惡性實(shí)體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1、抗癌藥物抗癌藥物療效評價標(biāo)準(zhǔn)的再考量療效評價標(biāo)準(zhǔn)的再考量 劉小軍蘭大一院蘭大一院腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科19801981-WHO 標(biāo)準(zhǔn)1990200020101994-RECICL2000-EASL 標(biāo)準(zhǔn)2004-RECICL revised 2008-AASLD/JNCI 標(biāo)準(zhǔn)2009-modified RECIST 2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choi 標(biāo)準(zhǔn) (GIST)2009-RECIST 1.1實(shí)體瘤近期療效評估標(biāo)準(zhǔn)的演變實(shí)體瘤指南實(shí)體瘤指南肝癌指南肝癌指南10個AASLD:美國肝病協(xié)會EASL: 歐洲肝病研究會RECICL: 肝癌療效評估標(biāo)準(zhǔn)惡性

2、腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)-回顧14個 1960年，美國國家癌癥研究所(NCI)，首次提出了癌癥化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的概念和方法 20世紀(jì)70年代，通過影像檢查或體檢等腫瘤評估方法，以測得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市1 1980年，WHO評估化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2 2000年， NCI 實(shí)體瘤療效評估小組制定，用腫瘤大小評估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al

3、.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)（療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1979年）年） 以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn) 二維（雙徑）測量 以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積 a ab babWHO 標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)療效不足主要以腫瘤體積縮小為目的（最大長徑與最大垂直徑的乘積）CR：可見病變完全消失， 1月PR ：縮小50%，4周

4、SD ：縮小50%增50%，新病灶對需測量的病灶及需評價 的病灶未作統(tǒng)一規(guī)定2. 是評價單個病灶還是全部 腫瘤不明確3. 對已廣泛應(yīng)用的檢查方法 如CT、MRI并未提及基線基線8 周周WHO bi-linear measurementBaseline：92.2100.3=92008 Weeks：72.273.7=5250縮小不足縮小不足50%，SDWHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)的不足療效評價存在差異而難以比較，往往導(dǎo)致不正確的結(jié)論 2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標(biāo)準(zhǔn)：采用單徑測量代替雙徑測量保留WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO標(biāo)準(zhǔn)，更精確、簡便、重復(fù)性好，同時增加了治療機(jī)會，

5、進(jìn)行全面評估，并引進(jìn)了影像學(xué)新概念。RECIST 標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤單徑變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn)療效不足測量腫瘤最大長徑CR: 所有目標(biāo)病灶消失PR :基線病灶長徑總和縮 小30%SD: 縮小未達(dá)PR或增加未 到PDPD: 病灶長徑總和增加 20%或出現(xiàn)新病灶1. 當(dāng)腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時,是否還適用未知2. 以穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞為主要目的的分子靶向藥物及介入治療，RECIST并不完全適用（雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%），過高評定PD（假性進(jìn)展），使得一些病人過早地失去了治療機(jī)會RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid

6、 TumorsRECIST 標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： 單徑測量法，以腫瘤單徑測量法，以腫瘤最大徑最大徑的變化來代表的變化來代表體積體積的變化的變化a c a b 最長徑之和: b+c 最長徑: aRECIST和和WHO測量方法比較測量方法比較Suzuki C et al. Radiographics 2008;28:329-3442008 by Radiological Society of North America療效療效 RECIST評價評價指標(biāo)指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量 20mm；螺旋；螺旋CT測量測量 10mmCR所有靶病變完全消失所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和

7、縮小靶病變最大徑之和縮小 30%SD變化處于部分緩解和進(jìn)展之間變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD靶病變最大徑之和增大靶病變最大徑之和增大 20%或出現(xiàn)新病灶或出現(xiàn)新病灶http:/RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)測量病灶的數(shù)測量病灶的數(shù)目目每個器官最多每個器官最多5個，個，總數(shù)不超過總數(shù)不超過10個個每個器官最多每個器官最多2個靶病個靶病灶，總數(shù)不超過灶，總數(shù)不超過5個個淋巴結(jié)淋巴結(jié)未指定未指定靶病灶短徑靶病灶短徑15mm，良性病灶良性病灶10mm病灶緩解定義病灶緩解定義CR 淋巴未指定淋巴未指定PD 長徑的總和增大長徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶；出現(xiàn)新病灶CR 淋巴結(jié)短

