMP規(guī)范非常接近（參見文中圖表）?，F(xiàn)在的工廠在實(shí)際中如GMP管理所規(guī)定一樣，通常將質(zhì)量控制部門（QCU）的職責(zé)劃分到質(zhì)量控制QC和質(zhì)量保證QA。質(zhì)量控制QC涉及：（1） 評(píng)估入庫(kù)物料、容器、密封材料、標(biāo)簽、中間品和最終成品的適用性；（2） 評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程的表現(xiàn)，以確保產(chǎn)品符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和限度；（3） 決定每批擬放行產(chǎn)品的可接受性。QA的職責(zé)主要包括：（1） 審核和批準(zhǔn)所有與生產(chǎn)和維護(hù)相關(guān)的程序；（2） 審核相關(guān)記錄；（3） 審計(jì)、進(jìn)行趨勢(shì)分析并進(jìn)行評(píng)估。本指南中使用“質(zhì)量部門QU”一詞用來(lái)反映現(xiàn)在的慣例，并且與第210.3（b）（15）部分CG

15、MP的定義相一致?！百|(zhì)量部門QU”的概念也與現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)一致，確保與系統(tǒng)相關(guān)的各種活動(dòng)被恰當(dāng)?shù)赜?jì)劃、批準(zhǔn)、執(zhí)行和監(jiān)控。CGMP規(guī)范特別指定了QC在創(chuàng)造、監(jiān)控和執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)中的權(quán)威性，但這些活動(dòng)不能替代或者妨礙生產(chǎn)人員在形成產(chǎn)品質(zhì)量中的日常職責(zé)。QU不應(yīng)當(dāng)承擔(dān)生產(chǎn)企業(yè)組織中其它部門的職責(zé)，如生產(chǎn)人員、工程師和研發(fā)科學(xué)家所承擔(dān)的責(zé)任。生產(chǎn)人員和QU在生產(chǎn)保證質(zhì)量的產(chǎn)品過(guò)程中都起關(guān)鍵作用。CGMP指定的QU其它職責(zé)與現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的一致（第211.22部分）：確保在生產(chǎn)操作過(guò)程中能圓滿地執(zhí)行和完成控制。確保包括委托合同工廠在內(nèi)的企業(yè)所制定的程序和標(biāo)準(zhǔn)是恰當(dāng)?shù)模⒈蛔駨?。批?zhǔn)或拒絕入庫(kù)原料、中控物

16、料和最終成品。審核生產(chǎn)記錄，對(duì)任何原因不明的偏差進(jìn)行調(diào)查。對(duì)于一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)，很容易理解產(chǎn)品和工藝的研發(fā)部、生產(chǎn)部和QU是相互獨(dú)立的。在一個(gè)非常有限的環(huán)境中，一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體可以同時(shí)執(zhí)行生產(chǎn)和質(zhì)量的職能。該個(gè)體仍具有所有的控制和審核生產(chǎn)結(jié)果的職責(zé)，以確保產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，建議由另外一個(gè)經(jīng)過(guò)授權(quán)的、不涉及生產(chǎn)的個(gè)體對(duì)QU活動(dòng)進(jìn)行額外的、周期性的審核。G 六系統(tǒng)檢查模式FDA檢察員在進(jìn)行檢查時(shí)，是按照FDA藥品生產(chǎn)檢查程序進(jìn)行的，該程序是一種基于系統(tǒng)的檢查方法，與本指南中介紹的完善的質(zhì)量系統(tǒng)模型非常一致。下圖說(shuō)明了六個(gè)系統(tǒng)間的關(guān)系：質(zhì)量系統(tǒng)和五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)。質(zhì)量系統(tǒng)是五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的基礎(chǔ)，他

17、們相互交叉、相互作用。本指南的質(zhì)量系統(tǒng)并不把五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)看作獨(dú)立的單位，而是把它們整合到模型中恰當(dāng)?shù)牟糠帧Ｄ切┦煜ち鶄€(gè)系統(tǒng)檢查方法的人會(huì)看到兩者在組織上的區(qū)別，然而他們的內(nèi)部聯(lián)系顯而易見?；谙到y(tǒng)的檢查程序，其重要的主題之一是你必須有能力來(lái)判斷每個(gè)系統(tǒng)是否處于受控狀態(tài)。本指南介紹的質(zhì)量系統(tǒng)也是幫助企業(yè)使各系統(tǒng)處于受控狀態(tài)。質(zhì) 量 系 統(tǒng)生 產(chǎn) 系 統(tǒng)儀器和設(shè)備實(shí) 驗(yàn) 室 控 制物 料 控 制包裝和 標(biāo) 簽IV 質(zhì)量系統(tǒng)模型 本部分目的是介紹藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的一種模型，以幫助企業(yè)更好地符合CGMP。需要指出的是，要實(shí)現(xiàn)一個(gè)有效質(zhì)量系統(tǒng)需要在時(shí)間和資源上投入巨額資金。然而，我們相信執(zhí)行一個(gè)有效質(zhì)

18、量系統(tǒng)的長(zhǎng)期收益將遠(yuǎn)大于投資。 本部分介紹的全面質(zhì)量系統(tǒng)，如果得到正確的貫徹，將為始終如一地生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品提供可能性。模型和CGMP的聯(lián)系將在合適的地方標(biāo)注出來(lái)。每部分的結(jié)尾列有表格展示特定的CGMP是如何與質(zhì)量系統(tǒng)模型元素聯(lián)系的。如同前面解釋的那樣，許多質(zhì)量系統(tǒng)元素與CGMP密切相關(guān)。需要強(qiáng)調(diào)的是，本指南并沒(méi)有提出新的法規(guī)要求，目的是為企業(yè)推薦一種質(zhì)量系統(tǒng)模型，以幫助企業(yè)更好的符合CGMP。FDA監(jiān)管和檢查的范圍仍集中在特定的CGMP上。模型將從下列四個(gè)主要要素進(jìn)行討論責(zé)任管理資源生產(chǎn)運(yùn)作評(píng)估活動(dòng) 下面將分別討論現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)中的這些特定元素。當(dāng)模型中的元素與CGMP有聯(lián)系時(shí)，會(huì)將這

