meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法-

1、2021/8/141Meta分析的統(tǒng)計學(xué)方法分析的統(tǒng)計學(xué)方法蔡靜蔡靜2014.8.112021/8/142Meta分析的主要類型分析的主要類型2021/8/143Meta分析的主要類型分析的主要類型n常規(guī)的常規(guī)的Meta分析分析n診斷性診斷性Meta分析分析n簡介比較的簡介比較的Meta分析分析n累積累積Meta分析分析nMeta回歸分析回歸分析n單個率的單個率的Meta分析分析n個體數(shù)據(jù)個體數(shù)據(jù)Meta分析分析n其他類型其他類型Meta分析分析2021/8/144常規(guī)常規(guī)Meta分析分析n當前，常規(guī)當前，常規(guī)Meta分析主要基于原始研究有對分析主要基于原始研究有對照組的比較研究，最常見的是基

2、于照組的比較研究，最常見的是基于RCT的防治的防治性試驗的性試驗的Meta分析，此外，還有動物實驗、分析，此外，還有動物實驗、病因研究、基因多態(tài)性等的病因研究、基因多態(tài)性等的Meta分析。分析。n此外，原始研究類型還可以是隊列研究、病例此外，原始研究類型還可以是隊列研究、病例對照研究、自身對照研究等。對照研究、自身對照研究等。2021/8/145Jeon CY, et al. Diabetes Mellitus Increases the Risk of Active Tuberculosis: A Systematic Review of 13 Observational Studies.

3、Plos Med. 2008, 5(7): e152.2021/8/146診斷性試驗的診斷性試驗的Meta分析分析n診斷性診斷性Meta分析是近年來出現(xiàn)的，并為分析是近年來出現(xiàn)的，并為“診診斷試驗準確性研究的報告規(guī)范（斷試驗準確性研究的報告規(guī)范（STARD）”指導(dǎo)小組和指導(dǎo)小組和“Cochrane協(xié)作網(wǎng)協(xié)作網(wǎng)”所推薦。診所推薦。診斷性斷性Meta分析主要是為評價某種診斷措施對分析主要是為評價某種診斷措施對目標疾病的準確率，多為對目標疾病的敏感性、目標疾病的準確率，多為對目標疾病的敏感性、特異性、似然比、診斷比值比、特異性、似然比、診斷比值比、SROC曲線等曲線等進行評價和報道。進行評價和報道。

4、2021/8/1472021/8/148間接比較的間接比較的Meta分析分析n在臨床實踐中，經(jīng)常會碰到?jīng)]有直接比較的證據(jù)或者在臨床實踐中，經(jīng)常會碰到?jīng)]有直接比較的證據(jù)或者需要從眾多干預(yù)措施中選擇對患者最佳的措施，此時，需要從眾多干預(yù)措施中選擇對患者最佳的措施，此時，可以從可以從RCT中尋找間接證據(jù)，這就形成了間接比較的中尋找間接證據(jù)，這就形成了間接比較的Meta分析或多種干預(yù)措施比較的分析或多種干預(yù)措施比較的Meta分析，即網(wǎng)狀分析，即網(wǎng)狀Meta分析（分析（network meta-analysis）。）。n例如，有一系列藥物可以治療某種疾病，但例如，有一系列藥物可以治療某種疾病，但RCT均

5、是均是藥物與安慰劑的對照，而藥物相互之間的藥物與安慰劑的對照，而藥物相互之間的RCT都沒有都沒有進行或很少，那么在這種情況下，就需要將間接比較進行或很少，那么在這種情況下，就需要將間接比較和直接比較的證據(jù)進行合并。和直接比較的證據(jù)進行合并。2021/8/149Cipriani A, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011,378: 1306-1315. 2021/8/1410累

