QC檢驗(yàn)發(fā)生的那些偏差

1、QC 檢驗(yàn)發(fā)生的那些偏差做藥品檢驗(yàn)，會沒有偏差嗎？ 答案一定是否定的。藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)偏差， 說白了就是與檢驗(yàn)相關(guān)的一些異常。 通常會涉及 到檢驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)，比如進(jìn)廠的物料（包括原料、輔藥、包裝材料等）、中間產(chǎn) 品、待包裝產(chǎn)品、成品、穩(wěn)定性考察樣品、市場投訴退貨產(chǎn)品、環(huán)境監(jiān)測、工藝 用水、公用介質(zhì)（如：氮?dú)?、蒸汽）、輔助生產(chǎn)用品（如：消毒液、手套）、輔 助檢驗(yàn)用品（如：色譜純、鱟試劑）等。今天在蒲公英小一班微信群的分享主題容如下：1、檢驗(yàn)偏差的分類2、OOS調(diào)查（包括理化、微生物）3、OOS調(diào)查案例分析4、OOT調(diào)查一、檢驗(yàn)偏差的分類1、OOS超（ 標(biāo)）指檢驗(yàn)結(jié)果超出設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 包括注冊

2、標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)控標(biāo)準(zhǔn)。 如果對于產(chǎn) 品有多個接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果的評判采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。 OOS是檢驗(yàn)偏差的一種特 例，說得是一種檢驗(yàn)結(jié)果。2、OOT（超趨勢）指隨時間的變化， 產(chǎn)生的在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度， 但是超出預(yù)期期望的一個結(jié)果或 一系列結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加），或未能符合統(tǒng)計學(xué)控制標(biāo)準(zhǔn)。如標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)定為 5.5-7.5 ，測定結(jié)果通常是 6.0-7.0 ，檢驗(yàn)結(jié)果是 5.8 ，則該數(shù)據(jù)構(gòu)成 OOT數(shù)據(jù)。3、OOE（超預(yù)期）指實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過歷史的，預(yù)期的或先前的趨勢 / 限度。非期望結(jié)果有如下兩 種： 一是對于同一制備的樣品重復(fù)測定結(jié)果或重復(fù)制備的樣品的結(jié)果顯示不良 的精密度， 即精密度不符合規(guī)

3、定； 二是基于對實(shí)驗(yàn)物料、 實(shí)驗(yàn)室樣品或?qū)嶒?yàn)規(guī)程 的了解，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不正常 （ 包括該結(jié)果雖符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但不是正常的值 ） 。OOT 是屬于 OOE的一種形式。4、AD（異常數(shù)據(jù) ）指檢驗(yàn)數(shù)據(jù)本身可疑或來自異常測試過程的數(shù)據(jù)或事件。 結(jié)果出人意料， 不 規(guī)則，可疑，不正常。如儀器設(shè)備停機(jī)，人為差錯，色譜圖產(chǎn)生意想不到的峰等 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或事件。5、檢驗(yàn)偏差偏差指與已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、及其他書面規(guī)程不相符合的， 并與產(chǎn)品質(zhì)量直接或間接相關(guān)的事項(xiàng)。 檢驗(yàn)偏差如儀器校驗(yàn)過期、 藥品灑掉、 樣 品成分未完全轉(zhuǎn)移、樣品存放條件不當(dāng)、標(biāo)化室溫濕度超標(biāo)等。二、 OOS調(diào)查(包括理化、微生物)1、O

4、OS的由來OOS是指超出藥品申請和審批文件、 DMF文件 ( 藥物主文件 ) 、藥典以及企業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)的所有檢驗(yàn)結(jié)果，包括所有超出標(biāo)準(zhǔn)的中控過程檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。 OOS的概念源于 1993 年發(fā)生在美國新澤西州的 Barr 判決。FDA在對 Barr 藥廠進(jìn)行現(xiàn)場檢查時， 發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)過程、清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證，年度回顧不完整，沒有充分地進(jìn)行 “錯 誤調(diào)查 ( failure investigation) ”，并且再檢驗(yàn)評估不充分。對于“錯誤調(diào) 查”法官 Wolin 在審判的過程中使用的“ out- of-specification(OOS) ”一詞， 已成為藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)偏差分析的專業(yè)詞匯。對 Barr 的判