19、種聯(lián)系標(biāo)注出來(lái)。A 管理責(zé)任現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)模型要求在質(zhì)量系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和管理方面，管理者要扮演重要角色，例如，管理者具有為特定組織建立恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的職責(zé)。管理者的根本職能是為質(zhì)量系統(tǒng)的成功運(yùn)轉(zhuǎn)提供所需的領(lǐng)導(dǎo)權(quán)。本部分描述了管理者在開發(fā)、執(zhí)行和管理全面質(zhì)量系統(tǒng)中的角色。與CGMP內(nèi)容有交叉部分（見結(jié)尾表格處）。1 授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)在一個(gè)完善的現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)中，高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)當(dāng)明確在開發(fā)和維持質(zhì)量系統(tǒng)中的責(zé)任，質(zhì)量系統(tǒng)計(jì)劃應(yīng)當(dāng)與企業(yè)的戰(zhàn)略規(guī)劃相配合。以確保該系統(tǒng)是企業(yè)任務(wù)和質(zhì)量策略的一部分。例如，質(zhì)量系統(tǒng)部門通常與其他部門享有同等地位。質(zhì)量系統(tǒng)的人員要有效地與生產(chǎn)活動(dòng)相融合，并參與到這些活動(dòng)中，

20、例如，對(duì)缺陷的調(diào)查，高層管理者擬定執(zhí)行重點(diǎn)并制定行動(dòng)計(jì)劃。所有的管理者應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)操作提供支持。積極參與系統(tǒng)的涉及、執(zhí)行、監(jiān)控，包括對(duì)系統(tǒng)的審核（見IV.A.5部分）。支持質(zhì)量系統(tǒng)運(yùn)作的持續(xù)改進(jìn)。提供必需的資源。對(duì)于一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境，所有管理者都應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)提供有力的明確的支持，并確保本系統(tǒng)貫徹于整個(gè)組織（如多部門的交叉）。全體管理者應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)在企業(yè)所有層次上對(duì)質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行內(nèi)部交流。應(yīng)在研發(fā)、法規(guī)事務(wù)、生產(chǎn)和QU等人員間，任何必要時(shí)與管理層，就對(duì)質(zhì)量有影響的事情進(jìn)行交流。2 構(gòu)建組織當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)時(shí)，管理者具有建立組織結(jié)構(gòu)的責(zé)任，要確保所賦予的權(quán)利和責(zé)任能保證生產(chǎn)、質(zhì)量和管理

21、活動(dòng)以生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。高層領(lǐng)導(dǎo)具有確保企業(yè)的組織結(jié)構(gòu)以文件形式記錄的責(zé)任。所有的管理者都有責(zé)任和雇員就其在系統(tǒng)內(nèi)的角色、責(zé)任、權(quán)利進(jìn)行溝通，并確保這種溝通清晰明確，充分得到理解，要明確界定和理解他們間的相互作用。同時(shí)，組織機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定某個(gè)人具有調(diào)查、解決問(wèn)題的責(zé)任和權(quán)利。通常，需有一名高層管理者負(fù)責(zé)管理質(zhì)量系統(tǒng)，如此才能確保組織機(jī)構(gòu)能夠?qū)|(zhì)量問(wèn)題迅速反饋。3 建立符合要求的質(zhì)量系統(tǒng)一個(gè)全面現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)能夠幫助企業(yè)在藥品安全性、一致性、濃度、質(zhì)量和純度方面遵從CGMP規(guī)范。在質(zhì)量系統(tǒng)模型下，管理當(dāng)局建議，高層領(lǐng)導(dǎo)要確保所設(shè)計(jì)、執(zhí)行的紅字兩系統(tǒng)要能夠提供一個(gè)清晰的組織結(jié)構(gòu)指南，并且要便于系

22、統(tǒng)的問(wèn)題評(píng)估。例如，按照模型，當(dāng)指定組織系統(tǒng)執(zhí)行文件時(shí)，需要強(qiáng)調(diào)下列內(nèi)容：質(zhì)量系統(tǒng)的范圍，包括任何外購(gòu)（將IV.B.4）所要遵從的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表明質(zhì)量系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和目標(biāo)的企業(yè)方針（見IV.A.4）建立和維護(hù)質(zhì)量系統(tǒng)的程序建議在現(xiàn)代化的質(zhì)量系統(tǒng)方式下，建立使變更程序以受控方式進(jìn)行的一種正式程序。同時(shí)推薦，在質(zhì)量系統(tǒng)下操作時(shí)，企業(yè)要制定并以文件形式記錄控制程序，完成、獲得、保護(hù)包括數(shù)據(jù)在內(nèi)的記錄，并進(jìn)行存檔，以便為生產(chǎn)操作和質(zhì)量活動(dòng)提供證據(jù)。這種方法和CGMP規(guī)范一致，需要企業(yè)建立標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)劃和程序，進(jìn)行科學(xué)、合理、恰當(dāng)?shù)臅婵刂?，并以此指?dǎo)生產(chǎn)操作和質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)，確保這些指令是準(zhǔn)確的、經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)膶徍撕团鷾?zhǔn)