8、徑必須淋巴結(jié)短徑必須2 cm病灶，只需1項(xiàng)影像學(xué)技術(shù)證實(shí).The AASLD practice guideline for the clinical management of HCC目標(biāo)病灶1 cm，無法確定是否為新病灶 目標(biāo)病灶增大至1 cm 以上，并具有典型強(qiáng)化特征 總評估，綜合靶病灶，非靶病灶和新病灶mRECIST 評估HCC (A)使用傳統(tǒng)RECIST評估最大單徑； (B) 使用mRECIST 評估活性病灶的最大單徑mRECIST：CRPD治療前治療中治療后治療前治療后RECIST = SD mRECIST = CRRECIST = PD mRECIST = CR治療前治療后RECI

9、ST = SD mRECIST = PR治療前治療后介入后肝內(nèi)靶病灶測量平掃期 動脈期Despite Lipidol retention from prior chemoembolization, a clear-cut hypervascular mass that can be accurately measured on arterial-phase scansRECIST = SD; mRECIST = PD治療前治療后貝伐珠單抗貝伐珠單抗mCRCmCRC治療不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例治療不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338

10、-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對較少失卻相對較少 RECIST評價評價SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評價評價SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例mRECIST標(biāo)準(zhǔn) 小 結(jié) 病理和影像的結(jié)合非常重要 抗血管生成藥物改變腫瘤血流，對腫瘤評估具有重要影響 計(jì)算機(jī)直接容積測量強(qiáng)化病灶，確定PR和PD應(yīng)在未來臨床試驗(yàn)中予以優(yōu)先考慮 腫瘤強(qiáng)化病灶不規(guī)則，混雜強(qiáng)化，不易測量 人工測量的誤差CHOICHOI標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評價方法標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評價方法2004

11、年，年，Choi發(fā)現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在GIST中以中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效療效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.伊馬替尼治療前：伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），值），F(xiàn)DG-PET高代高代謝謝伊馬替尼治療后：伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無代無代謝謝療效療效 CHOI評價指標(biāo)評價指標(biāo)CT評價評價Hu值值(腫瘤密度腫瘤密度)的變化的變化 CR所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，所

12、有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶無新病灶 PR腫瘤最長徑之和縮小腫瘤最長徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降或腫瘤密度下降(Hu)15%，無新病灶，無新病灶 SD非非CR/PR/PD ，腫瘤相關(guān)癥狀無加重，腫瘤相關(guān)癥狀無加重 PD腫瘤最長徑之和增加腫瘤最長徑之和增加10%，或腫瘤密度或腫瘤密度 (Hu)改變不符合改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加結(jié)節(jié)體積增加伊馬替尼評價標(biāo)準(zhǔn)：伊馬替尼評價標(biāo)準(zhǔn)：CHOICHOI vs. RECISTvs. RECIST伊馬替尼治療伊馬替尼治療GIST后，后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評價與標(biāo)準(zhǔn)

13、評價與OS有良好相關(guān)性，有良好相關(guān)性，而而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性 CHOI標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 達(dá)到達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生（部分緩解）的患者生存期基本相同，存期基本相同，獲得獲得SD與與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似MASSMASS標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)：

14、晚期腎癌中的抗血管生成療效評價晚期腎癌中的抗血管生成療效評價MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure療效療效 MASS標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)良好緩解良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1. 腫瘤大小縮小腫瘤大小縮小20%2. 一個或多個實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度一個或多個實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低降低 40%中等緩解中等緩解不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)不符合良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良緩解不良符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1. 腫瘤大小增大腫瘤大小增大 20%，且不伴有腫瘤中心壞死或，且不伴