5、決書中詳細(xì)闡述了逸出 值、再取樣、再檢驗(yàn)、評估放行等 OOS調(diào)查的各個方面，并最終確定 OOS結(jié)果 來源于三種基本情況實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)操作錯誤、 非工藝或操作錯誤、 生產(chǎn)工藝相 關(guān)錯誤，為藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)地進(jìn)行 OOS調(diào)查提供了基本框架。 美國 cGMP中規(guī)定， 生產(chǎn)過程中一批物料、 半成品或成品不符合標(biāo)準(zhǔn)時， 這些沒有得到合理解釋的偏 差或物料不平衡都應(yīng)作徹底的調(diào)查， 不管這批藥品是否已銷售。 這種調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展 到該同一藥品的其他批號和與該不合格情況相關(guān)的其它藥品，調(diào)查應(yīng)當(dāng)是有規(guī) 的，包括做出相應(yīng)的記錄，有確切的結(jié)論和跟蹤調(diào)查。2、法規(guī)指南要求FDA: 21 CFR part 211 section

6、160 & 192 ： 任何不明差異 或批失敗及其任何成分不符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)須進(jìn)行調(diào)查，不管其是否已經(jīng)發(fā)出銷 售。調(diào)查須擴(kuò)展至同產(chǎn)品的其它批及特定失敗或差異相關(guān)的其它產(chǎn)品。FDA:Guide to Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories; chapter 6-8： 所有失敗的調(diào)查須在問題發(fā)生后 20 個工作日完成并且有書面的失敗調(diào)查報告。FDA在 2006年發(fā)布的 InvestigatingOut-of-Specification （OOS） Test Resultsfor Pharmaceutical Prod

7、uction ：涵蓋了 OOS調(diào)查的所有要素，是最好 的參考指南。 FDA自 1993 年開始加強(qiáng)對實(shí)驗(yàn)室 OOS調(diào)查的檢查制定的指導(dǎo)原則， 詳細(xì)描述了實(shí)驗(yàn)室調(diào)查的流程、人員責(zé)任等細(xì)節(jié)。EU在 The Rules Governingmedicinal products in the European Union Volume 4: Good Manufacturing Practice,chapter 1.3 vi; 1.4 iv & vi ：. 任何重大的偏差須完整記錄和調(diào)查。WH：O建立了一系列對實(shí)驗(yàn)室各個環(huán)節(jié)要求的指導(dǎo)原則，其中在18 節(jié)Evaluation of test re

8、sults中細(xì)化了對 OOS調(diào)查的要求，提出實(shí)驗(yàn)室必須建立 OOS及異常數(shù)據(jù)的調(diào)查流程和 SOP.。ICHQ7A chapter 2.16 and 2.50 ：規(guī)定程序中的任何缺陷須被說明 . . 包 括所有關(guān)鍵偏差和相關(guān)調(diào)查的回顧。中國 2010版 GMP中：第二百二十四條，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果 超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程，任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查應(yīng)當(dāng)遵循真實(shí)， 科學(xué)，有效的原則， 一個不合格結(jié)果的調(diào)查在于 及時、完全和完善的記錄審核，遵守合規(guī)的調(diào)查流程是必須的。3.1 實(shí)驗(yàn)室一旦出現(xiàn)超標(biāo)或超趨勢的結(jié)果， 必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查以便確認(rèn)結(jié)果是 否有效。即使已