23、的，并得到實(shí)行。（見CGMP第211.22(c) 和(d)部分）。4 建立方針政策、目標(biāo)和計(jì)劃在現(xiàn)代質(zhì)量管理系統(tǒng)中的方針、目標(biāo)和計(jì)劃為高層管理者提供了一種途徑，使其可以向組織的各個(gè)層級(jí)表述他們對(duì)質(zhì)量的遠(yuǎn)景和承諾。在質(zhì)量系統(tǒng)下，高層管理者應(yīng)當(dāng)將其對(duì)質(zhì)量強(qiáng)有力的承諾融入使命。高層管理者應(yīng)當(dāng)制定和使命結(jié)合在一起的質(zhì)量政策，做出符合要求和提高質(zhì)量系統(tǒng)的承諾、提出目標(biāo)以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量方針。在質(zhì)量系統(tǒng)下，制定有關(guān)的質(zhì)量方針，并就此與員工和合同商（如果有）相互交流溝通，被他們理解，并在需要時(shí)進(jìn)行修訂。質(zhì)量系統(tǒng)中的管理者應(yīng)當(dāng)詳細(xì)制定質(zhì)量目標(biāo)以便于質(zhì)量方針的實(shí)施。高層管理者應(yīng)當(dāng)確保質(zhì)量目標(biāo)是由組織的最高層（需要時(shí)其他

24、層次的管理者也可參與）通過(guò)正式的質(zhì)量計(jì)劃程序制訂出來(lái)的。典型的，質(zhì)量目標(biāo)是與企業(yè)的戰(zhàn)略計(jì)劃相配合的。質(zhì)量系統(tǒng)會(huì)尋求確保管理者以必要的資源達(dá)到目標(biāo)，并建立可以日常監(jiān)測(cè)的可度量的目標(biāo)。在質(zhì)量系統(tǒng)下，管理者利用質(zhì)量計(jì)劃確定和分配資源，詳細(xì)界定達(dá)成質(zhì)量目標(biāo)的方法。質(zhì)量系統(tǒng)計(jì)劃應(yīng)當(dāng)以文件形式記錄，并就此與員工交流，以確保他們清楚理解他們的操作活動(dòng)是與戰(zhàn)略和質(zhì)量目標(biāo)相融合的。5 系統(tǒng)審核系統(tǒng)審核是確保全面質(zhì)量系統(tǒng)的持續(xù)適用性、充分性和有效性方面的關(guān)鍵元素。在質(zhì)量系統(tǒng)下，高層管理者應(yīng)當(dāng)根據(jù)時(shí)間計(jì)劃表對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的運(yùn)作進(jìn)行審核。這種審核通常包括對(duì)生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品和客戶需求（在本部分，客戶指產(chǎn)品的接受者，產(chǎn)品指客戶

25、某種貨物或提供的服務(wù)）的評(píng)估。審核至少應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：質(zhì)量方針和目標(biāo)的正確性自檢和其他評(píng)估活動(dòng)的結(jié)果包括投訴在內(nèi)的客戶反饋數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析結(jié)果以前管理自檢所引發(fā)的后續(xù)行動(dòng)防止?jié)撛趩?wèn)題或問(wèn)題再次發(fā)生的預(yù)防措施任何可能影響質(zhì)量系統(tǒng)的商業(yè)運(yùn)作和企業(yè)環(huán)境的變更（例如運(yùn)作的模式和規(guī)模）符合客戶需求的產(chǎn)品特征當(dāng)制定和執(zhí)行一個(gè)新的質(zhì)量系統(tǒng)時(shí)，與成熟系統(tǒng)相比，審核應(yīng)當(dāng)更加頻繁。質(zhì)量系統(tǒng)除了預(yù)定的審核，還應(yīng)當(dāng)在管理會(huì)議上被納為固定議程。此外，通過(guò)組織外部有相應(yīng)資質(zhì)的資源進(jìn)行定期的審核，對(duì)評(píng)估系統(tǒng)的適用性和有效性也是非常有用的。審核結(jié)果通常包括：對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)和相關(guān)質(zhì)量程序的改進(jìn)對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的改進(jìn)資源的重新分配在

26、質(zhì)量系統(tǒng)下，要記錄管理審核結(jié)果。利用有效的整改和預(yù)防措施以及變更程序來(lái)執(zhí)行有計(jì)劃的行動(dòng)。下表列舉了CGMP與本節(jié)質(zhì)量系統(tǒng)模型特定元素的聯(lián)系。企業(yè)應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)確保它們符合要求。B資源 對(duì)資源的合理分配是制定全面質(zhì)量系統(tǒng)和符合CGMP規(guī)范的關(guān)鍵。本部分討論的就是在制定、執(zhí)行和管理符合CGMP規(guī)范的完善質(zhì)量系統(tǒng)中資源的作用。1綜合配置在全面的質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)和生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行有效的資源配置。本模型中，高層管理者或者被指定者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供足夠的資源。 提供恰當(dāng)?shù)膹S房和設(shè)備并進(jìn)行了維護(hù)，以持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 獲得和接收符合預(yù)期用途的原料。 對(duì)物料進(jìn)行加工以生產(chǎn)出最終的成品藥。 最終

27、產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所需要的資源，包括樣品的收集、貯存和過(guò)程中測(cè)試、穩(wěn)定性以及留樣等。2人員提高高層管理者應(yīng)當(dāng)支持解決問(wèn)題和溝通的企業(yè)文化。管理者應(yīng)當(dāng)創(chuàng)造一個(gè)重視員工提議、根據(jù)改進(jìn)建議有所行動(dòng)以獲得提高的環(huán)境，并籍此鼓勵(lì)溝通。管理者同時(shí)應(yīng)當(dāng)建立跨部門的小組來(lái)分享改進(jìn)工藝和程序的想法。在質(zhì)量體系中，應(yīng)當(dāng)按照操作活動(dòng)的類型和潛在風(fēng)險(xiǎn)，授權(quán)員工進(jìn)行生產(chǎn)操作。在該系統(tǒng)下，管理者應(yīng)當(dāng)詳細(xì)界定每個(gè)工作崗位所應(yīng)當(dāng)具備的資格，以確保每個(gè)員工都被賦予了合適的職責(zé)。員工應(yīng)當(dāng)了解他們的活動(dòng)對(duì)產(chǎn)品和消費(fèi)者的影響。盡管QU人員不能承擔(dān)其他部門的職責(zé)，但他們的選拔應(yīng)基于擁有合適的科學(xué)和技術(shù)理解力、產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的知識(shí)和/或具