6、積累積Meta分析分析n累積累積Meta分析（分析（cumulative meta-analysis）最早應(yīng)用于最早應(yīng)用于1981年，它是按研究的時間順序年，它是按研究的時間順序及時地將新的原始研究納入原有及時地將新的原始研究納入原有Meta分析，分析，且每個新研究加入后均重復(fù)一次且每個新研究加入后均重復(fù)一次Meta分析，分析，該法可以反映研究結(jié)果的動態(tài)變化趨勢及跟研該法可以反映研究結(jié)果的動態(tài)變化趨勢及跟研究對結(jié)果的影響，也有助于盡早發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)究對結(jié)果的影響，也有助于盡早發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的干預(yù)措施。意義的干預(yù)措施。2021/8/14112021/8/1412Meta回歸回歸n在在Meta分析

7、時，需分析各研究間的異質(zhì)性，分析時，需分析各研究間的異質(zhì)性，并對異質(zhì)性的來源進行探討，并對異質(zhì)性的來源進行探討，Meta回歸回歸（meta-regression）分析可評價研究間異質(zhì)）分析可評價研究間異質(zhì)性的大小及來源。很多學(xué)者認為，性的大小及來源。很多學(xué)者認為，Meta回歸回歸分析是亞組分析的延伸，主要通過對多因素的分析是亞組分析的延伸，主要通過對多因素的效應(yīng)量進行聯(lián)合分析實現(xiàn)，僅當效應(yīng)量進行聯(lián)合分析實現(xiàn)，僅當Meta分析納分析納入的研究數(shù)量在入的研究數(shù)量在10個以上時才進行此分析。個以上時才進行此分析。2021/8/1413單個率的單個率的Meta分析分析n單個率的單個率的Meta分析，原

8、始研究只提供了一組分析，原始研究只提供了一組人群的總?cè)藬?shù)和事件發(fā)生人數(shù)，沒有比較研究人群的總?cè)藬?shù)和事件發(fā)生人數(shù)，沒有比較研究Meta分析所需要的兩組數(shù)據(jù)。分析所需要的兩組數(shù)據(jù)。n多為患病率、檢出率、知曉率、病死率、感染多為患病率、檢出率、知曉率、病死率、感染率等的調(diào)查。原始研究多為橫斷面研究。率等的調(diào)查。原始研究多為橫斷面研究。2021/8/1414個體數(shù)據(jù)的個體數(shù)據(jù)的Meta分析分析n個體數(shù)據(jù)（個體數(shù)據(jù)（individual patient data，IPD）Meta分析時分析時近年來發(fā)展起來，該方法不是直接利用已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)近年來發(fā)展起來，該方法不是直接利用已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果總結(jié)數(shù)據(jù)進行

9、果總結(jié)數(shù)據(jù)進行Meta分析，而是通過從原始研究作者那分析，而是通過從原始研究作者那里獲取每一例受試者的原始數(shù)據(jù)所做的里獲取每一例受試者的原始數(shù)據(jù)所做的Meta分析。分析。n與常規(guī)與常規(guī)Meta分析相比，其優(yōu)點為：能夠最大限度的納入分析相比，其優(yōu)點為：能夠最大限度的納入未發(fā)表的試驗或灰色數(shù)據(jù)，能夠進行時間未發(fā)表的試驗或灰色數(shù)據(jù)，能夠進行時間-事件分析，能事件分析，能夠更新長期隨訪的數(shù)據(jù)，能夠進行更復(fù)雜的多變量統(tǒng)計分夠更新長期隨訪的數(shù)據(jù)，能夠進行更復(fù)雜的多變量統(tǒng)計分析；但該法將耗費大量的人力、物力和時間。目前，建立析；但該法將耗費大量的人力、物力和時間。目前，建立在在IPD基礎(chǔ)上的基礎(chǔ)上的Meta