9、根據(jù)確認(rèn)有效的超標(biāo)結(jié)果判定一批產(chǎn)品為拒絕放行時， 仍需進(jìn)行 調(diào)查以找出確切的或可能的不合格原因， 并評估該產(chǎn)品或其它產(chǎn)品的其它批次是 否受該超標(biāo)結(jié)果的影響。在調(diào)查過程中，應(yīng)對發(fā)現(xiàn)的任何錯誤采取相應(yīng)的CAPA。3.2 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查必須迅速開展，優(yōu)先權(quán)高于其他工作。如果初步調(diào)查結(jié)論確鑿， 已上市銷售的產(chǎn)品相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查（如投訴樣品，穩(wěn)定性考察等），建議應(yīng)于24 小時開始并在最短時間完成，同時上報相關(guān)質(zhì)量負(fù)責(zé)人，并及時跟蹤調(diào)查進(jìn) 展和調(diào)查結(jié)果。 如確認(rèn)超標(biāo)結(jié)果有效且非實(shí)驗(yàn)室原因所致， 須在調(diào)查報告批準(zhǔn)后 立刻通知相關(guān)藥監(jiān)部門，并在更短時間得出調(diào)查結(jié)果（例如 FDA規(guī)定應(yīng)于 72 小 時得到通知）。中

10、國這點(diǎn)暫定無法落地實(shí)施。3.3 對于與上市產(chǎn)品無關(guān)的超標(biāo)或超趨勢的結(jié)果，也建議盡快進(jìn)行調(diào)查，以確定 超標(biāo)是否來源于生產(chǎn)過程的偏差， 以便及時進(jìn)行糾正。 如在實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的錯 誤時（如，突然停電造成儀器損壞、關(guān)機(jī)，玻璃儀器爆裂等），在通知相關(guān)負(fù)責(zé)人后，可停止實(shí)驗(yàn)，并做好相應(yīng)記錄和調(diào)查，該實(shí)驗(yàn)視為無效。必須重新進(jìn)行實(shí) 驗(yàn)以獲取有效結(jié)果。3.4 一般情況下，報告結(jié)果是分析結(jié)果的平均值（如檢驗(yàn)報告），但依賴平均值 有隱藏各單獨(dú)的檢驗(yàn)結(jié)果中變異性的不利一面。 下列情況可除外： 一是不要把超 標(biāo)的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果， 任何超標(biāo)個值都需要進(jìn)行調(diào) 查，如 A/B 級的微生物個數(shù)。 二是

11、不要平均那些可以顯示批產(chǎn)品個值差異的結(jié)果 （例如溶出度，含量均勻度）。在某些情況下，儀器讀數(shù)的平均值可用于解釋技 術(shù)上的變化（例如旋光儀，密度計，比旋儀）。在這種情況下，測試方法或分析 儀器的使用說明上必須說明需要計算平均值。3.5 實(shí)驗(yàn)室的分析結(jié)果總是對部分代表性產(chǎn)品（即樣品）的測定。因此取樣過程 必須正確， 保證樣品具有代表性， 保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果能代表該批產(chǎn)品的質(zhì)量。 如重新 取樣，應(yīng)是有條件的限制前提， 否則不能以重新取樣為由去復(fù)測產(chǎn)品以期獲得合 格數(shù)據(jù)。重新取樣前提是：原始樣品不能表該批或者原取樣有明顯實(shí)驗(yàn)室錯誤； 有證據(jù)證明原樣品被污染或失效；應(yīng)有其它全面科學(xué)的理由。3.6 在開始實(shí)驗(yàn)前

12、必須進(jìn)行外觀檢查。如果外觀顯示可疑，受損或不能在合適的 條件下保持 （如避光，冷藏等）時，不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查以找到可 能的根本原因并制定合適的 CAPA。分析實(shí)驗(yàn)需要采用新的能代表本批產(chǎn)品的樣 品。3.7 確認(rèn)調(diào)查行動必須仔細(xì)、完全、及時、有效的，不帶有任何偏見，并且在基 于事實(shí)的基礎(chǔ)上完全記錄，經(jīng)得起科學(xué)推敲的。3.8 所有的實(shí)驗(yàn)溶液必須保留至 OOS調(diào)查結(jié)束。如微生物分析出現(xiàn) OOS，應(yīng)確保 與本失敗實(shí)驗(yàn)相關(guān)的所有物品得到保存，如環(huán)境監(jiān)測平板、稀釋液、培養(yǎng)溫度、 培養(yǎng)基配制等。3.9 所有的重復(fù)取樣、復(fù)檢都須得到相關(guān)責(zé)任人的批準(zhǔn)后進(jìn)行。除非按照實(shí)驗(yàn)方 法和藥典規(guī)定可以允許進(jìn)