28、體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力，這樣才能保證恰當(dāng)?shù)穆男匈|(zhì)量職責(zé)（質(zhì)量系統(tǒng)的這種特性在CGMP規(guī)范中同樣存在，具體的表述為特定的資質(zhì)，比如教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)或其他相關(guān)內(nèi)容（見§21125(a)和(b)）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，持續(xù)培訓(xùn)是確保員工精通崗位運(yùn)作和對(duì)CGMP規(guī)范深入了解的關(guān)鍵。典型的質(zhì)量培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量政策、生產(chǎn)工藝、工作程序、與操作活動(dòng)相關(guān)的書面指令、產(chǎn)品服務(wù)、質(zhì)量系統(tǒng)和期望的企業(yè)文化（例如團(tuán)隊(duì)建設(shè)、交流溝通、變革、行為）。在質(zhì)量系統(tǒng)（和CGMP規(guī)范）下，培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)集中于對(duì)員工特定崗位作用和相關(guān)CGMP規(guī)范要求的培訓(xùn)。在質(zhì)量系統(tǒng)下，管理者應(yīng)當(dāng)建立包括下列內(nèi)容在內(nèi)的培訓(xùn)程序：對(duì)培訓(xùn)需求的評(píng)估為滿足這些需

29、求提供相應(yīng)培訓(xùn)對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估培訓(xùn)和或再培訓(xùn)的文件化當(dāng)在全面質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境下運(yùn)行時(shí)，管理者核實(shí)通過(guò)培訓(xùn)獲得的技能能夠在日常操作中得到執(zhí)行，這是非常重要的。3廠房和設(shè)備在質(zhì)量系統(tǒng)下，對(duì)制藥學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)因素和與產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝等熟知的技術(shù)專家（如工程師、研發(fā)科學(xué)家）應(yīng)對(duì)明確規(guī)定特定廠房和設(shè)備的需求負(fù)責(zé)。在CGMP規(guī)范下，應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)，以防止交叉污染和混淆（§211.63、211.67、211.68）。注意：CGMP規(guī)范要求的校準(zhǔn)和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)比其他大多數(shù)非制藥業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)模型的標(biāo)準(zhǔn)要高。CGMP規(guī)范對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)設(shè)備給予了同等程度的強(qiáng)調(diào)，而大多數(shù)質(zhì)量系統(tǒng)僅僅集中在檢驗(yàn)設(shè)

30、備上（§211.160、211.63、211.67和211.68）。4對(duì)外包工作的控制外包設(shè)計(jì)雇傭第二方按照合同規(guī)定進(jìn)行本應(yīng)是企業(yè)內(nèi)部職責(zé)一部分的運(yùn)作程序。例如，企業(yè)雇傭第二方進(jìn)行包裝和帖簽或進(jìn)行CGMP規(guī)范培訓(xùn)。質(zhì)量系統(tǒng)要求合同（質(zhì)量協(xié)議）要清楚描述材料或服務(wù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的責(zé)任和溝通機(jī)制。在質(zhì)量系統(tǒng)下，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在簽訂合同前確認(rèn)合同工廠的資質(zhì)。合同工廠的員工應(yīng)當(dāng)受到足夠的培訓(xùn)，并在他們的質(zhì)量系統(tǒng)監(jiān)控之下，合同工廠和企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)一致。關(guān)鍵是，合同工廠和管理者應(yīng)當(dāng)熟悉合同中的特殊要求。而在CGMP要求中，企業(yè)QU具有批準(zhǔn)或者拒絕所提供的產(chǎn)品或服務(wù)的職責(zé)。下表表明了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系

31、統(tǒng)模型中本節(jié)內(nèi)容大部分都是一致的，但是企業(yè)還是應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)確保它們的遵從性。與資源相關(guān)的21CFR CGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素引用的法規(guī)1.綜合配置2.人員提高資格：§211.25(a)員工數(shù)量：§211.25(c)員工培訓(xùn)：§211.25(a-b)3.廠房和設(shè)備廠房和設(shè)施：§211.22(b)、211.28(c)、211.42-211.58、211.173設(shè)備：§211.63-211.72、211.105、211.160(b)(4)、211.182實(shí)驗(yàn)室設(shè)備：§211.22(b)4.對(duì)外包工作的控制顧問(wèn)：§211.34

32、外包：§211.22(a)C生產(chǎn)制造CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)在生產(chǎn)制造方面存在顯著的重疊。有必要再次強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA的執(zhí)行程序和檢查范圍以CGMP規(guī)范為基礎(chǔ)。當(dāng)本部分質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)容與CGMP規(guī)范不相互關(guān)聯(lián)時(shí)，建議廠家遵從CGMP規(guī)范。本部分的語(yǔ)言是按照藥品制造業(yè)的環(huán)境來(lái)描述的。1產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開發(fā)和文件化在現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的制造環(huán)境中，生產(chǎn)產(chǎn)品的顯著特征從設(shè)計(jì)到運(yùn)輸都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，并應(yīng)當(dāng)對(duì)所有的變更進(jìn)行控制。而且，質(zhì)量和制造工藝、程序以及針對(duì)它們的變更，必須要進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定、批準(zhǔn)和控制（§211.100）。重要的是建立產(chǎn)品設(shè)計(jì)和變更的職責(zé)。文件化的工藝、相關(guān)控制和對(duì)生產(chǎn)工藝

33、的變更有助于識(shí)別變異性的來(lái)源。文件包括：使用的資源和設(shè)備工藝規(guī)程確認(rèn)按需對(duì)工藝流程進(jìn)行保持和更新的責(zé)任人關(guān)鍵變量的識(shí)別和控制質(zhì)量控制措施、必要數(shù)據(jù)的收集、監(jiān)控、對(duì)產(chǎn)品和工藝的恰當(dāng)控制。 包括操作范圍和接受標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的所有驗(yàn)證活動(dòng) 對(duì)工藝、功能或人員相關(guān)的影響如本文第.A部分討論的，模型要求管理者確保產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和工藝參數(shù)是由恰當(dāng)?shù)募夹g(shù)專家所確定的（如工程師、研發(fā)科學(xué)家）。在藥物制造業(yè)環(huán)境中，專家要熟知制藥學(xué)、設(shè)備、設(shè)施、工藝類型以及原料和工藝的變化將如何最終影響成品等。包裝和帖簽控制是藥物制造過(guò)程的關(guān)鍵步驟，在質(zhì)量系統(tǒng)模型中沒(méi)有特別強(qiáng)調(diào)。但管理當(dāng)局建議企業(yè)參照§211.G部分的包裝和帖簽控