10、分析被認為是最佳的系統(tǒng)評價。分析被認為是最佳的系統(tǒng)評價。2021/8/1415其他其他Meta分析分析n近年來，隨著方法學(xué)的研究進展和研究實際情近年來，隨著方法學(xué)的研究進展和研究實際情況，出現(xiàn)了許多新的況，出現(xiàn)了許多新的Meta分析方法，主要有：分析方法，主要有：不良反應(yīng)的不良反應(yīng)的Meta分析，成本分析，成本-效果效果/效用效用/效益效益的的Meta分析，患者報告結(jié)局的分析，患者報告結(jié)局的Meta分析，全分析，全基因組關(guān)聯(lián)研究的基因組關(guān)聯(lián)研究的Meta分析，分析，Meta分析的匯分析的匯總分析等?？偡治龅取?021/8/1416Meta分析的統(tǒng)計學(xué)過程分析的統(tǒng)計學(xué)過程2021/8/1417n

11、Meta分析統(tǒng)計過程主要內(nèi)容：分析統(tǒng)計過程主要內(nèi)容：u異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性檢驗u計算合并效應(yīng)量計算合并效應(yīng)量u合并效應(yīng)量的檢驗合并效應(yīng)量的檢驗2021/8/14181. 異質(zhì)性分析及處理異質(zhì)性分析及處理2021/8/1419異質(zhì)性異質(zhì)性nCochrane網(wǎng)站中將異質(zhì)性定義為：網(wǎng)站中將異質(zhì)性定義為：u廣義上參與者、干預(yù)措施和一系列研究間測量結(jié)果廣義上參與者、干預(yù)措施和一系列研究間測量結(jié)果的差異和多樣性，或那些研究中內(nèi)在真實性的變異。的差異和多樣性，或那些研究中內(nèi)在真實性的變異。u專指統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，用來描述一系列研究中效應(yīng)量專指統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，用來描述一系列研究中效應(yīng)量的變異程度，也用于表明除僅可預(yù)見的

12、偶然機會外的變異程度，也用于表明除僅可預(yù)見的偶然機會外研究見存在的差異性。研究見存在的差異性。2021/8/1420異質(zhì)性來源異質(zhì)性來源n一類是研究內(nèi)變異，即使兩個研究的總體效應(yīng)完全相一類是研究內(nèi)變異，即使兩個研究的總體效應(yīng)完全相同，不同的研究由于樣本含量不同，樣本內(nèi)的各觀察同，不同的研究由于樣本含量不同，樣本內(nèi)的各觀察單位可能存在差異，可得到不同的結(jié)果，但與實際效單位可能存在差異，可得到不同的結(jié)果，但與實際效應(yīng)相差不會很大。當樣本含量較大時，抽樣誤差相對應(yīng)相差不會很大。當樣本含量較大時，抽樣誤差相對較小。較小。n另一類是研究間變異，及時干預(yù)的措施和其他情況都另一類是研究間變異，及時干預(yù)的措施

13、和其他情況都一樣，由于研究對象來自不同的總體以及偏倚的控制一樣，由于研究對象來自不同的總體以及偏倚的控制等諸多方面存在差異，其實際效應(yīng)也不相同。等諸多方面存在差異，其實際效應(yīng)也不相同。2021/8/1421異質(zhì)性分類異質(zhì)性分類n1. 臨床異質(zhì)性：參與者不同、干預(yù)措施的差異及研究臨床異質(zhì)性：參與者不同、干預(yù)措施的差異及研究的終點指標不同所導(dǎo)致的變異。的終點指標不同所導(dǎo)致的變異。n來源來源u生理、人類學(xué)方面的差異：年齡、性別、種族、信仰、生活生理、人類學(xué)方面的差異：年齡、性別、種族、信仰、生活習(xí)慣等；習(xí)慣等；u病理生理學(xué)方面的差異：病程長短、疾病嚴重程度、疾病類病理生理學(xué)方面的差異：病程長短、疾病

14、嚴重程度、疾病類型等；型等；u治療方面的差異：隨訪時間長短、不同干預(yù)措施、不同療程、治療方面的差異：隨訪時間長短、不同干預(yù)措施、不同療程、干預(yù)措施的不同劑量等。干預(yù)措施的不同劑量等。2021/8/1422n2. 方法學(xué)異質(zhì)性：由于實驗設(shè)計和質(zhì)量方面的差異引方法學(xué)異質(zhì)性：由于實驗設(shè)計和質(zhì)量方面的差異引起的，如盲法的應(yīng)用和分配隱藏的不同，或者由于試起的，如盲法的應(yīng)用和分配隱藏的不同，或者由于試驗過程中對結(jié)局的定義和測量方法的不一致而出現(xiàn)的驗過程中對結(jié)局的定義和測量方法的不一致而出現(xiàn)的變異。變異。n來源來源u不同的設(shè)計方案：完全隨機與半隨機設(shè)計、分配隱藏充分與不同的設(shè)計方案：完全隨機與半隨機設(shè)計、分