13、行到下階段多樣品的分析 （如可見異物、 溶出度、 裝量 差異、含量均勻度等）。例如，對于溶出度的測定，如第一階段 6 個單值不符合 要求，可以進(jìn)行到第二階段 12 個單值和 / 或第三階段 24個單值進(jìn)行評估。含量 均勻度測定亦如此，如第一階段 10 個單值不符合要求，可以進(jìn)行到第二階段 30 個單值的結(jié)果評估。 很多企業(yè)使用重復(fù)檢驗(yàn)直到獲得滿意結(jié)果的策略， 這是所有 國家法規(guī)所不允許的，樣品的再檢驗(yàn)次數(shù)應(yīng)被預(yù)先科學(xué)地確定。3.10 如果在調(diào)查階段 1 和調(diào)查階段 2沒有發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室或計算錯誤，就沒有科學(xué) 的根據(jù)使原 OOS結(jié)果無效而支持過去的復(fù)檢結(jié)果。 所有試驗(yàn)結(jié)果， 包括以往的和 該懷疑結(jié)果

14、（在所有的 QC記錄中及任何的檢驗(yàn)報告中），所有數(shù)據(jù)均應(yīng)在批放得到每一個實(shí)驗(yàn)結(jié)果，都要跟相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行比較，確認(rèn)是否為 OOS/OOE/A結(jié)D 果。如果是 OOS/OOE/AD結(jié)果，及時上報。對于計算錯誤，可以改 正計算結(jié)果，無需啟動實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，否則，需開始實(shí)驗(yàn)室調(diào)查。對初始樣品進(jìn)行調(diào)查， 應(yīng)該遵照一個特定的程序進(jìn)行結(jié)果的調(diào)查， 包含試驗(yàn) 制備用的樣品、 制備過程中的溶液和最終的測試溶液。 針對分析的每個步驟進(jìn)行 調(diào)查，如必要可進(jìn)行復(fù)測來確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室分析的錯誤。調(diào)查階段 1 的目的是確認(rèn)是否為實(shí)驗(yàn)室明顯錯誤； 如果不能確認(rèn)， 則可以直 接進(jìn)入到階段 2 調(diào)查。最新歐盟 OOS調(diào)查指南（ 20

15、13年版），把階段 1 分為 1a實(shí)驗(yàn)室是否明顯錯 誤和 1b 實(shí)驗(yàn)室確證調(diào)查兩個階段。 1a階段集中在計算錯誤、設(shè)備故障、測試錯 誤等，糾正后符合要求，以復(fù)測結(jié)果發(fā)報告，兩個結(jié)果記入調(diào)查報告中，實(shí)施 CAPA并關(guān)閉。 1b 階段則調(diào)查取樣， 調(diào)查檢驗(yàn)過程的各個環(huán)節(jié)， 確認(rèn)是否原輔料、 包裝材料錯誤，并告知 QA處理?？紤]到不可能預(yù)見調(diào)查中的所有可能情況， 所以有些調(diào)查可能會與流程圖描 述的順序有所不同。 調(diào)查者應(yīng)全面科學(xué)地判斷， 合理嚴(yán)謹(jǐn)?shù)厮伎迹?調(diào)查過程必須 完整記錄。調(diào)查報告應(yīng)得到質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)如果不能確認(rèn)為明顯的實(shí)驗(yàn)室錯誤，需要進(jìn)行階段 2 調(diào)查，一般由 QA部門 組織。一是生產(chǎn)情況