34、制規(guī)范-該部分與現(xiàn)代化的質(zhì)量系統(tǒng)一致-FDA建議，作為工藝設(shè)計(jì)的一部分，在商品化生產(chǎn)前，對(duì)包裝和帖簽過(guò)程中所有流程的控制都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并以書面形式文件化。文件要概述質(zhì)量控制活動(dòng)和責(zé)任崗位。應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品商業(yè)化之前確定包裝和帖簽材料的標(biāo)準(zhǔn)和控制。不同產(chǎn)品的標(biāo)簽，其特征要能顯著區(qū)分，如以不同規(guī)格進(jìn)行銷售的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)預(yù)防貼錯(cuò)標(biāo)簽，避免由此產(chǎn)生的產(chǎn)品召回。2檢查輸入在現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)模型中，“輸入（input）”包括流入最終產(chǎn)品的所有物料，不管該物料是購(gòu)買的還是企業(yè)生產(chǎn)的?！霸希╩aterial）”包括各種成分（例如藥物組份、工藝用水和氣體）、容器和鎖扣。全面質(zhì)量系統(tǒng)將確保所有投入的原料都是可靠的，因此

35、要對(duì)原料的接收、生產(chǎn)、貯存和所有投入物料的使用建立質(zhì)量控制。CGMP規(guī)范要求生產(chǎn)使用物料的放行不是檢驗(yàn)就是分析報(bào)告書（供應(yīng)商）加鑒別分析（§211.84）。在CGMP規(guī)范序言中對(duì)這些要求進(jìn)行了明確的解釋。序言陳述了通過(guò)檢測(cè)或檢查與供應(yīng)商的分析報(bào)告書比較，可以驗(yàn)證物料的可靠性。應(yīng)當(dāng)對(duì)原料進(jìn)行充分的初次檢測(cè)以建立可靠性和有計(jì)劃的周期性再評(píng)價(jià)。作為物料采購(gòu)控制的必要元素，建議對(duì)接受和拒絕物料進(jìn)行數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析以得到供應(yīng)商能力的更多信息。質(zhì)量系統(tǒng)同時(shí)要求對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的周期性審查。在審查時(shí)，生產(chǎn)商可以觀察供應(yīng)商進(jìn)行的檢測(cè)以確定其提供檢驗(yàn)報(bào)告書的可靠性。為確?？煽啃允强沙掷m(xù)的，審查也應(yīng)

36、當(dāng)包括對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量系統(tǒng)的系統(tǒng)性審查。建議采用組合方法（如通過(guò)對(duì)供貨的檢測(cè)和供應(yīng)商審計(jì)來(lái)確認(rèn)供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，如果不進(jìn)行全檢，審查應(yīng)當(dāng)涵蓋供應(yīng)商的檢測(cè)分析（§211.84(d)(2)仍要求進(jìn)行特定的鑒別試驗(yàn)）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)建立程序來(lái)確保物料是從有資格的來(lái)源獲得的（對(duì)申請(qǐng)和得到許可的產(chǎn)品而言，在提交文件中某些來(lái)源是特定的）。還要建立一些由企業(yè)設(shè)備生產(chǎn)的物料包括接受、使用或拒絕和分配的程序（如純化水）。應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)這些內(nèi)部物料的系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、維護(hù)、確認(rèn)和驗(yàn)證，以確保這些物料符合各自的接受標(biāo)準(zhǔn)。另外，建議通過(guò)變更控制系統(tǒng)（某些變更需要QU的審核和批準(zhǔn)（§211.

37、100(a)）來(lái)對(duì)物料進(jìn)行變更（如標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商或物料處理）。同樣重要的是建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)南到y(tǒng)以應(yīng)對(duì)供應(yīng)商提供物料的變化，這樣可以對(duì)工藝進(jìn)行必要的調(diào)整并預(yù)防發(fā)生預(yù)期外的結(jié)果。3運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)控 執(zhí)行一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)方法的重要目的就是使生產(chǎn)商能夠更加正確高效地驗(yàn)證、執(zhí)行和監(jiān)控操作（§211.100（a），并保證控制是科學(xué)合理的。規(guī)程和工藝參數(shù)的建立、遵循、測(cè)定和文件化，目的是客觀評(píng)估操作是否符合設(shè)計(jì)、產(chǎn)品性能是否符合目的。在全面質(zhì)量系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品和工藝控制進(jìn)行設(shè)計(jì)以確保成品具有標(biāo)示的特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度（參見如211.100（a）等部分）。 在現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中，產(chǎn)品研究階段所建立的設(shè)計(jì)概

38、念通常經(jīng)過(guò)工藝試驗(yàn)和逐步改進(jìn)發(fā)展為商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)管理能幫助鑒別工藝薄弱或高風(fēng)險(xiǎn)的范圍以及影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特征的因素，所有這些都要加大審查力度。FDA建議通過(guò)規(guī)模放大研究來(lái)證實(shí)基本合理的設(shè)計(jì)能夠完全實(shí)現(xiàn)。一個(gè)充分完整的生產(chǎn)是應(yīng)該在商業(yè)生產(chǎn)之前建立。以合理的設(shè)計(jì)（見IV.C.1）和可靠方法進(jìn)行。2從研究階段轉(zhuǎn)移到商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝轉(zhuǎn)移時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)能夠?qū)ιa(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果一致的批次能夠提供初步證據(jù)，即設(shè)計(jì)的工藝能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量預(yù)期的產(chǎn)品。充分的檢測(cè)數(shù)據(jù)將會(huì)為新工藝的性能以及持續(xù)的改進(jìn)提供必要信息。能夠持續(xù)檢測(cè)和控制的現(xiàn)代設(shè)備可以進(jìn)一步加強(qiáng)知識(shí)基礎(chǔ)。盡管最初的商業(yè)批次能夠提供證據(jù)支持工