15、配隱藏充分與不充分、采用盲法與不采用盲法等；不充分、采用盲法與不采用盲法等；u不同的結(jié)果測量方法：不同的測評方法、不同的測量指標和不同的結(jié)果測量方法：不同的測評方法、不同的測量指標和不同的度量單位等。不同的度量單位等。2021/8/1423n3. 統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：不同試驗間被估計的治療效應(yīng)的變統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：不同試驗間被估計的治療效應(yīng)的變異，它是研究間臨床和方法學(xué)上多樣性的直接結(jié)果。異，它是研究間臨床和方法學(xué)上多樣性的直接結(jié)果。u統(tǒng)計學(xué)分析異質(zhì)性的思路是：所有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性均來自于臨統(tǒng)計學(xué)分析異質(zhì)性的思路是：所有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性均來自于臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性。床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性。uMeta分析中用

16、統(tǒng)計學(xué)方法探測和分析異質(zhì)性的原理是比較各分析中用統(tǒng)計學(xué)方法探測和分析異質(zhì)性的原理是比較各研究結(jié)果及其精確性的差異，而精確性是由可信區(qū)間所代表，研究結(jié)果及其精確性的差異，而精確性是由可信區(qū)間所代表，不同研究之間可信區(qū)間重合的部分越多，則存在同質(zhì)性的可不同研究之間可信區(qū)間重合的部分越多，則存在同質(zhì)性的可能性越大；相反，則存在異質(zhì)性的可能性越大。能性越大；相反，則存在異質(zhì)性的可能性越大。2021/8/1424異質(zhì)性的檢驗方法異質(zhì)性的檢驗方法n常采用常采用Q檢驗（檢驗（2檢驗檢驗）和）和I 2來判斷是否存在異質(zhì)性。來判斷是否存在異質(zhì)性。nQ值越大，值越大，P值越小，則存在異質(zhì)性的可能性就越大。值越小，

17、則存在異質(zhì)性的可能性就越大。其只能表述有無異質(zhì)性，而不能說明異質(zhì)性的大小。其只能表述有無異質(zhì)性，而不能說明異質(zhì)性的大小。nI 2是對異質(zhì)性效應(yīng)量的定量分析，是對異質(zhì)性效應(yīng)量的定量分析， I 2=（Q-df）/Q*100%。意義為除外機遇因素后的異質(zhì)性，其值。意義為除外機遇因素后的異質(zhì)性，其值范圍范圍0%100%，0%表示無異質(zhì)性，表示無異質(zhì)性，75%表示異質(zhì)表示異質(zhì)性大。一般而言，當性大。一般而言，當50%時表示有實質(zhì)性的異質(zhì)性時表示有實質(zhì)性的異質(zhì)性存在。存在。2021/8/1425異質(zhì)性的處理方法異質(zhì)性的處理方法n1. 亞組分析亞組分析u從臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度來探討異質(zhì)性的來從臨床

18、異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度來探討異質(zhì)性的來源，根本上解決同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題。源，根本上解決同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題。u亞組分析是將所有數(shù)據(jù)分成更小的單元，進而在各亞組亞組分析是將所有數(shù)據(jù)分成更小的單元，進而在各亞組內(nèi)進行比較，如按不同設(shè)計方案、研究質(zhì)量、參加人群內(nèi)進行比較，如按不同設(shè)計方案、研究質(zhì)量、參加人群特征、治療時間的長短等分成不同的亞組，進行分析。特征、治療時間的長短等分成不同的亞組，進行分析。u亞組分析每次只能對一個變量進行分析，并且對每個亞亞組分析每次只能對一個變量進行分析，并且對每個亞組都要進行效應(yīng)量的合并。若要對兩個以上的變量進行組都要進行效應(yīng)量的合并。若要對