15、有腫瘤中心壞死或密度降低密度降低2. 新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)a，或治療前密度較低或治療前密度較低無增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高無增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)增強(qiáng)CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，標(biāo)準(zhǔn)下，PR與與SD患者無差異患者無差異IrRcImmune-Related Response Criteria免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制（-）

16、（+）（+）惡性腫瘤與惡性腫瘤與PD-L1u 表達(dá)于實(shí)體瘤和血液腫瘤細(xì)胞膜表面，表達(dá)率不一u PD-L1信號通路的激活抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)u 在臨床試驗(yàn)中，獲得2050%緩解率u PD-1 抑制劑具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)為什么臨為什么臨床試驗(yàn)只床試驗(yàn)只檢測檢測PD-L1表達(dá)？表達(dá)？免疫阻滯劑的療效緩解方式A 早期/ 快速 緩解類似化療藥物B 緩慢/延遲反應(yīng)模式類似于一般分子靶向藥物C 進(jìn)展后緩解D 新發(fā)病灶，再次治療后緩解基 線2008/2/10開始治療12 周2010/11/17停藥24 周2011/2/15進(jìn)展42 周再次治療前新基線56 周再次治療后CRE 再次治療后，出現(xiàn)混合型緩解治療前：右

17、側(cè)下肢，惡黑轉(zhuǎn)移灶治療3周，病灶增大，數(shù)目增多治療1年，病灶逐漸縮小，直至消失Change in Target Lesions From Baseline After Nivolumab Therapy免疫治療腫瘤反應(yīng)模式免疫治療腫瘤反應(yīng)模式Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解 出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時間時

18、間 ( (天天) )時間時間( (天天) )腫瘤體積自基線的變化腫瘤體積自基線的變化(%)(%)腫瘤體積自基線的變化腫瘤體積自基線的變化(%)(%)治療開始治療開始治療開始治療開始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105 147189 231273315 357-100-75-50-2502550虛線為進(jìn)展性疾病虛線為進(jìn)展性疾病的療效閾值的療效閾值 (RECIST)時間時間( (天天) )腫瘤體積自基線的變化腫瘤體積自基線的變化(%)(%)治療開始治療開始150-125-100-75-50-2502550100-63-21216

19、3105 147189 231273315 357時間時間( (天天) )腫瘤體積自基線的變化腫瘤體積自基線的變化(%)(%)治療開始治療開始總體總體基線基線新病灶新病灶-63-212163105 147189 231273315 357-125-100-75-50-2502550基線病灶的反應(yīng)基線病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降免疫治療藥物免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的治療晚期黑色素瘤的4 4種不同的與延長總生存相關(guān)的反應(yīng)模式種不同的與延長總生存相關(guān)的反應(yīng)模式IrRc Tumor Burden = SPD （索引病灶）（index lesio

20、ns）+ SPD （新發(fā)可測量病灶）SPD：腫瘤最大長徑乘以與之垂直的最長徑Nivolumab免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的更新免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.評價評價WHOImmune-related Response Criteria (irRC)新可測量新可測量病灶病灶(5 5 mm)PD算入腫瘤負(fù)荷算入腫瘤負(fù)荷新不可測新不可測量病灶量病灶(5 5 mm)PD非非PD，但不能納入，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間連續(xù)兩次觀察（間隔隔4周）所有病灶周）所有病灶消失消失連續(xù)兩次觀察（間隔連續(xù)兩

21、次觀察（間隔4周）所有病灶消失周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀察（間連續(xù)兩次觀察（間隔隔4周）所有病灶周）所有病灶直徑減少直徑減少50%連續(xù)兩次觀察（間隔連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷減少周）腫瘤負(fù)荷減少50% SD病灶直徑較基線下病灶直徑較基線下降不足降不足50% ，或增，或增大不足大不足25% 腫瘤負(fù)荷較基線下降不腫瘤負(fù)荷較基線下降不足足50%，或增大不足，或增大不足25% PD病灶直徑較基線增病灶直徑較基線增加至少加至少25%，和，和( 或或) 出現(xiàn)新發(fā)病灶出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷較基周）腫瘤負(fù)荷較基線增加至少線增加至少25%在在Ipilimumab的的CA184-008和和CA184