39、藝的有效性和一致性，但在質(zhì)量系統(tǒng)中，“整個(gè)產(chǎn)品生命周期”仍然需要應(yīng)當(dāng)通過(guò)建立持續(xù)的改進(jìn)機(jī)制。因此，與質(zhì)量系統(tǒng)方法一致，工藝驗(yàn)證不是一次性的事件，而是持續(xù)貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期的活動(dòng)。 在商業(yè)化生產(chǎn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)，使工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)更加明顯。（CGMP規(guī)范§211.180要求對(duì)記錄進(jìn)行審查和評(píng)估以確定是否需要變更。這些記錄包含的數(shù)據(jù)和信息，有利于深入了解產(chǎn)品的控制狀態(tài)。變更控制系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)為工藝合理改進(jìn)的迅速貫徹提供可靠機(jī)制。）在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)遵從書面程序，要證明由此產(chǎn)生的偏差是合理的，并有文件證明（CGMP規(guī)范也這樣要求，見§211.100（b），以確保生產(chǎn)商能夠追溯產(chǎn)品歷史，適

40、當(dāng)?shù)卣摷叭藛T、物料和設(shè)備，文件按時(shí)間順序排列，而且產(chǎn)品放行的流程是完整的并有記錄。CGMP規(guī)范（§211.100）和質(zhì)量系統(tǒng)模型要求對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中能夠引起變異的關(guān)鍵工藝進(jìn)行監(jiān)控。例如：必須有第二個(gè)人來(lái)核實(shí)的工藝步驟（§211.188）?？梢杂媒?jīng)過(guò)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來(lái)執(zhí)行工藝。在生產(chǎn)的每一個(gè)階段都要同時(shí)準(zhǔn)備批生產(chǎn)記錄（§211.100（b）。當(dāng)時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量重要時(shí)，盡管能夠?qū)ιa(chǎn)時(shí)間進(jìn)行限定（CGMP強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，見§211.111），但生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)有能力利用在線參數(shù)建立生產(chǎn)控制，這些參數(shù)是以實(shí)時(shí)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)設(shè)備測(cè)定的預(yù)期工藝終點(diǎn)為基礎(chǔ)的（例如混合至混勻vs混合

41、10分鐘）。生產(chǎn)程序應(yīng)當(dāng)是合理的，應(yīng)當(dāng)能夠預(yù)防非無(wú)菌產(chǎn)品的成品中含致病微生物，無(wú)菌產(chǎn)品的成品有微生物污染。應(yīng)當(dāng)對(duì)無(wú)菌藥品的滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證（§211.113（b）。生產(chǎn)過(guò)程必須符合工藝參數(shù)，生產(chǎn)過(guò)程中的物料必須符合其接受標(biāo)準(zhǔn)或限度（§211.110（b）和（c）以保證成品最終能滿足接受標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量系統(tǒng)下，可以采用選擇的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估工藝或產(chǎn)品的質(zhì)量。而且，數(shù)據(jù)的收集可以提供一種鼓勵(lì)和分析潛在的改進(jìn)建議的方法。質(zhì)量系統(tǒng)要求生產(chǎn)商發(fā)展監(jiān)控、測(cè)定和分析操作的程序（包括分析方法和/或統(tǒng)計(jì)技術(shù)）。由于檢測(cè)的局限性，對(duì)過(guò)程的監(jiān)控很重要。從研發(fā)到商業(yè)化產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，可以持續(xù)積累對(duì)產(chǎn)品的

42、知識(shí)。通過(guò)管理完善的質(zhì)量系統(tǒng)和重大的預(yù)料之外的變異進(jìn)行檢測(cè)可以被發(fā)現(xiàn)并得到調(diào)整。隨經(jīng)驗(yàn)的增加對(duì)工藝的理解逐步加深，并且可以幫助確定變更何時(shí)能導(dǎo)致持續(xù)改進(jìn)。當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮如下內(nèi)容：數(shù)據(jù)收集方法是否有文件證明？在產(chǎn)品周期的什么階段進(jìn)行數(shù)據(jù)收集？數(shù)據(jù)測(cè)量和監(jiān)測(cè)的工作如何分配，分配給誰(shuí)？何時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)估（如趨勢(shì)分析）（見IV.D.1）？應(yīng)當(dāng)收集什么記錄？現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)方法要求當(dāng)數(shù)據(jù)分析或其它信息顯示需要進(jìn)行改進(jìn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)變更控制進(jìn)行授權(quán)。對(duì)已建立的工藝進(jìn)行變更必須是受控的，文件化的，以確保成品符合預(yù)期特征（§211.110（a）。制藥業(yè)的變更控制在CGMP規(guī)范中更加

43、詳細(xì)。在研究工藝變更時(shí)，保持對(duì)工藝設(shè)計(jì)和產(chǎn)品的了解很重要。如果在工藝實(shí)踐中遇到了主要的設(shè)計(jì)問(wèn)題，企業(yè)可能想重新審核生產(chǎn)廠商（§211.42）、生產(chǎn)設(shè)備（§211.63）、生產(chǎn)和控制程序（§211.100）、實(shí)驗(yàn)室控制的設(shè)計(jì)是否充分。當(dāng)執(zhí)行變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)通過(guò)監(jiān)控和評(píng)估那些基于工藝的理解可能受影響的特性因素來(lái)確認(rèn)變更的效果。這種方法使得變更所采取的步驟和變更對(duì)工藝的影響得到系統(tǒng)的考慮。風(fēng)險(xiǎn)分析的應(yīng)用能夠方便評(píng)估變更的潛在影響。變更效果的評(píng)估需要對(duì)后續(xù)批次額外的檢測(cè)或檢驗(yàn)（例如額外的在線檢測(cè)或額外的穩(wěn)定性研究）。如果貫徹和堅(jiān)持本指南的質(zhì)量系統(tǒng)元素，將會(huì)幫助企業(yè)管理變更，并