16、回顧 （不適用物料） 。調(diào)查應(yīng)該由質(zhì)量部門和所有其它相關(guān)的 部門完成，包括生產(chǎn)部門，工藝研發(fā)部門，維護(hù)保養(yǎng)和工程部門等。其它的潛在 問題也應(yīng)該被確定和調(diào)查。 應(yīng)該充分調(diào)查生產(chǎn)過程的記錄和文件以判斷引起 OOS 結(jié)果的可能原因。 全面完整審核書面記錄包括： 明確說明調(diào)查的原因； 對可能引 起問題產(chǎn)生的生產(chǎn)工藝各方面的總結(jié)； 文件審核的結(jié)果提供了實(shí)際的或可能的原 因；回顧是否以前發(fā)生過這類問題；采取的糾正措施。但經(jīng)常是，為了縮短調(diào)查 時間和找到真因， 實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查、 取樣調(diào)查和生產(chǎn)調(diào)查三方面可以同步或穿插 進(jìn)行。二是附加實(shí)驗(yàn)室測試。 階段 2 調(diào)查中涉及到得復(fù)檢， 是指使用原始樣品進(jìn)行 復(fù)檢，重

17、新制備溶液，重新分析。復(fù)檢需要有復(fù)檢方案，且需要負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。 如果異常樣品不夠，需重新取樣。復(fù)檢份數(shù)在英國 OOS調(diào)查指南中的建議為 5、 7或 9 份，而在 FDA指南的安全為 7 份，可具體情況具體分析加以確認(rèn)。但凡有 一份檢驗(yàn)不合格，經(jīng)調(diào)查沒有其它問題，則判定產(chǎn)品不合格，產(chǎn)品拒絕放行。依 據(jù)復(fù)檢結(jié)果考察 OOS/OOE/A的D 根本原因，提交調(diào)查報告批準(zhǔn)。針對根本原因， 如果需要還要制定合理有效的 CAPA。最新歐盟 OOS調(diào)查指南（ 2013年版），把附加實(shí)驗(yàn)室測試做為階段 3 調(diào)查。 主要是結(jié)合之前的生產(chǎn)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)果， 和方法驗(yàn)證可能的原因， 進(jìn)行影 響評估。附加可能的測試

18、，以處理最終結(jié)果，制訂 CAPA。5、理化檢測 OOS調(diào)查理化檢測調(diào)查程序同上 OOS調(diào)查流程，和微生物有區(qū)別的兩種情況如下：5.1 復(fù)驗(yàn)檢測的項(xiàng)目及次數(shù)重要項(xiàng)目：如含量、有關(guān)物質(zhì)、物理常數(shù)（熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)等）， 初始檢驗(yàn)員可自已復(fù)檢 2 份、其它檢驗(yàn)員復(fù)檢 2 份。一般項(xiàng)目：如溶液顏色、 PH、可見異物、干燥失重、熾灼殘渣等，初始檢驗(yàn) 員可自已復(fù)檢 1 份、其它檢驗(yàn)員復(fù)檢 1 份。均勻性項(xiàng)目：如可見異物、含量均勻度、溶出度、裝量差異等，則按照藥典 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定和復(fù)驗(yàn)。 一般以復(fù)驗(yàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)平均值為檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)報告， 同時注明 問題發(fā)生的原因。 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行平均時， 所有單個檢驗(yàn)數(shù)據(jù)必須符

19、合標(biāo)準(zhǔn)。 無效 的初始實(shí)驗(yàn)結(jié)果附在 OOS調(diào)查記錄后，而復(fù)驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果作為決定放行該批的依 據(jù)。5.2 附加實(shí)驗(yàn)室測試的檢測項(xiàng)目及次數(shù)重要項(xiàng)目：如含量（包括活性與效價測定）、有關(guān)物質(zhì)、物理常數(shù)（熔點(diǎn)、 比旋度、吸收系數(shù)等），初始檢驗(yàn)員可自已復(fù)檢 2 份、其它檢驗(yàn)員復(fù)檢 4 份。一般項(xiàng)目：如溶液顏色、 PH、可見異物、干燥失重、熾灼殘渣等，初始檢驗(yàn) 員可自已復(fù)檢 1 份、其它檢驗(yàn)員復(fù)檢 1 份。均勻性項(xiàng)目：如可見異物、含量均勻度、溶出度、裝量差異等，則按照藥典 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定和復(fù)驗(yàn)。若檢測結(jié)果均合格，且相對偏差（或相對平均偏差）在合理圍，則認(rèn)為原 OOS結(jié)果為逸出值，將所有檢測結(jié)果的平均值作為最終結(jié)