19、兩個以上的變量進行分析，則應(yīng)采用分析，則應(yīng)采用Meta回歸。回歸。2021/8/1426n2. 進行進行Meta回歸及混合效應(yīng)模型回歸及混合效應(yīng)模型uMeta分析中的分析中的Meta回歸為在系統(tǒng)評價中的一種探索研回歸為在系統(tǒng)評價中的一種探索研究特征和研究結(jié)果間關(guān)系的一種技術(shù)。究特征和研究結(jié)果間關(guān)系的一種技術(shù)。uMeta回歸不是普通的多元回歸模型，其分析的數(shù)據(jù)是回歸不是普通的多元回歸模型，其分析的數(shù)據(jù)是一次抽樣的統(tǒng)計量，而不是原始個體數(shù)據(jù)。一次抽樣的統(tǒng)計量，而不是原始個體數(shù)據(jù)。u可以分為多水平模型可以分為多水平模型(multilevel modol, MLM )、分層、分層線性模型線性模型(Hi

20、erarchical Linear Models, HLM)、混合模、混合模型型 ( MIXED Models)。2021/8/1427n3. 敏感性分析敏感性分析u敏感性分析時用于決定一個研究結(jié)果的敏感性或它對系敏感性分析時用于決定一個研究結(jié)果的敏感性或它對系統(tǒng)評價如何改變的一種分析方法，它評估數(shù)據(jù)和使用方統(tǒng)評價如何改變的一種分析方法，它評估數(shù)據(jù)和使用方法的不確定性假設(shè)如何影響合并結(jié)果的穩(wěn)定程度。法的不確定性假設(shè)如何影響合并結(jié)果的穩(wěn)定程度。2021/8/1428n4. 選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量nMeta分析匯總研究結(jié)果時主要有兩種統(tǒng)計分析模分析匯總研究結(jié)果時主要有

21、兩種統(tǒng)計分析模型：固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型。型：固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型。n固定效應(yīng)模型：指在固定效應(yīng)模型：指在Meta分析中假設(shè)研究間所有分析中假設(shè)研究間所有觀察到的變異都是由偶然機會引起的一種合并效觀察到的變異都是由偶然機會引起的一種合并效應(yīng)量的計算模型。應(yīng)量的計算模型。2021/8/14292021/8/14302021/8/14312021/8/1432n隨機效應(yīng)模型：統(tǒng)計隨機效應(yīng)模型：統(tǒng)計Meta分析中研究內(nèi)抽樣誤差分析中研究內(nèi)抽樣誤差和研究間變異以估計結(jié)果的不確定性的模型。當和研究間變異以估計結(jié)果的不確定性的模型。當包括的研究存在除偶然機會外的異質(zhì)性時，隨機包括的研究存在除偶然

22、機會外的異質(zhì)性時，隨機效應(yīng)模型將給出比固定效應(yīng)模型更寬的可信區(qū)間。效應(yīng)模型將給出比固定效應(yīng)模型更寬的可信區(qū)間。n隨機效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量，實際上是計算多隨機效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量，實際上是計算多個原始研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。以研究內(nèi)方差個原始研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。以研究內(nèi)方差和研究間方差之和的倒數(shù)作為權(quán)重，調(diào)整的結(jié)果和研究間方差之和的倒數(shù)作為權(quán)重，調(diào)整的結(jié)果是樣本量較大的研究給予較小的權(quán)重，這樣可以是樣本量較大的研究給予較小的權(quán)重，這樣可以部分消除異質(zhì)性的影響。部分消除異質(zhì)性的影響。2021/8/14332021/8/14342021/8/14352021/8/14362. 分類變量的統(tǒng)計指標分類變量的統(tǒng)計指標2021/8/1437統(tǒng)計方法及指標統(tǒng)