44、對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行持續(xù)的改進(jìn)。在質(zhì)量系統(tǒng)方法下，必須有操作程序，以確保檢測(cè)結(jié)果的精確性。超出標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果可能是由于試驗(yàn)或生產(chǎn)問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)對(duì)此進(jìn)行調(diào)查。任何測(cè)試結(jié)果判為無(wú)效都必須是合理的、正確的、科學(xué)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行科學(xué)調(diào)查和證明。為了保證質(zhì)量，管理當(dāng)局建議，在完成生產(chǎn)前，企業(yè)應(yīng)當(dāng)考慮有特殊處理要求的產(chǎn)品的貯存和運(yùn)輸（對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)有一個(gè)例子就是冷藏）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)持續(xù)地對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行確認(rèn)和評(píng)估。方法之一是采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的工藝控制。從趨勢(shì)分析得到的信息可以用來(lái)持續(xù)監(jiān)控質(zhì)量、在發(fā)生問(wèn)題前確認(rèn)潛在的變異、支持年度回顧時(shí)收集的數(shù)據(jù)、促進(jìn)整個(gè)產(chǎn)品生命周期的持續(xù)改進(jìn)。工藝性能的評(píng)估可以作為決定是否需要進(jìn)行可導(dǎo)致工藝改進(jìn)和

45、效率提高的變更的基礎(chǔ)（見IV.D.1）。4 非一致性任何質(zhì)量系統(tǒng)的都會(huì)有一個(gè)關(guān)鍵的部分來(lái)處理非一致性和/或偏差。調(diào)查、結(jié)論和后續(xù)措施都應(yīng)當(dāng)有局面文件（§211.192）。為了保證產(chǎn)品符合要求和預(yù)期目的，重要的是要按照計(jì)劃測(cè)定工藝和產(chǎn)品特性（例如特定的控制參數(shù)、規(guī)格）。在生產(chǎn)過(guò)程或質(zhì)量控制的任何階段都可能會(huì)發(fā)現(xiàn)偏差。不是所有的偏差都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品缺陷，然而，重要的是要適當(dāng)?shù)赜涗浐吞幚砥?。如果發(fā)現(xiàn)一個(gè)偏差影響到產(chǎn)品質(zhì)量，那么偏差調(diào)查過(guò)程就非常關(guān)鍵了（CGMP也這樣要求，見§211.192）。在質(zhì)量系統(tǒng)中，建立和提供文件化程序來(lái)規(guī)定由誰(shuí)負(fù)責(zé)暫停和恢復(fù)操作、記錄非一致性、調(diào)查偏差和采

46、取補(bǔ)救措施是非常重要的。在質(zhì)量系統(tǒng)下，如果產(chǎn)品和工藝不符合要求，那么確認(rèn)和/或隔離這些產(chǎn)品以防止流入消費(fèi)者是非常必要的。補(bǔ)救措施包括下列內(nèi)容：糾正非一致性對(duì)問(wèn)題帶來(lái)的影響作出合理結(jié)論，然后通過(guò)正確授權(quán)，允許產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)入下一環(huán)節(jié)。把產(chǎn)品用于缺陷不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它用途。拒絕產(chǎn)品對(duì)糾偏的產(chǎn)品或工藝應(yīng)當(dāng)復(fù)檢其一致性，評(píng)估非一致性的意義（參見如§211.115等章節(jié)）。如果非一致性顯著，根據(jù)過(guò)程控制的結(jié)果、工藝效率、產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性和產(chǎn)品的可用性，重要的是評(píng)價(jià)如何預(yù)防這些非一致性的再次發(fā)生（見IV.D.4）。如果產(chǎn)品不符合要求而被放行，產(chǎn)品可能會(huì)被召回。必須審核消費(fèi)者的投訴，然后調(diào)

47、查偏差是否被識(shí)別出來(lái)（§211.198）。下表列舉了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)模型中關(guān)于本部分內(nèi)容的聯(lián)系。企業(yè)應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)確保他們符合所有規(guī)范的。與生產(chǎn)操作相關(guān)的21 CFR CGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素引用的法規(guī)1 產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開發(fā)產(chǎn)品：§211.100（a）2 檢查輸入物料：§§210.3（b），211.80-211.94，211.101，211.122，211.1253運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)測(cè)產(chǎn)品：§§211.100，211.103，211.110，211.111，211.113QC標(biāo)準(zhǔn)：§§211.22（a

48、-c），211.115（b），211.160（a），211.165（d），211.188QC檢查點(diǎn)：§§211.22（a），211.84（a），211.87，211.110（c）4 非一致性偏差調(diào)查：§§211.22（a），211.100，211.192，211.198召回：21 CFR第7部分D 評(píng)估活動(dòng) 與前面內(nèi)容相似，質(zhì)量系統(tǒng)元素與CGMP規(guī)范要求密切相關(guān)。詳見本節(jié)結(jié)尾處的表格。1 數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析 質(zhì)量系統(tǒng)要求持續(xù)地監(jiān)控趨勢(shì)和改進(jìn)系統(tǒng)。這可以通過(guò)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)和信息、識(shí)別和解決問(wèn)題、預(yù)測(cè)和預(yù)防問(wèn)題來(lái)實(shí)現(xiàn)。 質(zhì)量系統(tǒng)程序包含從監(jiān)控、測(cè)量、投訴的處理或其它活