20、果，由QA進(jìn)行評估處理，確定是否接受或拒絕該批產(chǎn)品。另外說明，相對偏差（或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）合理圍參考值為：含量測定：儀器 分析 2、化學(xué)分析 0.3 （滴定）、生化分析 15；雜質(zhì)測定：儀器分析 15；殘留溶劑：儀器分析 15。6、微生物檢測 OOS調(diào)查微生物檢測調(diào)查程序同上 OOS調(diào)查流程，微生物 OOS調(diào)查有如下特殊性：6.1 無菌檢查陽性結(jié)果的調(diào)查及處理調(diào)查需起草調(diào)查報告，調(diào)查包括：細(xì)菌鑒定；環(huán)境 / 人員監(jiān)測結(jié)果； 滅菌記錄；人員資格；檢驗(yàn)方法；粒子計數(shù)結(jié)果；無菌隔離系統(tǒng)或超凈 工作臺的過濾器完整性等， 產(chǎn)品放行前完成調(diào)查， 調(diào)查報告需要保存歸檔。 如調(diào) 查過程如未找到原因（實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)

21、、取樣），則該批產(chǎn)品起始陽性結(jié)果不能作 廢，不能復(fù)驗(yàn)，不能放行。6.2 微生物限度超限或異常結(jié)果的調(diào)查及處理微生物限度檢驗(yàn)（ Microbial Limit Test ）：指非無菌制劑及原、輔料受到 微生物污染程度的檢查，包括細(xì)菌計數(shù)、霉菌及酵母菌計數(shù)、控制菌檢查（大腸 桿菌，沙門菌，銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌，大腸菌群等）。如果調(diào)查階段 1 的微生物限度的控制菌被檢出，判定微生物限度檢查不合格；如果微生物限度 培養(yǎng)中細(xì)菌數(shù)、霉菌及酵母菌數(shù)其中任一項(xiàng)出現(xiàn) OOS結(jié)果，則報告 QA，由 QA同 時啟動調(diào)查階段 2 的擴(kuò)大調(diào)查、取樣過程調(diào)查、生產(chǎn)過程調(diào)查和附加測試。三、 OOS調(diào)查案例分析1、實(shí)

22、驗(yàn)室導(dǎo)致的 OOS：某一中藥的醇中不溶物超標(biāo)該中藥的中間體的醇中不溶物檢出為 9%，超出標(biāo)準(zhǔn) 7%。經(jīng)階段 1 實(shí)驗(yàn)室調(diào) 查，包括樣品外觀、檢驗(yàn)人員上崗培訓(xùn)、 檢驗(yàn)方法及計算、 儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)品（對 照品）及試驗(yàn)用品、 檢驗(yàn)環(huán)境確認(rèn)、 檢驗(yàn)現(xiàn)象等的調(diào)查， 當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室溫度為 16 過冷，后經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，要在之前正常 24以上實(shí)驗(yàn)室溫度測試，結(jié)果為 5%符合 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。證實(shí)此 OOS為實(shí)驗(yàn)室原因引起的，修改 SOP中的實(shí)驗(yàn)室測試溫度。2、生產(chǎn)清潔不干凈導(dǎo)致的 OOS：某一化藥的清潔驗(yàn)證時含量殘留超標(biāo)該化藥在做連續(xù)三批試生產(chǎn)后的清潔驗(yàn)證時， 因排產(chǎn)緊， 生產(chǎn)操作員應(yīng)按驗(yàn) 證方案進(jìn)行混合罐每次 CIP2

23、小時、每批 3 次的清潔，結(jié)果第 1批每次 CIP2小時 是合格的，生產(chǎn)操作員擅自把第 2批、第 3 批每次 CIP縮短成每次 1.5 小時，結(jié) 果后二批含量殘留超標(biāo)均不合格。 后經(jīng)階段 1 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查是沒問題的， 再擴(kuò)大到 階段 2 的生產(chǎn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)了問題，推斷是生產(chǎn)原因?qū)е碌?。因試生產(chǎn)產(chǎn)品不上市， 重新安排新的三批的生產(chǎn)后清潔驗(yàn)證，結(jié)果檢測是合格的。3、物料微生物污染導(dǎo)致的 OOS：某一物料可能受污染導(dǎo)致的控制菌檢出該物料進(jìn)行微生物限度檢查時，發(fā)現(xiàn) EMB平板、 SS平板有疑似沙門菌菌落 生長。經(jīng)階段 1 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，包括樣品、人員、設(shè)備、用具、檢測環(huán)境和人員監(jiān) 測、測試方法、培養(yǎng)基、稀釋劑

24、、消毒劑、陽性對照、歷史回顧等調(diào)查沒發(fā)現(xiàn)實(shí) 驗(yàn)室問題，后經(jīng)培養(yǎng)轉(zhuǎn)接、劃線，經(jīng) API 鑒定為沙門菌。又委托中國檢驗(yàn)檢疫科 學(xué)研究院進(jìn)行陽性對照平板和污染樣品的質(zhì)譜鑒定，兩者譜圖飛行時間不一致。 后擴(kuò)大調(diào)查， 取樣環(huán)節(jié)沒有問題。 反饋供應(yīng)商復(fù)檢留樣沒有問題。 因?qū)嶒?yàn)室在各 個環(huán)節(jié)沒有引入污染的可能， 依據(jù)中國藥典對微生物限度檢查的要求 “供試品檢 出控制菌或其它致病菌時，按一次檢出結(jié)果為準(zhǔn)，不再復(fù)試?！睘楸ＷC質(zhì)量，本 批物料不能投產(chǎn)，在供應(yīng)商的書面回復(fù)后，將該物料進(jìn)行銷毀處理。四、 OOT調(diào)查通常， OOT調(diào)查用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)考察、驗(yàn)證數(shù)據(jù)分析、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、 環(huán)境監(jiān)測、制藥用水檢測的趨勢分析

25、調(diào)查等過程。 下面重點(diǎn)說說 OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定典型分析和取樣變化， 以及標(biāo)準(zhǔn)特性隨時間正常 變化的情況下， 產(chǎn)生的在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度， 但是超出預(yù)期期望的一個結(jié)果或一系列 結(jié)果（比如穩(wěn)定性降解產(chǎn)物的增加）。 OOT是為了長期監(jiān)測可能產(chǎn)生潛在的 OOS 情況，提早發(fā)現(xiàn)異常趨勢，盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的問題，更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。1、OOT警戒分類： 分為三種類型，分別為分析警戒、工藝控制警戒（也稱“流 程控制警戒”）、符合性警戒，需要?dú)v史數(shù)據(jù)來確定，類型用來確定調(diào)查的適當(dāng) 程度。因?yàn)榫渌綇姆治龅焦に嚳刂圃俚椒闲跃渲鸩皆黾樱?調(diào)查的程度也 應(yīng)該增加。分析警戒是指某單一值異常

26、（其它趨勢都正常） ，但還在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （正 常的取樣差異及隨時間的變化除外） ；工藝控制警戒是指一連串的數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示可 能由實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)工藝變化引起了非典型模式， 雖然趨勢異常， 但不會產(chǎn)生潛在 的 OOS的情況，數(shù)據(jù)點(diǎn)可能來自同一批穩(wěn)定性研究或來自多批的研究； 符合性警 戒是指同一產(chǎn)品的同一 （或其它） 穩(wěn)定性研究產(chǎn)生的 OOT結(jié)果顯示，在有效期有 產(chǎn)生 OOS的可能性的情況。2、OOT警戒有如下幾個方面：2.1 、如何設(shè)置警戒限度：應(yīng)指定科學(xué)合理的方法，用相關(guān)的限度來對穩(wěn)定性試 驗(yàn)屬性，如含量和降解產(chǎn)物等規(guī)定每一種 OOT警戒的鑒定程序。一旦指定了方法， 應(yīng)包含以下潛在容： 數(shù)據(jù)要求， 負(fù)責(zé)