49、動(dòng)收集數(shù)據(jù)，適當(dāng)情況時(shí)，隨時(shí)追蹤這個(gè)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的分析可以為將要失去有效性的控制提供線索，而由此產(chǎn)生的信息對(duì)解決問(wèn)題或預(yù)防問(wèn)題是非常重要的（見IV.D.3）。盡管CGMP規(guī)范要求至少每年都要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行回顧（§211.180（e），但質(zhì)量系統(tǒng)視風(fēng)險(xiǎn)而定可以要求更高的頻率。趨勢(shì)分析使盡早發(fā)現(xiàn)潛在的問(wèn)題，以便早日采取糾正和預(yù)防措施成為可能?，F(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的另一個(gè)重要概念是把檢查工藝的趨勢(shì)作為一個(gè)整體來(lái)使用，這與年度回顧的方法一致。趨勢(shì)分析可以有助于聚焦內(nèi)部審核（見IV.D.2）。2 內(nèi)部審核 質(zhì)量系統(tǒng)方法要求按計(jì)劃時(shí)間間隔進(jìn)行審核，以評(píng)估質(zhì)量系統(tǒng)是否有效貫徹和保持，確定工藝和產(chǎn)品是否符合建

50、立的參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)。與其它程序相同，必需建立審核程序并以文件形式確認(rèn)，以確保有計(jì)劃的審核安排要考慮到的各種質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、上次審核和糾正措施的結(jié)果，以及是否需要檢查整個(gè)系統(tǒng)。程序應(yīng)當(dāng)描述在客觀證據(jù)收集、檢查員職責(zé)以及檢查程序等方面怎樣對(duì)檢查員進(jìn)行培訓(xùn)。同時(shí)審核程序應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明檢查范圍、檢查方法、檢查員的選擇和如何實(shí)施檢查（檢查計(jì)劃、首次會(huì)議、面談、末次會(huì)議以及檢查報(bào)告）等內(nèi)容。記錄檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和制定下一步工作的責(zé)任，以預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生，這是非常關(guān)鍵的（見IV.D.3）。質(zhì)量系統(tǒng)模型要求負(fù)責(zé)所檢查區(qū)域的管理者要及時(shí)采取措施來(lái)解決檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，并確保后續(xù)工作的完成、落實(shí)和記錄。（根據(jù)Com

51、pliance Policy Guide 130.300, FDA法規(guī)禁止檢查和復(fù)制內(nèi)部審核所得出的報(bào)告或記錄。）3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境的有效決策建立在對(duì)質(zhì)量問(wèn)題的充分理解上。所要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)與產(chǎn)品的使用目的聯(lián)系起來(lái)考慮，對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，那就是病人的安全、確保必需藥物成分。管理者應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分配活動(dòng)或措施的優(yōu)先權(quán)，這些評(píng)估包括危害發(fā)生的可能性以及危害的嚴(yán)重程度等。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)雇傭合適的參與者是很重要的，比如消費(fèi)者、合適的制造人員和其他股東等。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、選擇、執(zhí)行、與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)匹配的風(fēng)險(xiǎn)管理控制，以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的評(píng)估。由于風(fēng)險(xiǎn)管理是一種重復(fù)的過(guò)程，所以如果產(chǎn)生的新信

52、息改變了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的需求和類型，那么就應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理了。在制造業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境中，風(fēng)險(xiǎn)管理是作為建立產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵工藝參數(shù)的工具來(lái)使用。與對(duì)生產(chǎn)工藝的理解相結(jié)合，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能幫助管理和控制變更。4 糾偏措施糾偏措施是系統(tǒng)改進(jìn)的反應(yīng)性工具，確保明顯的問(wèn)題不會(huì)再次發(fā)生。質(zhì)量系統(tǒng)和CGMP規(guī)范都強(qiáng)調(diào)糾偏措施。質(zhì)量系統(tǒng)方法要求建立程序并文件化，以確保采取的措施的必要性與可能出現(xiàn)的后果得到評(píng)估、調(diào)查了問(wèn)題的根本原因、確定了可能的措施、在明確的時(shí)機(jī)實(shí)施一個(gè)，并對(duì)措施的有效性進(jìn)行評(píng)估。對(duì)采取的糾偏措施以文件形式記錄是基本的行動(dòng)要求（CGMP規(guī)范也要求這樣，見§211.192）。必須確定什么

53、樣的措施會(huì)降低問(wèn)題再次發(fā)生的可能性?？扇缦滤占畔ⅲ悍且恢滦詧?bào)告和拒絕退貨投訴內(nèi)部和外部檢查與操作和質(zhì)量系統(tǒng)工藝相關(guān)的數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理審核結(jié)果5 預(yù)防措施前攝性質(zhì)量系統(tǒng)管理中，一個(gè)必不可少的工具。連續(xù)規(guī)化、培訓(xùn)、獲取積累的知識(shí)、以及關(guān)于人員、政策和工藝變更的計(jì)劃都是預(yù)防性措施，可以確保對(duì)潛在的問(wèn)題和根本原因得到識(shí)別、評(píng)估可能的結(jié)果和考慮恰當(dāng)?shù)拇胧?yīng)當(dāng)對(duì)選擇最后的預(yù)防措施進(jìn)行評(píng)估和記錄，并對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行措施有效性的監(jiān)控。通過(guò)工藝流程與質(zhì)量系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和數(shù)據(jù)回顧、緊跟科學(xué)和規(guī)范要求的發(fā)展變化，可以預(yù)料可能出現(xiàn)的問(wèn)題，預(yù)防問(wèn)題的發(fā)生。6 推動(dòng)改善通過(guò)本指南介紹的質(zhì)量活動(dòng)可以改進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)的效力和效率。企業(yè)可以選擇其他恰當(dāng)?shù)母倪M(jìn)措施。關(guān)鍵是高層管理者必須參與這種改善流程的評(píng)估活動(dòng)（見IV.D.3）。下表列舉了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)模型中關(guān)于本部分內(nèi)容的聯(lián)系。企業(yè)應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)確保它們與所有規(guī)范的遵從性。與評(píng)估活動(dòng)相關(guān)的21 CFR CGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素