27、設(shè)定限度的人員， 用來測定每種 OOT警戒的 方法。對于新產(chǎn)品， 可以得到的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限。 既定產(chǎn)品的通常有足夠的歷史 數(shù)據(jù)。確定 OOT結(jié)果的方法可以根據(jù) OOT警戒類型的不同而有所不同。 理想地認(rèn) 為，應(yīng)指定每一種 OOT的確定方法。2.2 、如何使用限度：可以包含關(guān)于如何應(yīng)用 OOT警戒限的部分，以及什么人負(fù) 責(zé)將新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和 OOT警戒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比和及時進(jìn)行審核。2.3 、調(diào)查研究：調(diào)查要求應(yīng)包括人員職責(zé)，并指定時間，文件要求以及適當(dāng)?shù)?部通知要求。每個 OOT警戒調(diào)查的程度取決于對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在風(fēng)險。 不應(yīng)是過 分說明性的，因?yàn)?OOT結(jié)果調(diào)查所采取的步驟取決于最初發(fā)現(xiàn)和調(diào)查發(fā)

28、現(xiàn)的性 質(zhì)，應(yīng)該提供進(jìn)行調(diào)查的基本標(biāo)準(zhǔn)。此外， OOT結(jié)果調(diào)查所采取的步驟應(yīng)科學(xué)有 理有據(jù)，調(diào)查程度的原理應(yīng)有文件記錄。盡管， OOT結(jié)果一旦確定就應(yīng)該盡快對 其展開調(diào)查，也可以在年度產(chǎn)品審核時對其進(jìn)行廣泛處理。2.4 、數(shù)據(jù)約分的界限：應(yīng)明確說明數(shù)據(jù)約分，如對于降解產(chǎn)物。數(shù)據(jù)約分的一 個例子就是低于 ICH 報告限而未報道的數(shù)據(jù)。 降解產(chǎn)物的結(jié)果在不同的時間點(diǎn)可 能會高于或低于 ICH 的報告限。另外，可能只有后面時間點(diǎn)的結(jié)果是可報告的， 因?yàn)樗接捎诩s分的位數(shù)（ ICH 報告限）而增加。在這種情況下，不可能設(shè)置數(shù) 據(jù)驅(qū)動的 OOT警戒線。為了方便進(jìn)行數(shù)據(jù)的定量評估， 建議降解產(chǎn)物和雜質(zhì)結(jié)果

29、 至少保留兩位小數(shù)。2.5 、限度的周期審核：可規(guī)定 OOT警戒限的一個周期性審核程序。應(yīng)指定審核 的頻率和負(fù)責(zé)完成審核的人員。 這個評估包括識別一個以前的結(jié)果， 該結(jié)果曾經(jīng) 符合趨勢，但現(xiàn)在是 OOT?；蚴前l(fā)現(xiàn)以前是 OOT的結(jié)果，現(xiàn)在符合趨勢。早期的 結(jié)論根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)被修訂是很自然的事情， 因?yàn)?OOT警戒標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)是一個主動 持續(xù)的過程。3、OOT警戒的調(diào)查程度這一點(diǎn)很重要， 就是用檢測非期望事件或降解方式的方法提出警戒， 不是證 明討論批有背離趨勢。 警戒只是啟動調(diào)查的一個信號。 警戒不是要做出什么結(jié)論。 只有接下來對 OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查以后才可以做出結(jié)論。調(diào)查的程度取決于數(shù)據(jù)的性質(zhì)， 產(chǎn)品歷史和所檢測的特性， 對產(chǎn)品質(zhì)量的潛 在風(fēng)險以及對有關(guān)安全性和有效性的潛在影響。法規(guī)要求對藥品穩(wěn)定性做出評 估，要求質(zhì)量控制部門對不明原因的差異進(jìn)行調(diào)查。OOT警戒需要用歷史數(shù)據(jù)來確定。當(dāng)某單一結(jié)果異常，但還在質(zhì)量規(guī)定時， 屬于分析警戒。（例如在常規(guī)分析或取樣變化以及隨時間的正常變化之外） 如 果觀察到的是分析警戒，